Análisis de segregación/vinculación para la hipertensión

FONDO:

Hay dos hipótesis generales sobre la naturaleza del componente genético de la hipertensión. Una hipótesis de un solo gen visualiza la hipertensión como una entidad de enfermedad específica determinada por un alelo autosómico dominante o incompletamente dominante con poco efecto ambiental. Una hipótesis poligénica considera que la hipertensión está determinada por una gran cantidad de factores genéticos y ambientales que operan de forma independiente con contribuciones aproximadamente iguales. La evidencia que respalda la hipótesis del gen único se basa principalmente en distribuciones bimodales y trimodales de la presión arterial en la población. Se ha sugerido que las distribuciones bimodal o trimodal son el resultado de un sesgo de verificación. La evidencia que respalda el modelo poligénico se basa en varios estudios en los que la distribución de la presión arterial es unimodal y, a menudo, sesgada hacia valores más altos tanto en la población como en los familiares de primer grado de personas hipertensas. Estas distribuciones sesgadas se pueden normalizar aproximadamente mediante transformaciones logarítmicas.

En este estudio, se hizo un esfuerzo particular para detectar los genes principales. Se dice que existe un gen principal en una muestra particular si una cantidad apreciable de la variabilidad de un rasgo en esa muestra se debe a la segregación de alelos en un solo locus. La presencia de un gen principal no excluye la existencia de otros efectos genéticos o ambientales. En la última década se han propuesto tres modelos generales para detectar la presencia de un gen principal. El modelo de probabilidad de transmisión es un modelo general para el análisis genético de datos genealógicos que prueba las proporciones de segregación mendelianas y es una generalización de los métodos tradicionales de análisis de segregación. Este modelo tiene poco poder para diferenciar entre la herencia de un solo gen y la poligénica, aunque puede detectar algunos tipos de transmisión de un solo gen. Este método se ha ampliado para permitir el análisis de rasgos multivariados, la prueba de una amplia variedad de hipótesis sobre los modos de transmisión y varias correcciones de verificación. Los principales genes identificados con este modelo incluyen hipercolesterolemia, dopamina-beta-hidroxilasa y catecol-o-metiltransferasa.

El modelo mixto incluye un locus único y un componente de locus múltiple y está diseñado para distinguir entre los dos. El modelo asume que toda transmisión de una generación a la siguiente que no puede explicarse por la herencia poligénica clásica se debe a la segregación de alelos en un solo locus. Es ideal para detectar un gen importante en presencia de herencia poligénica siempre que no se produzca otro tipo de transmisión. Este modelo se ha ampliado para incluir una correlación ambiental entre hermanos. Los principales loci identificados con este modelo incluyen PTC, IgE y glaucoma congénito. El modelo unificado es un modelo mixto con el componente locus único parametrizado en términos de probabilidades de transmisión, y es una combinación de los dos modelos anteriores. Varios grupos de investigación han desarrollado metodologías para superar las dificultades computacionales que presenta este modelo combinado.

NARRATIVA DE DISEÑO:

El estudio se dividió en dos partes, el análisis de las metodologías y la aplicación de las metodologías en el análisis genético de la hipertensión. En la primera parte del estudio se consideró la potencia, robustez y validez de tres modelos genéticos de análisis de segregación y ligamiento: el modelo de probabilidad de transmisión; el modelo mixto; y el modelo unificado que también era un modelo mixto con el componente de locus único parametrizado en términos de probabilidades de transmisión. Los métodos de análisis de segregación y ligamiento que resultaron más satisfactorios se aplicaron luego al análisis de datos de cinco genealogías grandes en colaboración con la Universidad Estatal de Wright y al análisis de diez genealogías grandes determinadas como parte del Estudio del corazón de Bogalusa. Se determinaron los efectos de la partición de familias numerosas en núcleos familiares y de la realización de segregaciones y encadenamientos sobre estos núcleos familiares.

La fecha de finalización del estudio que figura en este registro se obtuvo de la "Fecha de finalización" ingresada en el registro del Sistema de registro y resultados del protocolo (PRS).