Corticosteroidi nel Fenotipo Iperinfiammatorio delle Malattie Critiche (CHIP)

Background: La sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e la sepsi sono malattie critiche comuni associate a una mortalità persistentemente elevata. La mancanza di miglioramenti negli esiti complessivi nonostante molteplici interventi potrebbe essere attribuita a una sostanziale eterogeneità biologica. Sia l'ARDS che la sepsi possono essere classificati in fenotipi iperinfiammatori e ipo-infiammatori in base a variabili cliniche e/o biomarcatori. Studi retrospettivi precedenti e studi di emulazione di trial target suggeriscono risposte differenziali al trattamento, con pazienti iperinfiammatori che potrebbero beneficiare della terapia con corticosteroidi.

Objective: L'obiettivo primario è valutare il segnale di efficacia preliminare del metilprednisolone per via endovenosa, rispetto al placebo, in pazienti critici con un fenotipo iperinfiammatorio. L'endpoint primario è la proporzione di pazienti che raggiungono una riduzione ≥1,4 punti nel punteggio medio Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) dal basale al Giorno 9. Gli obiettivi secondari includono la valutazione della mortalità a 30 giorni, dei giorni liberi da supporto d'organo, della sicurezza e della tollerabilità, e di informare la selezione degli endpoint e l'ottimizzazione del dosaggio per un futuro trial di fase III.

Study Design: Questo è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase II. I partecipanti saranno randomizzati utilizzando un sistema centralizzato con randomizzazione a blocchi permutati stratificata per sito di studio, con dimensioni variabili dei blocchi per minimizzare la prevedibilità. I partecipanti idonei saranno assegnati in un rapporto 1:1:1 a metilprednisolone ad alte dosi, metilprednisolone a basse dosi o placebo.

Participants:

Inclusion Criteria: I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

① Età ≥18 anni; ② Diagnosi di ARDS o sepsi; ③ ARDS definita secondo i criteri standard: esordio acuto entro 1 settimana, opacità bilaterali, insufficienza respiratoria non pienamente spiegata da cause cardiache, e PaO₂/FiO₂ ≤300 mmHg o SpO₂/FiO₂ ≤315 sotto PEEP ≥5 cmH₂O. Sepsi definita secondo i criteri Sepsis-3 (infezione sospetta o confermata con aumento SOFA ≥2); ④ Sottoposti a ventilazione meccanica invasiva; ⑤ Ricovero in terapia intensiva; ⑥ Fenotipo iperinfiammatorio (probabilità prevista ≥0,5 utilizzando un classificatore clinico); ⑦ Randomizzazione entro 72 ore dall'esordio di ARDS o sepsi; ⑧ Consenso informato scritto del paziente o del rappresentante legale.

Exclusion Criteria: Saranno esclusi i partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:

① Necessità di vasopressori ad alte dosi (noradrenalina ≥0,5 μg/kg/min o adrenalina ≥0,25 μg/kg/min); ② Chirurgia cardiaca recente; ③ Condizioni che richiedono corticosteroidi ad alte dosi; ④ Uso a lungo termine di corticosteroidi sistemici entro 6 mesi; ⑤ Gravidanza o allattamento; ⑥ Morte cerebrale; ⑦ Neoplasia avanzata o sopravvivenza attesa <6 mesi; ⑧ Ipersensibilità nota al metilprednisolone; ⑨ Trapianto d'organo o trapianto di cellule staminali ematopoietiche; ⑩ Infezione fungina o tubercolosi attiva potenzialmente letale; ⑪ Malattia neuromuscolare che influisce sulla respirazione; ⑫ Immunodeficienza grave (es. HIV, SCID); ⑬ Ordini di non rianimare (DNR) o ritiro delle cure; ⑭ Partecipazione a un altro studio interventistico; ⑮ Qualsiasi condizione ritenuta non idonea dallo sperimentatore.

Sample Size: Questo studio esplorativo di fase II mira a stimare dimensioni dell'effetto clinicamente significative piuttosto che testare formalmente ipotesi. Saranno arruolati un totale di 150 partecipanti (50 per gruppo). Assumendo un tasso di abbandono del 10%, si prevedono circa 45 partecipanti valutabili per gruppo. Sulla base di dati precedenti, si prevede che il gruppo di controllo abbia un tasso di risposta del 20%, con il trattamento potenzialmente in grado di aumentarlo al 40%. La semilarghezza dell'intervallo di confidenza al 95% è stimata a ±18,5%, fornendo una precisione sufficiente per informare un trial di fase III.

Interventions: I partecipanti saranno randomizzati a: Gruppo alte dosi: metilprednisolone 80 mg EV ogni 12 ore; Gruppo basse dosi: metilprednisolone 40 mg EV ogni 12 ore; o Gruppo placebo: soluzione fisiologica (100 mL) EV ogni 12 ore. Tutti i trattamenti saranno identici in volume, aspetto e somministrazione. Al Giorno 4, il fenotipo infiammatorio sarà rivalutato; il trattamento sarà interrotto se il fenotipo passa a ipo-infiammatorio. Altrimenti, la dose sarà dimezzata e continuata fino al Giorno 7 o alla dimissione dalla terapia intensiva. Tutti i pazienti riceveranno cure standard in terapia intensiva secondo le linee guida.

Blinding: Design in doppio cieco. La preparazione del farmaco sarà eseguita da personale non in cieco, mentre gli sperimentatori, i clinici e i pazienti rimarranno in cieco.

Outcomes: L'outcome primario è la proporzione di pazienti che raggiungono una riduzione ≥1,4 punti nel punteggio medio SOFA dal basale al Giorno 9. La variazione media del SOFA è calcolata come SOFA basale meno la media del SOFA dai Giorni 2-9. Per i pazienti che muoiono prima del Giorno 9, il SOFA sarà imputato come 24 successivamente; per i pazienti dimessi, sarà applicato l'ultima osservazione riportata (LOCF). Gli outcome secondari includono mortalità per tutte le cause a 30 giorni, giorni liberi da supporto d'organo (OSFD) a 30 giorni e incidenza e gravità degli eventi avversi. Gli outcome esplorativi includono durata del ricovero in terapia intensiva e ospedaliero; giorni liberi da ventilatore, vasopressori e terapia renale sostitutiva; tassi di transizione del fenotipo; biomarcatori (PCR, PCT, IL-6, ecc.); traiettoria del punteggio SOFA; Vasoactive-Inotropic Score (VIS); incidenza di nuove infezioni. Statistical Analysis: Le analisi seguiranno il principio dell'intenzione di trattare. L'outcome primario sarà riportato come proporzioni con differenze di rischio e intervalli di confidenza al 95%. Gli outcome secondari ed esplorativi saranno analizzati in modo descrittivo. I risultati informeranno la stima della dimensione dell'effetto e la progettazione di un futuro trial di fase III.