Studie transplantace kmenových buněk z pupečníkové krve (COBLT)

POZADÍ:

Transplantace kostní dřeně je účinná terapie pro různé genetické a hematologické poruchy. Darovaná kostní dřeň, která poskytuje zdroj kmenových a progenitorových buněk pro rekonstituci kostní dřeně, se získává buď od příbuzných dárců, obvykle sourozenců s HLA, nebo od nepříbuzných dárců se shodou s HLA. Vzhledem k omezené dostupnosti HLA-shodných příbuzných dárců jsou HLA-shodující se nepříbuzní dárci často jediným alternativním zdrojem kostní dřeně pro transplantaci. Za účelem poskytnutí odpovídajících dobrovolných dárců kostní dřeně pro nepříbuzné příjemce byl v roce 1986 založen Národní program dárců kostní dřeně (NMDP), aby vytvořil národní registr jedinců typu HLA, kteří souhlasí s darováním kostní dřeně v případě potřeby. Nyní jsou zapsány více než 3 miliony potenciálních dárců dřeně. Omezením přístupu pomocí registru je doba potřebná k identifikaci dárce a dokončení nezbytného klinického hodnocení a laboratorního testování histokompatibility, infekčních onemocnění a celkového dobrého zdravotního stavu. Kromě toho určitá část potenciálních dárců změní svůj názor nebo se jinak stane nedostupným mezi okamžikem, kdy vstoupí do registru, a okamžikem, kdy jsou povoláni jako předběžná shoda pro pacienta. Další nevýhodou je postup odběru dřeně, který vyžaduje hospitalizaci normálního dárce a podání celkové anestezie na operačním sále. A konečně, registr NMDP se skládá z potenciálních dárců, kteří jsou primárně evropského kavkazského původu. Přestože byl učiněn velký pokrok ve zvyšování počtu Afroameričanů, Hispánců, Asijských Američanů a domorodých Američanů, je stále obtížnější najít shodu pro tyto etnické menšiny než pro kavkazské pacienty.

Lidská pupečníková krev je alternativním zdrojem hematopoetických kmenových a progenitorových buněk schopných rekonstituovat kostní dřeň příjemců s řadou onemocnění. Kmenové a progenitorové buňky z pupečníkové krve od příbuzných dárců byly celosvětově úspěšně transplantovány dětem s genetickým nebo hematologickým onemocněním. Tyto výsledky naznačují, že pupečníkovou krev od nepříbuzných dárců s HLA lze použít také pro pacienty, kteří potřebují transplantaci, ale nemají příbuzného dárce. Stávající problémy při transplantaci kostní dřeně od nepříbuzného dárce s náborem dárců, odběrem kostní dřeně a srovnáváním antigenů typických pro konkrétní etnickou skupinu by se snížily, pokud by typizovaná, testovaná a zmrazená pupečníková krev mohla být snadno a rychle dostupná. Ukázalo se, že takový systém, který by mohl doplnit nebo částečně nahradit předložený proces, je proveditelný. V programu sponzorovaném NHLBI vyšetřovatelé shromáždili a kryokonzervovali banku asi 9 000 lidských UCBU. Navíc úspěšná vyhledávání a shody (včetně mnoha 4/6 shod antigenů) vedly k více než 900 transplantacím UCBU od nepříbuzného dárce. Předběžná data z těchto nepříbuzných dárců a dalších příbuzných dárců transplantace pupečníkové krve naznačují, že GvHD je méně, než kdyby zdrojem štěpu byla dospělá kostní dřeň. Závažnost GvHD se také zdá být nižší, a to i u vysoce neodpovídajících příjemců. Jednou z důležitých otázek je, zda 3/6 HLA odpovídajících transplantací u dětí bude mít přijatelné 180denní přežití bez onemocnění. Zbývá také určit, zda je účinek štěpu proti leukémii také menší nebo zda štěpy pupečníkové krve od nepříbuzného dárce jsou stejně odolné jako štěpy od příbuzných, příbuzných dárců. Většina dosud provedených transplantací byla u dětí. Další důležitou otázkou tedy je, zda je či není v pupečníkové krvi dostatečný počet kmenových buněk na podporu transplantace nepříbuznému dospělému.

Iniciativa byla navržena zaměstnanci oddělení krevních nemocí a zdrojů a schválena v únoru 1995 Národním poradním sborem pro srdce, plíce a krev. Žádosti o návrhy byly zveřejněny v červnu 1995. Smlouvy byly zadány 30. září 1997.

DESIGNOVÝ PŘÍBĚH:

Studie je multicentrická, má šest center pro transplantaci pupečníkové krve (CBTC), dvě centra pro odběr a skladování (banky pupečníkové krve – CBB) a jedno koordinační centrum. Každá CBB používala stejný protokol pro nábor dárců, sběr, zpracování, testování, skladování, vyzvednutí ze skladu, přepracování ze zmrazeného stavu a přepravu. Každý zúčastněný CBTC používal stejná kritéria výběru pacientů, preparativní režim pro pacienty ve stejné třídě, počáteční profylaxi reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), indikace pro použití cytokinů, definice příhod a komplikací a metody pro hodnocení imunitní rekonstituce . Hlavní studie hodnotila dopad shody HLA 3/6 a 4/6 na výsledek. Primárním cílovým parametrem bylo 180denní přežití bez onemocnění po transplantaci UCBU. Sekundární cílové parametry zahrnovaly přihojení štěpu, frekvenci a závažnost akutní a chronické GvHD se stratifikací podle stupně shody HLA, celkové přežití a imunologickou rekonstituci. Data byla shromážděna na uložených UCBU, aby se definovala kvalita jednotky pomocí počtu jaderných buněk a průtokové cytometrie povrchových markerů pro identifikaci účinků na výsledek pacienta. Nábor skončil 31. prosince 2003 s přírůstkem 326 subjektů. .