Nabelschnurblut-Stammzelltransplantationsstudie (COBLT)

HINTERGRUND:

Die Knochenmarktransplantation ist eine wirksame Therapie für eine Vielzahl von genetischen und hämatologischen Erkrankungen. Gespendetes Knochenmark, das eine Quelle für Stamm- und Vorläuferzellen für die Knochenmarkrekonstitution darstellt, wird entweder von verwandten Spendern, normalerweise HLA-übereinstimmende Geschwister, oder von HLA-übereinstimmenden, nicht verwandten Spendern erhalten. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von HLA-übereinstimmenden verwandten Spendern sind HLA-übereinstimmende nicht verwandte Spender häufig die einzige alternative Quelle für Knochenmark für eine Transplantation. Um passende freiwillige Knochenmarkspender für nicht verwandte Empfänger zur Verfügung zu stellen, wurde 1986 das National Marrow Donor Program (NMDP) eingerichtet, um ein nationales Register von HLA-typisierten Personen zu entwickeln, die sich bereit erklären, bei Bedarf Knochenmark zu spenden. Mittlerweile sind mehr als 3 Millionen potenzielle Knochenmarkspender registriert. Eine Einschränkung des Registeransatzes ist die Zeit, die benötigt wird, um einen Spender zu identifizieren und die notwendige klinische Bewertung und Laboruntersuchungen auf Histokompatibilität, Infektionskrankheiten und allgemein guten Gesundheitszustand durchzuführen. Darüber hinaus ändert ein gewisser Anteil potenzieller Spender zwischen dem Zeitpunkt, an dem sie in das Register aufgenommen werden, und dem Zeitpunkt, an dem sie als vorläufige Übereinstimmung für einen Patienten aufgerufen werden, ihre Meinung oder wird anderweitig nicht verfügbar. Ein weiterer Nachteil ist das Knochenmarkentnahmeverfahren, das erfordert, dass der normale Spender ins Krankenhaus eingeliefert und in einem Operationssaal einer Vollnarkose unterzogen wird. Schließlich besteht das NMDP-Register aus potenziellen Spendern, die hauptsächlich europäischer kaukasischer Abstammung sind. Obwohl große Fortschritte bei der Erhöhung der Anzahl von Afroamerikanern, Hispanics, asiatischen Amerikanern und amerikanischen Ureinwohnern gemacht wurden, ist es immer noch schwieriger, für diese ethnischen Minderheiten passende Partner zu finden als für kaukasische Patienten.

Menschliches Nabelschnurblut ist eine alternative Quelle für hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen, die in der Lage sind, das Knochenmark von Empfängern mit einer Vielzahl von Krankheiten zu rekonstituieren. Stamm- und Vorläuferzellen aus Nabelschnurblut von verwandten Spendern wurden weltweit erfolgreich in Kinder mit genetischen oder hämatologischen Erkrankungen transplantiert. Diese Ergebnisse legten nahe, dass Nabelschnurblut von nicht verwandten, HLA-abgestimmten Spendern auch für Patienten verwendet werden kann, die eine Transplantation benötigen, aber keinen verwandten Spender haben. Die bestehenden Probleme bei der Knochenmarktransplantation von nicht verwandten Spendern mit der Spenderrekrutierung, der Knochenmarkentnahme und dem Abgleich von Antigenen, die einer bestimmten ethnischen Gruppe eigen sind, würden verringert, wenn typisiertes, getestetes und gefrorenes Nabelschnurblut einfach und schnell verfügbar gemacht werden könnte. Es hat sich gezeigt, dass ein solches System, das das vorliegende Verfahren ergänzen oder teilweise ersetzen könnte, machbar ist. In einem vom NHLBI gesponserten Programm haben Ermittler eine Bank mit etwa 9.000 menschlichen UCBUs gesammelt und kryokonserviert. Darüber hinaus haben erfolgreiche Suchen und Übereinstimmungen (einschließlich vieler 4/6-Antigen-Übereinstimmungen) bis heute zu mehr als 900 UCBU-Transplantationen von nicht verwandten Spendern geführt. Vorläufige Daten von Nabelschnurbluttransplantaten sowohl von nicht verwandten Spendern als auch von anderen verwandten Spendern deuten darauf hin, dass es weniger GvHD gibt, als wenn die Quelle des Transplantats das Knochenmark eines Erwachsenen wäre. Der Schweregrad von GvHD scheint auch bei Empfängern mit starker Nichtübereinstimmung geringer zu sein. Eine wichtige Frage ist, ob 3/6 HLA-angepasste Transplantate bei Kindern ein akzeptables krankheitsfreies Überleben von 180 Tagen haben werden oder nicht. Es bleibt auch zu bestimmen, ob der Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt ebenfalls geringer ist oder ob Nabelschnurbluttransplantate von nicht verwandten Spendern genauso haltbar sind wie die von passenden, verwandten Spendern. Die meisten bisher durchgeführten Transplantationen wurden bei Kindern durchgeführt. Daher ist eine weitere wichtige Frage, ob im Nabelschnurblut genügend Stammzellen vorhanden sind, um eine Transplantation an einen nicht verwandten Erwachsenen zu unterstützen.

Die Initiative wurde von Mitarbeitern der Division of Blood Diseases and Resources vorgeschlagen und im Februar 1995 vom National Heart, Lung, and Blood Advisory Council genehmigt. Die Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen wurden im Juni 1995 veröffentlicht. Die Aufträge wurden am 30. September 1997 vergeben.

DESIGN-NARRATIVE:

Die Studie ist multizentrisch, mit sechs Nabelschnurbluttransplantationszentren (CBTCs), zwei Sammel- und Lagerzentren (Nabelschnurblutbanken – CBBs) und einem Koordinierungszentrum. Jedes CBB verwendete das gleiche Protokoll für die Rekrutierung von Spendern, das Sammeln, die Verarbeitung, das Testen, die Lagerung, die Entnahme aus dem Lager, die Wiederaufbereitung aus dem gefrorenen Zustand und den Versand. Jedes teilnehmende CBTC verwendete die gleichen Patientenauswahlkriterien, das präparative Regime für Patienten in der gleichen Klasse, die anfängliche Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD)-Prophylaxe, Indikationen für die Verwendung von Zytokinen, Definitionen für Ereignisse und Komplikationen und Methoden zur Bewertung der Immunrekonstitution . In der Hauptstudie wurde der Einfluss des HLA 3/6- und 4/6-Matchings auf das Ergebnis bewertet. Der primäre Endpunkt war das 180-tägige krankheitsfreie Überleben nach UCBU-Transplantation. Sekundäre Endpunkte waren Transplantation, Häufigkeit und Schweregrad akuter und chronischer GvHD mit Stratifizierung nach Grad der HLA-Übereinstimmung, Gesamtüberleben und immunologische Rekonstitution. Die Daten wurden an gebankten UCBUs gesammelt, um die Einheitsqualität durch nukleierte Zellzahl und Durchflusszytometrie von Oberflächenmarkern zu definieren, um Auswirkungen auf das Behandlungsergebnis zu identifizieren. Die Rekrutierung endete am 31. Dezember 2003 mit der Ansammlung von 326 Probanden. .