Flonoltinib Maleato para o Tratamento de Doentes com Mielofibrose de Risco Intermédio ou Elevado que são Refratários, Recorrentes ou Intolerantes a Inibidores de JAK - Um Ensaio Clínico Multicêntrico, Aberto, de Braço Único, Fase IIb para Avaliação da Eficácia e Segurança

Critérios de Inclusão:

1. Faixa etária de 18-80 anos (incluindo os limites), género não limitado;
2. Pacientes diagnosticados com mielofibrose primária (PMF) de acordo com os critérios da OMS (edição de 2016) ou pacientes diagnosticados com mielofibrose pós-policitemia vera (PPV-MF) ou mielofibrose pós-trombocitemia (PET-MF) de acordo com os critérios IWG-MRT;
3. Pacientes com mielofibrose avaliada como risco intermédio-2 ou alto de acordo com os critérios de classificação prognóstica do sistema dinâmico de pontuação prognóstica internacional (DIPSS); ou pacientes com mielofibrose intermédio-1 que apresentem hepatoesplenomegalia e necessitem de tratamento;
4. Pacientes com MF que tenham recebido tratamento com inibidores de JAK no passado e cumpram os critérios de refratários/recorrentes/intolerantes;
5. Período de sobrevivência esperado superior a 24 semanas;
6. Pontuação ECOG 0-2 pontos;
7. Esplenomegalia: Palpação da margem esplénica atingindo ou excedendo 5 cm abaixo da costela (distância da interseção da linha média clavicular esquerda com a margem costal esquerda até ao ponto mais distante do baço); Ou por razões físicas (como obesidade), pode não ser palpável, mas a avaliação do baço por RM/TC durante o rastreio confirma um volume >= 450 cm³;
8. Blastos no sangue periférico e medula óssea <=10%;
9. Dentro de 7 dias antes da randomização, ANC >=1,0 × 10⁹/L, contagem de plaquetas >=100 × 10⁹/L, HGB>60 g/L;
10. Dentro de 7 dias antes da randomização, as principais funções orgânicas estavam geralmente normais, cumprindo os seguintes critérios: ALT e AST <= 2,5 × ULN; TBIL<=2,0×ULN; Creatinina sérica <=1,5 × ULN ou taxa de depuração de creatinina sérica (Ccr)>50 mL/min; INR, PT e APTT <= 1,5 × ULN;
11. Capacidade de compreender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado.

Critérios de Exclusão:

1. As reações tóxicas de tratamentos anti-cancerígenos anteriores não recuperaram para grau 1 ou abaixo (excluindo queda de cabelo), ou não recuperaram totalmente de cirurgias anteriores (como ter realizado uma cirurgia maior dentro de 4 semanas);
2. Alergia aos fármacos experimentais e seus excipientes;
3. Para quaisquer anomalias clínicas e laboratoriais significativas, os investigadores considerem que afetam os avaliadores de segurança, tais como: a. diabetes incontrolável - glicemia em jejum>250 mg/dL (13,9 mmol/L), b. hipertensão e não pode ser reduzida para a seguinte faixa após tratamento com dois ou mais fármacos anti-hipertensores (pressão arterial sistólica<160 mmHg, pressão arterial diastólica<100 mmHg), c. neuropatia periférica;
4. Pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva (classe NYHA III ou superior), angina instável ou enfarte do miocárdio, acidentes cerebrovasculares ou tromboembolismo nos primeiros 6 meses de rastreio;
5. Indivíduos com função cardíaca comprometida (aqueles com fração de ejeção<45% detetada por ecocardiografia, arritmia ventricular congénita, QTcF>450 ms no eletrocardiograma (homens), QTcF>470 ms no eletrocardiograma (mulheres), ou aqueles com arritmia que necessitem de tratamento no momento do rastreio);
6. Pacientes com distúrbios hemorrágicos congénitos ou adquiridos ou doenças trombóticas instáveis que necessitem de terapia anticoagulante;
7. Qualquer infeção ativa que necessite de tratamento sistémico (oral, intravenoso, subcutâneo, intramuscular, etc.) dentro de 14 dias antes da inclusão;
8. Indivíduos que tenham experienciado infeção tuberculosa ativa nas 48 semanas anteriores ao rastreio ou aqueles que tenham sido diagnosticados com infeção tuberculosa latente durante o período de rastreio (aqueles diagnosticados com infeção tuberculosa latente devem completar tratamento preventivo anti-tuberculose por pelo menos 3 meses antes de poderem ser incluídos);
9. Pacientes que tenham sido submetidos a esplenectomia no passado ou aqueles que tenham recebido radioterapia esplénica nos 12 meses anteriores à primeira dose;
10. Infeção ativa por vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV), exceto os seguintes pacientes: a) Infeção por HBV: pacientes que sejam positivos para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do core da hepatite B (HBcAb) e realizem teste de HBV-DNA no sangue periférico, com o limite inferior do valor de deteção de HBV-DNA (ou seja, o limite superior do valor normal no laboratório de cada centro de investigação) podem ser incluídos; Se o HBsAg basal for positivo, é necessário tratamento antiviral contínuo após a inclusão, e o teste de HBV-DNA deve ser realizado a cada 12 semanas e nas visitas de EOT; b) Pacientes que sejam positivos para serologia de HCV mas negativos para HCV-RNA podem ser incluídos no estudo;
11. Pacientes que sejam positivos para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV Ab) ou anticorpos anti-Treponema pallidum (TP Ab) (anticorpos da sífilis positivos);
12. Pacientes com epilepsia ou aqueles a tomar fármacos psicotrópicos ou sedativos durante o rastreio;
13. Pacientes do sexo feminino grávidas ou a amamentar, pacientes do sexo feminino/masculino com fertilidade que recusem usar medidas contracetivas durante o período do ensaio e dentro de 6 meses após o término do ensaio;
14. Pacientes que tenham sofrido de outras neoplasias malignas nos 5 anos anteriores à primeira administração (excluindo carcinoma in situ curado e carcinoma basocelular da pele);
15. Pacientes com dificuldades de deglutição, diarreia crónica ou distúrbios de absorção oral;
16. Combinação com outras doenças graves, os investigadores considerem que podem afetar a segurança ou adesão do paciente;
17. Pacientes que tenham participado em ensaios clínicos de outros novos fármacos ou dispositivos médicos dentro de um mês antes da primeira administração e tenham tomado o fármaco em estudo ou usado o dispositivo em estudo;
18. Selecionar pacientes que tenham usado inibidores de JAK nas 4 semanas anteriores ou 5 meias-vidas (o que for mais longo);
19. Pacientes que tenham usado qualquer fármaco para MF (incluindo medicamentos tradicionais chineses e preparações simples com indicações anti-tumorais), androgénios, qualquer imunomodulador (como talidomida), qualquer imunossupressor, prednisona>10 mg/dia ou glicocorticoide com a mesma intensidade de efeito biológico dentro de 2 semanas ou 5 períodos de meia-vida (o que for maior) antes do rastreio;
20. Os investigadores considerem que existem outros fatores que não são adequados para participar no experimento.