Analýza segregace/vazeb pro hypertenzi

POZADÍ:

Existují dvě obecné hypotézy o povaze genetické složky hypertenze. Hypotéza jednoho genu vizualizuje hypertenzi jako specifickou chorobnou entitu určenou autozomálně dominantní nebo neúplně dominantní alelou s malým environmentálním účinkem. Polygenní hypotéza považuje hypertenzi za determinovanou velkým počtem genetických a environmentálních faktorů působících nezávisle se zhruba stejnými příspěvky. Důkazy podporující hypotézu jediného genu jsou založeny především na bimodální a trimodální distribuci krevního tlaku v populaci. Bylo navrženo, že bimodální nebo trimodální distribuce jsou výsledkem zkreslení zjišťování. Důkazy podporující polygenní model jsou založeny na několika studiích, kde je distribuce krevního tlaku unimodální a často vychýlená směrem k vyšším hodnotám jak v populaci, tak v 1. stupni příbuzných hypertoniků. Tato zkreslená rozdělení lze přibližně normalizovat pomocí log transformací.

V této studii bylo vynaloženo zvláštní úsilí na detekci hlavních genů. Říká se, že hlavní gen existuje v určitém vzorku, pokud je značná míra variability znaku v tomto vzorku způsobena segregací alel v jediném lokusu. Přítomnost hlavního genu nevylučuje existenci jiných genetických nebo environmentálních účinků. V posledním desetiletí byly navrženy tři obecné modely pro detekci přítomnosti hlavního genu. Model pravděpodobnosti přenosu je obecný model pro genetickou analýzu rodokmenových dat, která testuje Mendelovské segregační poměry a je zobecněním tradičních metod segregační analýzy. Tento model má malou schopnost rozlišovat mezi jedním genem a polygenní dědičností, i když může být schopen detekovat některé druhy přenosu jiného než jednoho genu. Tato metoda byla rozšířena, aby umožnila analýzu vícerozměrných znaků, testování široké škály hypotéz týkajících se způsobů přenosu a různých korekcí zjištění. Mezi hlavní geny identifikované tímto modelem patří hypercholesterolemie, dopamin-beta-hydroxyláza a katechol-o-methytransferáza.

Smíšený model zahrnuje jak jeden lokus, tak komponentu s více lokusy a je navržen tak, aby mezi nimi rozlišoval. Model předpokládá, že veškerý přenos z jedné generace na další, který nelze vysvětlit klasickou polygenní dědičností, je způsoben segregací alel v jediném lokusu. Je ideální pro detekci hlavního genu v přítomnosti polygenní dědičnosti za předpokladu, že nedochází k žádnému jinému typu přenosu. Tento model byl rozšířen tak, aby zahrnoval environmentální korelaci mezi sourozenci. Mezi hlavní lokusy identifikované tímto modelem patří PTC, IgE a kongenitální glaukom. Sjednocený model je smíšený model s komponentou jediného lokusu parametrizovanou z hlediska pravděpodobností přenosu a je kombinací dvou předchozích modelů. Několik výzkumných skupin vyvinulo metodiky k překonání výpočtových potíží, které tento kombinovaný model představuje.

DESIGNOVÝ PŘÍBĚH:

Studie byla rozdělena na dvě části, analýzu metodik a aplikaci metodik v genetické analýze hypertenze. V první části studie byla zvažována síla, robustnost a validita tří genetických modelů segregační a vazebné analýzy: model pravděpodobnosti přenosu; smíšený model; a jednotný model, který byl také smíšeným modelem s komponentou jediného lokusu parametrizovanou z hlediska pravděpodobností přenosu. Metody segregační a vazebné analýzy, které byly shledány jako nejuspokojivější, byly poté aplikovány na analýzu dat o pěti velkých rodokmenech ve spolupráci s Wright State University a na analýzu deseti velkých rodokmenů zjištěných v rámci Bogalusa Heart Study. Bylo učiněno rozhodnutí o účincích rozdělení velkých rodin do nukleárních rodin a provedení segregace a propojení na tyto nukleární rodiny.

Datum dokončení studie uvedené v tomto záznamu bylo získáno z "Datum ukončení" zapsaného v záznamu Protokolu a systému výsledků (PRS).