Flonoltinib Maleát pro léčbu pacientů s myelofibrózou středního nebo vysokého rizika, kteří jsou refrakterní, relabovali nebo netolerují inhibitory JAK: Jednoramenná, otevřená, multicentrická klinická studie fáze IIb hodnotící účinnost a bezpečnost

Kriteria zařazení:

1. Věkové rozpětí 18–80 let (včetně hranice), pohlaví není omezeno;
2. Pacienti s diagnózou primární myelofibrózy (PMF) podle kritérií WHO (verze 2016) nebo pacienti s diagnózou postpolycythaemia vera myelofibrózy (PPV-MF) nebo posttrombocytopenické myelofibrózy (PET-MF) podle kritérií IWG-MRT;
3. Pacienti s myelofibrózou hodnocenou jako středně riziková 2 nebo vysoce riziková podle prognostických klasifikačních kritérií dynamického mezinárodního prognostického skórovacího systému (DIPSS); nebo pacienti se středně rizikovou myelofibrózou 1, kteří vykazují hepatosplenomegalii a vyžadují léčbu;
4. Pacienti s MF, kteří v minulosti podstoupili léčbu inhibitorem JAK a splňují kritéria refrakterní/recidivující/nesnášející;
5. Očekávaná doba přežití delší než 24 týdnů;
6. Skóre ECOG 0–2 body;
7. Splenomegalie: Palpace okraje sleziny dosahuje nebo přesahuje 5 cm pod žebrem (vzdálenost od průsečíku střední čáry levé klíční kosti a levého okraje žebra k nejvzdálenějšímu bodu sleziny); nebo z fyzických důvodů (např. obezita) nemusí být hmatná, ale hodnocení sleziny MRI/CT během screeningu potvrdí objem >= 450 cm³;
8. Periferní krevní a kostní dřeňové blastické buňky <= 10 %;
9. Do 7 dnů před randomizací ANC >= 1,0 × 10⁹/l, počet krevních destiček >= 100 × 10⁹/l, HGB > 60 g/l;
10. Do 7 dnů před randomizací byly hlavní orgánové funkce obecně normální, splňující následující kritéria: ALT a AST <= 2,5 × ULN; TBIL <= 2,0 × ULN; Sérový kreatinin <= 1,5 × ULN nebo clearance sérového kreatininu (Ccr) > 50 ml/min; INR, PT a APTT <= 1,5 × ULN;
11. Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas.

Kriteria vyloučení:

1. Toxické reakce předchozí protinádorové léčby se neobnovily na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou vypadávání vlasů), nebo se plně nezotavily z předchozích operací (např. podstoupení velké operace do 4 týdnů);
2. Alergie na experimentální léky a jejich pomocné látky;
3. Pro jakékoli významné klinické a laboratorní abnormality, které podle výzkumníků ovlivňují bezpečnostní hodnocení, jako např.: a. nekontrolovatelný diabetes – hladina glukózy nalačno > 250 mg/dl (13,9 mmol/l), b. hypertenze, kterou nelze po léčbě dvěma nebo více antihypertenzivy snížit do následujícího rozmezí (systolický tlak < 160 mmHg, diastolický tlak < 100 mmHg), c. periferní neuropatie;
4. Pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání (NYHA stupeň III nebo vyšší), nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo tromboembolie v prvních 6 měsících screeningu;
5. Jedinci se zhoršenou srdeční funkcí (ti s ejekční frakcí < 45 % zjištěnou echokardiografií, vrozenou komorovou arytmií, QTcF > 450 ms na elektrokardiogramu (muži), QTcF > 470 ms na elektrokardiogramu (ženy), nebo ti s arytmií vyžadující léčbu v době screeningu);
6. Pacienti s vrozenými nebo získanými krvácivými poruchami nebo nestabilními trombotickými onemocněními vyžadujícími antikoagulační léčbu;
7. Jakékoli aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu (perorální, intravenózní, subkutánní, intramuskulární atd.) do 14 dnů před zařazením;
8. Jedinci, kteří prodělali aktivní infekci tuberkulózy do 48 týdnů před screeningem, nebo ti, u kterých byla během screeningového období diagnostikována latentní infekce tuberkulózy (ti s diagnózou latentní infekce tuberkulózy musí před zařazením dokončit alespoň 3 měsíce preventivní antituberkulózní léčby);
9. Pacienti, kteří v minulosti podstoupili splenektomii, nebo ti, kteří podstoupili radiační terapii sleziny do 12 měsíců před první dávkou;
10. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV), s výjimkou následujících pacientů: a) Infekce HBV: pacienti pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) a podstupující testování HBV-DNA v periferní krvi, s dolní hranicí hodnoty detekce HBV-DNA (tj. horní hranice normální hodnoty v laboratoři každého výzkumného centra) mohou být zařazeni; Pokud je bazální HBsAg pozitivní, je po zařazení nutná kontinuální antivirová léčba a testování HBV-DNA by mělo být prováděno každých 12 týdnů a při návštěvách EOT; b) Pacienti pozitivní na sérologii HCV, ale negativní na HCV-RNA, mohou být zařazeni do studie;
11. Pacienti pozitivní na protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV Ab) nebo protilátky proti Treponema pallidum (TP Ab) (protilátky proti Treponema pallidum pozitivní);
12. Pacienti s epilepsií nebo ti, kteří během screeningu užívají psychotropní nebo sedativní léky;
13. Těhotné nebo kojící pacientky, pacientky/pacienti s plodností, kteří odmítají používat antikoncepční opatření během zkušebního období a do 6 měsíců po jeho skončení;
14. Pacienti, kteří v posledních 5 letech před první aplikací trpěli jinými maligními nádory (s výjimkou vyléčeného karcinomu in situ a bazocelulárního karcinomu kůže);
15. Pacienti s poruchami polykání, chronickým průjmem nebo poruchami orální absorpce;
16. Kombinace s jinými závažnými onemocněními, podle výzkumníků může ovlivnit bezpečnost pacienta nebo dodržování léčby;
17. Pacienti, kteří se do jednoho měsíce před první aplikací zúčastnili klinických studií jiných nových léků nebo zdravotnických prostředků a užívali studijní lék nebo používali studijní zařízení;
18. Vybraní pacienti, kteří v předchozích 4 týdnech nebo 5 poločasech (podle toho, co je delší) užívali inhibitory JAK;
19. Pacienti, kteří do 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před screeningem užívali jakýkoli lék na MF (včetně tradičních čínských patentních léků a jednoduchých přípravků s protinádorovou indikací), androgeny, jakýkoli imunomodulátor (jako je thalidomid), jakýkoli imunosupresivum, prednison > 10 mg/den nebo glukokortikoid se stejnou biologickou účinností;
20. Výzkumníci se domnívají, že existují další faktory, které nejsou vhodné pro účast na experimentu.