Kortikosteroider i hyperinflammatorisk fænotype af kritisk sygdom (CHIP)

Baggrund: Akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) og sepsis er almindelige kritiske sygdomme forbundet med vedvarende høj dødelighed. Manglende forbedring i de overordnede resultater trods flere interventioner kan tilskrives betydelig biologisk heterogenitet. Både ARDS og sepsis kan klassificeres i hyperinflammatoriske og hypoinflammatoriske fænotyper baseret på kliniske variabler og/eller biomarkører. Tidligere retrospektive og målrettede forsøgsemuleringsstudier tyder på forskellige behandlingsresponser, hvor hyperinflammatoriske patienter potentielt kan drage fordel af kortikosteroidbehandling.

Mål: Det primære mål er at evaluere det foreløbige effektsignal af intravenøs methylprednisolon sammenlignet med placebo hos kritiske patienter med et hyperinflammatorisk fænotype. Det primære slutpunkt er andelen af patienter, der opnår en ≥1,4-punkts reduktion i gennemsnitlig Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-score fra baseline til dag 9. Sekundære mål inkluderer evaluering af 30-dages dødelighed, organstøttefrie dage, sikkerhed og tolerabilitet samt at informere om slutpunktsvalg og dosisoptimering til et fremtidigt fase III-forsøg.

Studiedesign: Dette er et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase II-forsøg. Deltagere vil blive randomiseret ved hjælp af et centraliseret system med stratificeret permuteret blokrandomisering efter studiested med varierende blokstørrelser for at minimere forudsigelighed. Berettigede deltagere vil blive tildelt i et 1:1:1-forhold til høj dosis methylprednisolon, lav dosis methylprednisolon eller placebo.

Deltagere:

Inklusionskriterier: Deltagere skal opfylde alle følgende kriterier:

① Alder ≥18 år; ② Diagnose af ARDS eller sepsis; ③ ARDS defineret efter standardkriterier: akut debut inden for 1 uge, bilaterale opaciteter, respiratorisk svigt ikke fuldt ud forklaret af hjertelidelser, og PaO₂/FiO₂ ≤300 mmHg eller SpO₂/FiO₂ ≤315 under PEEP ≥5 cmH₂O. Sepsis defineret efter Sepsis-3-kriterier (mistænkt eller bekræftet infektion med SOFA-stigning ≥2); ④ Modtager invasiv mekanisk ventilation; ⑤ Indlæggelse på intensiv afdeling; ⑥ Hyperinflammatorisk fænotype (forudsagt sandsynlighed ≥0,5 ved hjælp af en klinisk klassifikator); ⑦ Randomisering inden for 72 timer efter ARDS- eller sepsisdebut; ⑧ Skriftligt informeret samtykke fra patient eller juridisk autoriseret repræsentant.

Eksklusionskriterier: Deltagere, der opfylder et af følgende, vil blive udelukket:

① Høj dosis vasopressorkrav (norepinefrin ≥0,5 μg/kg/min eller epinefrin ≥0,25 μg/kg/min); ② Nylig hjertekirurgi; ③ Tilstande, der kræver høj dosis kortikosteroider; ④ Langvarig systemisk kortikosteroidanvendelse inden for 6 måneder; ⑤ Graviditet eller amning; ⑥ Hjernedød; ⑦ Avanceret malignitet eller forventet overlevelse <6 måneder; ⑧ Kendt overfølsomhed over for methylprednisolon; ⑨ Organtransplantation eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation; ⑩ Aktiv livstruende svampeinfektion eller tuberkulose; ⑪ Neuromuskulær sygdom, der påvirker respirationen; ⑫ Alvorlig immundefekt (f.eks. HIV, SCID); ⑬ Do-not-resuscitate (DNR)-ordrer eller ophør af behandling; ⑭ Deltagelse i et andet interventionsforsøg; ⑮ Enhver tilstand anset for uegnet af undersøgeren.

Stikprøvestørrelse: Dette fase II-eksplorative forsøg har til formål at estimere klinisk meningsfulde effektstørrelser snarere end formelt at teste hypoteser. I alt 150 deltagere (50 pr. gruppe) vil blive inkluderet. Forudsat en 10% frafaldsrate forventes ca. 45 evaluerbare deltagere pr. gruppe. Baseret på tidligere data forventes en 20% responsrate i kontrollen, hvor behandling potentielt kan øge denne til 40%. Halvbredden af 95% konfidensintervallet er estimeret til ±18,5%, hvilket giver tilstrækkelig præcision til at informere et fase III-forsøg.

Interventioner: Deltagere vil blive randomiseret til: Høj dosis-gruppe: methylprednisolon 80 mg i.v. hver 12. time; Lav dosis-gruppe: methylprednisolon 40 mg i.v. hver 12. time; eller Placebo-gruppe: normal saltvand (100 mL) i.v. hver 12. time. Alle behandlinger vil være identiske i volumen, udseende og administration. På dag 4 vil det inflammatoriske fænotype blive revurderet; behandlingen vil blive afbrudt, hvis fænotypen skifter til hypoinflammatorisk. Ellers vil dosis halveres og fortsættes indtil dag 7 eller udskrivelse fra intensiv afdeling. Alle patienter vil modtage standard intensiv pleje i henhold til retningslinjer.

Blinding: Dobbeltblindet design. Lægemiddelberedning vil blive udført af ikke-blindet personale, mens undersøgere, klinikere og patienter forbliver blindet.

Resultater: Primært resultat er andelen af patienter, der opnår en ≥1,4-punkts reduktion i gennemsnitlig SOFA-score fra baseline til dag 9. Gennemsnitlig SOFA-ændring beregnes som baseline SOFA minus gennemsnittet af SOFA fra dag 2-9. For patienter, der dør før dag 9, imputeres SOFA til 24 herefter; for udskrevne patienter anvendes last observation carried forward (LOCF). Sekundære resultater inkluderer 30-dages alårsdødelighed, 30-dages organstøttefrie dage (OSFD) samt forekomst og sværhedsgrad af bivirkninger. Eksplorative resultater inkluderer intensiv- og hospitalsopholdslængde; ventilator-, vasopressor- og RRT-frie dage; fænotypeskifterater; biomarkører (CRP, PCT, IL-6 osv.); SOFA-scoretrajektor; Vasoaktiv-Inotropisk Score (VIS); forekomst af nye infektioner. Statistisk analyse: Analyser vil følge intention-to-treat-princippet. Primært resultat vil blive rapporteret som proportioner med risikoforskelle og 95% konfidensintervaller. Sekundære og eksplorative resultater vil blive analyseret deskriptivt. Resultater vil informere om effektstørrelsesestimation og design af et fremtidigt fase III-forsøg.