Kortikosteroidy u hyperzánětlivého fenotypu kritického onemocnění (CHIP)

Pozadí: Syndrom akutní dechové tísně (ARDS) a sepse jsou běžná kritická onemocnění spojená s trvale vysokou úmrtností. Nedostatek zlepšení celkových výsledků navzdory mnoha intervencím může být přičítán značné biologické heterogenitě. ARDS i sepse mohou být klasifikovány na hyperzánětlivé a hypozánětlivé fenotypy na základě klinických proměnných a/nebo biomarkerů. Předchozí retrospektivní studie a studie napodobující cílové zkoušky naznačují rozdílné léčebné odpovědi, přičemž hyperzánětliví pacienti mohou těžit z kortikosteroidní terapie.

Cíl: Hlavním cílem je vyhodnotit předběžný signál účinnosti intravenózního methylprednisolonu ve srovnání s placebem u kriticky nemocných pacientů s hyperzánětlivým fenotypem. Primárním koncovým bodem je podíl pacientů dosahujících snížení průměrného skóre Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) ≥1,4 bodu od výchozí hodnoty do 9. dne. Sekundární cíle zahrnují vyhodnocení 30denní mortality, dnů bez podpory orgánů, bezpečnosti a snášenlivosti a informování o výběru koncových bodů a optimalizaci dávkování pro budoucí klinické hodnocení fáze III.

Design studie: Jedná se o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii fáze II. Účastníci budou randomizováni pomocí centralizovaného systému s stratifikovanou permutační blokovou randomizací podle studijního centra s různými velikostmi bloků pro minimalizaci předvídatelnosti. Způsobilí účastníci budou přiřazeni v poměru 1:1:1 k vysoké dávce methylprednisolonu, nízké dávce methylprednisolonu nebo placebu.

Účastníci:

Inkluzní kritéria: Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria:

① Věk ≥18 let; ② Diagnóza ARDS nebo sepse; ③ ARDS definována podle standardních kritérií: akutní nástup do 1 týdne, bilaterální opacity, respirační selhání ne zcela vysvětlitelné srdečními příčinami a PaO₂/FiO₂ ≤300 mmHg nebo SpO₂/FiO₂ ≤315 při PEEP ≥5 cmH₂O. Sepse definována podle kritérií Sepse-3 (podezření nebo potvrzená infekce se zvýšením SOFA ≥2); ④ Příjem invazivní mechanické ventilace; ⑤ Přijetí na JIP; ⑥ Hyperzánětlivý fenotyp (predikovaná pravděpodobnost ≥0,5 pomocí klinického klasifikátoru); ⑦ Randomizace do 72 hodin od nástupu ARDS nebo sepse; ⑧ Písemný informovaný souhlas pacienta nebo zákonného zástupce.

Exkluzní kritéria: Účastníci splňující kterékoli z následujících budou vyloučeni:

① Potřeba vysoké dávky vazopresoru (norepinefrin ≥0,5 µg/kg/min nebo epinefrin ≥0,25 µg/kg/min); ② Nedávná srdeční operace; ③ Stavy vyžadující vysoké dávky kortikosteroidů; ④ Dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů v průběhu 6 měsíců; ⑤ Těhotenství nebo kojení; ⑥ Mozková smrt; ⑦ Pokročilé malignity nebo očekávané přežití <6 měsíců; ⑧ Známá přecitlivělost na methylprednisolon; ⑨ Transplantace orgánu nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk; ⑩ Aktivní život ohrožující plísňová infekce nebo tuberkulóza; ⑪ Neuromuskulární onemocnění ovlivňující dýchání; ⑫ Těžká imunodeficience (např. HIV, SCID); ⑬ Příkazy „neoživovat“ (DNR) nebo ukončení péče; ⑭ Účast v jiné intervenční studii; ⑮ Jakýkoli stav považovaný vyšetřovatelem za nevhodný.

Velikost vzorku: Tato průzkumná studie fáze II si klade za cíl odhadnout klinicky významné velikosti účinku spíše než formálně testovat hypotézy. Bude zařazeno celkem 150 účastníků (50 na skupinu). Při předpokladu 10% míry vypadnutí se očekává přibližně 45 hodnotitelných účastníků na skupinu. Na základě předchozích dat se očekává, že kontrolní skupina bude mít 20% míru odpovědi, přičemž léčba by ji mohla zvýšit na 40%. Pološířka 95% intervalu spolehlivosti se odhaduje na ±18,5%, což poskytuje dostatečnou přesnost pro informování o studii fáze III.

Intervence: Účastníci budou randomizováni do: Skupina s vysokou dávkou: methylprednisolon 80 mg i.v. každých 12 hodin; Skupina s nízkou dávkou: methylprednisolon 40 mg i.v. každých 12 hodin; nebo Skupina s placebem: fyziologický roztok (100 ml) i.v. každých 12 hodin. Všechna ošetření budou shodná v objemu, vzhledu a podání. Ve 4. den bude přehodnocen zánětlivý fenotyp; léčba bude ukončena, pokud fenotyp přejde na hypozánětlivý. Jinak bude dávka snížena na polovinu a pokračována až do 7. dne nebo propuštění z JIP. Všichni pacienti budou dostávat standardní péči na JIP podle doporučených postupů.

Zaslepení: Dvojitě zaslepený design. Příprava léku bude provedena nezaslepeným personálem, zatímco vyšetřovatelé, klinici a pacienti zůstanou zaslepeni.

Výsledky: Primárním výsledkem je podíl pacientů dosahujících snížení průměrného skóre SOFA ≥1,4 bodu od výchozí hodnoty do 9. dne. Průměrná změna SOFA se vypočítá jako výchozí SOFA minus průměrné SOFA od 2. do 9. dne. U pacientů, kteří zemřou před 9. dnem, bude SOFA následně imputována jako 24; u propuštěných pacientů bude aplikována poslední pozorovaná hodnota (LOCF). Sekundární výsledky zahrnují 30denní mortalitu ze všech příčin, 30denní dny bez podpory orgánů (OSFD) a incidenci a závažnost nežádoucích příhod. Průzkumné výsledky zahrnují délku pobytu na JIP a v nemocnici; dny bez ventilátoru, vazopresoru a náhrady ledvin; míry přechodu fenotypu; biomarkery (CRP, PCT, IL-6 atd.); trajektorii skóre SOFA; Vasoaktivní-inotropní skóre (VIS); incidenci nových infekcí Statistická analýza: Analýzy budou následovat princip analýzy záměru k léčbě. Primární výsledek bude hlášen jako podíly s rozdíly rizik a 95% intervaly spolehlivosti. Sekundární a průzkumné výsledky budou analyzovány deskriptivně. Výsledky poskytnou informace pro odhad velikosti účinku a design budoucí klinické studie fáze III.