Klinická studie sintilimabu v kombinaci s chemoterapií versus chemoterapie jako adjuvantní terapie pro adenokarcinom žaludku/gastroezofageální junkce

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena, věk ≥18 let.
3. Histopatologicky potvrzený adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce (GEJ).
4. Diagnostikováno stadium pTNM IIIC nebo pTNM IIIA/IIIB.
5. Diagnostikována deficience mismatch repair (dMMR) imunohistochemií (IHC) bioptické tkáně nebo mikrosatelitová nestabilita vysokého stupně (MSI-H) genetickým sekvenováním.
6. Podstoupil radikální resekci D2 nebo rozsáhlejší a dosáhl R0 resekce.
7. Schopen normálně polykat tablety.
8. ECOG výkonnostní stav 0-1.
9. Předpokládaná délka života >6 měsíců.

10. Adekvátní funkce orgánů, subjekty musí splňovat následující laboratorní kritéria:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během posledních 14 dnů.
    2. Trombocyty ≥100×10^9/l bez transfuze během posledních 14 dnů.
    3. Hemoglobin >9 g/dl bez transfuze nebo použití erytropoetinu během posledních 14 dnů.
    4. Celkový bilirubin ≤1,5×ULN; pokud celkový bilirubin >1,5×ULN, ale přímý bilirubin ≤ULN, je zařazení také povoleno.
    5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN.
    6. Serumový kreatinin ≤1,5×ULN a clearance kreatininu (vypočtená podle vzorce Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min.
    7. Dobrá funkce srážení, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN.
    8. Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako tyreoidální stimulující hormon (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je bazální TSH mimo normální rozmezí, mohou být zařazeni i subjekty s celkovým T3 (nebo FT3) a FT4 v normálním rozmezí.
    9. Panel srdečních enzymů v normálním rozmezí (izolované laboratorní abnormality považované vyšetřovatelem za klinicky nevýznamné jsou také povoleny pro zařazení).
11. Pro ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí být těhotenský test z moči nebo séra negativní do 3 dnů před první dávkou studijního léku (cyklus 1 den 1). Pokud těhotenský test z moči nelze potvrdit jako negativní, je vyžadován těhotenský test ze séra. Nereprodukční potenciál je definován jako postmenopauza alespoň 1 rok, nebo chirurgická sterilita nebo hysterektomie.
12. Pokud hrozí početí, všechny subjekty (muži nebo ženy) musí používat antikoncepční opatření s mírou selhání <1 % ročně po celou dobu léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce studijního léku (nebo 180 dnů po poslední dávce chemoterapie).

Kritéria vyloučení:

1. Nádory zahrnující EGJ s centrem nádoru umístěným v proximálním žaludku ≤2 cm od EGJ.
2. Diagnóza jakéhokoli jiného maligního onemocnění kromě karcinomu žaludku do 5 let před první dávkou (s výjimkou radikálně léčeného bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ).
3. Aktuálně se účastní léčby intervenční klinické studie, nebo obdržel jiné zkoumané léky nebo použil zkoumaná zařízení do 4 týdnů před první dávkou.
4. Předchozí podání následujících terapií: anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo léky zaměřené na jiný stimulační nebo koinhibiční T-buněčný receptor (včetně, ale neomezující se na CTLA-4, OX-40, CD137 atd.).
5. Obdržel systémovou terapii čínskými patentními léky s protinádorovými indikacemi nebo imunomodulačními léky (včetně tymosinu, interferonů, interleukinů, kromě lokálního použití ke kontrole pleurálního výpotku) do 2 týdnů před první dávkou.
6. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. chorobu modifikující léky, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) do 2 let před první dávkou. Substituční léčba (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologické kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) se nepovažuje za systémovou léčbu.
7. Podstupuje systémovou kortikosteroidní terapii (s výjimkou nosního spreje, inhalačních nebo jiných lokálních kortikosteroidů) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou.
8. Známá alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
9. Známá alergie na jakýkoli lék použitý v této studii.
10. Nedostatečně se zotavil z toxicit a/nebo komplikací způsobených jakýmkoli předchozím zásahem před zahájením léčby (tj. ≤ stupeň 1 nebo návrat k výchozí hodnotě, s výjimkou únavy nebo alopecie).
11. Známá anamnéza infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV) (tj. pozitivní protilátky HIV 1/2).

12. Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní HBsAg a počet kopií HBV-DNA nad horní hranicí normy testovací laboratoře v místě studie). Subjekty splňující následující kritéria mohou být také zařazeny:

    1. Virová zátěž HBV <1000 kopií/ml (200 IU/ml) před první dávkou, subjekty by měly během celé studie chemoterapie dostávat anti-HBV terapii k prevenci reaktivace.
    2. Pro subjekty s anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a virovou zátěží HBV (-) není vyžadována profylaktická anti-HBV terapie, ale je nutný pečlivý monitoring reaktivace viru.
13. Subjekty s aktivní infekcí HCV (pozitivní protilátky HCV a hladina HCV-RNA nad dolní hranicí detekce).
14. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů před první dávkou (cyklus 1, den 1).
15. Těhotné nebo kojící ženy.

16. Přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, jako například:

    1. Abnormality v klidovém EKG v rytmu, vedení nebo morfologii, které jsou významné a závažně symptomatické a obtížně kontrolovatelné, jako například úplný blok levého raménka, atrioventrikulární blok druhého stupně nebo vyšší, komorové arytmie nebo fibrilace síní.
    2. Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání s Newyorskou srdeční asociací (NYHA) třídou ≥2.
    3. Jakákoli arteriální trombotická, embolická nebo ischemická příhoda do 6 měsíců před zařazením, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.
    4. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >140 mmHg, diastolický krevní tlak >90 mmHg).
    5. Anamnéza neinfekční pneumonitidy vyžadující léčbu kortikosteroidy do 1 roku před první dávkou, nebo aktuálně klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění.
    6. Aktivní plicní tuberkulóza.
    7. Aktivní nebo nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou terapii.
    8. Klinicky aktivní divertikulitida, intraabdominální absces, gastrointestinální obstrukce.
    9. Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida.
    10. Špatně kontrolovaný diabetes (hladina glukózy nalačno (FBG) >10 mmol/l).
    11. Analýza moči ukazuje proteinurii ≥++ a potvrzené 24hodinové kvantifikace bílkoviny v moči >1,0 g.
    12. Pacienti s duševními poruchami, kteří nejsou schopni dodržovat léčbu.
17. Anamnéza nebo důkazy onemocnění, léčby nebo laboratorních abnormalit, které mohou interferovat s výsledky studie, bránit plné účasti subjektu na studii, nebo jiné stavy, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro zařazení, nebo vyšetřovatel věří, že existují další potenciální rizika, která činí účast nevhodnou.