Segregering/koblingsanalyse for hypertensjon

BAKGRUNN:

Det er to generelle hypoteser om arten av den genetiske komponenten av hypertensjon. En enkelt gen-hypotese visualiserer hypertensjon som en spesifikk sykdomsenhet bestemt av en autosomal dominant eller ufullstendig dominant allel med liten miljøeffekt. En polygen hypotese ser på hypertensjon som bestemt av et stort antall genetiske og miljømessige faktorer som fungerer uavhengig med omtrent like bidrag. Beviset som støtter enkeltgenhypotesen er først og fremst basert på bimodale og trimodale fordelinger av blodtrykk i befolkningen. Det har blitt antydet at de bimodale eller trimodale distribusjonene er et resultat av konstateringsskjevhet. Bevisene som støtter den polygene modellen er basert på flere studier der blodtrykksfordelingen er unimodal og ofte skjev mot høyere verdier både i befolkningen og hos førstegradsslektninger til hypertensive individer. Disse skjeve fordelingene kan tilnærmet normaliseres ved hjelp av logtransformasjoner.

I denne studien ble det gjort en spesiell innsats for å oppdage store gener. Et hovedgen sies å eksistere i en bestemt prøve hvis en betydelig mengde av variasjonen til en egenskap i den prøven skyldes segregering av alleler på et enkelt locus. Tilstedeværelsen av et hovedgen utelukker ikke eksistensen av andre genetiske eller miljømessige effekter. I løpet av det siste tiåret har tre generelle modeller blitt foreslått for å oppdage tilstedeværelsen av et hovedgen. Overføringssannsynlighetsmodellen er en generell modell for genetisk analyse av stamtavledata som tester for Mendelske segregeringsforhold og er en generalisering av de tradisjonelle metodene for segregeringsanalyse. Denne modellen har liten kraft til å skille mellom enkeltgen og polygen arv, selv om den kan være i stand til å oppdage noen typer ikke-enkeltgenoverføring. Denne metoden har blitt utvidet for å tillate analyse av multivariate egenskaper, testing av et bredt utvalg av hypoteser angående overføringsmåter og ulike konstateringskorreksjoner. Hovedgener identifisert med denne modellen inkluderer hyperkolesterolemi, dopamin-beta-hydroksylase og katekol-o-metyltransferase.

Den blandede modellen inkluderer både et enkelt locus og en multi-locus-komponent og er designet for å skille mellom de to. Modellen antar at all overføring fra en generasjon til den neste som ikke kan forklares ved klassisk polygen arv, skyldes segregering av alleler på et enkelt locus. Den er ideell for å oppdage et hovedgen i nærvær av polygen arv forutsatt at ingen annen type overføring forekommer. Denne modellen er utvidet til å inkludere en miljøkorrelasjon blant søsken. Viktige loci identifisert med denne modellen inkluderer PTC, IgE og medfødt glaukom. Den enhetlige modellen er en blandet modell med enkelt locus-komponenten parametrisert når det gjelder overføringssannsynligheter, og er en kombinasjon av de to foregående modellene. Flere forskningsgrupper har utviklet metoder for å overvinne beregningsvanskene som denne kombinerte modellen presenterer.

DESIGN NARRATIV:

Studien ble delt i to deler, analysen av metodikkene og anvendelsen av metodikkene i genetisk analyse av hypertensjon. I den første delen av studien ble kraften, robustheten og validiteten til tre genetiske modeller for segregering og koblingsanalyse vurdert: overføringssannsynlighetsmodellen; den blandede modellen; og den enhetlige modellen som også var en blandet modell med enkelt locus-komponenten parameterisert når det gjelder overføringssannsynligheter. Metodene for segregering og koblingsanalyse som ble funnet å være mest tilfredsstillende ble deretter brukt på analysen av data på fem store stamtavler i samarbeid med Wright State University og på analysen av ti store stamtavler som ble konstatert som en del av Bogalusa Heart Study. Det ble tatt en beslutning om virkningene av å dele store familier inn i kjernefamilier og utføre segregering og kobling på disse kjernefamiliene.

Studiens fullføringsdato oppført i denne posten ble hentet fra "Sluttdatoen" angitt i PRS-posten (Protocol Registration and Results System).