Análise de Segregação/Ligação para Hipertensão

FUNDO:

Existem duas hipóteses gerais sobre a natureza do componente genético da hipertensão. A hipótese de um único gene visualiza a hipertensão como uma entidade de doença específica determinada por um alelo autossômico dominante ou incompletamente dominante com pouco efeito ambiental. Uma hipótese poligênica vê a hipertensão como determinada por um grande número de fatores genéticos e ambientais operando independentemente com contribuições aproximadamente iguais. A evidência que sustenta a hipótese do gene único baseia-se principalmente nas distribuições bimodais e trimodais da pressão arterial na população. Tem sido sugerido que as distribuições bimodais ou trimodais são o resultado do viés de apuração. As evidências que sustentam o modelo poligênico baseiam-se em vários estudos em que a distribuição da pressão arterial é unimodal e muitas vezes enviesada para valores mais altos, tanto na população quanto em parentes de primeiro grau de hipertensos. Essas distribuições distorcidas podem ser aproximadamente normalizadas usando transformações de log.

Neste estudo, um esforço particular foi feito para detectar os principais genes. Diz-se que um gene principal existe em uma amostra particular se uma quantidade apreciável da variabilidade de uma característica nessa amostra é devida à segregação de alelos em um único locus. A presença de um gene principal não exclui a existência de outros efeitos genéticos ou ambientais. Na última década, três modelos gerais foram propostos para detectar a presença de um gene principal. O modelo de probabilidade de transmissão é um modelo geral para a análise genética de dados de pedigree que testa as taxas de segregação mendeliana e é uma generalização dos métodos tradicionais de análise de segregação. Este modelo tem pouco poder para diferenciar entre gene único e herança poligênica, embora possa ser capaz de detectar alguns tipos de transmissão de gene não único. Este método foi estendido para permitir a análise de características multivariadas, testando uma ampla variedade de hipóteses sobre modos de transmissão e várias correções de apuração. Os principais genes identificados com este modelo incluem hipercolesterolemia, dopamina-beta-hidroxilase e catecol-o-metiltransferase.

O modelo misto inclui um único locus e um componente multi-locus e é projetado para distinguir entre os dois. O modelo assume que toda transmissão de uma geração para outra que não pode ser explicada pela herança poligênica clássica é devida à segregação de alelos em um único locus. É ideal para detectar um gene importante na presença de herança poligênica, desde que nenhum outro tipo de transmissão esteja ocorrendo. Este modelo foi estendido para incluir uma correlação ambiental entre irmãos. Os principais loci identificados com este modelo incluem PTC, IgE e glaucoma congênito. O modelo unificado é um modelo misto com o componente de locus único parametrizado em termos de probabilidades de transmissão, e é uma combinação dos dois modelos anteriores. Vários grupos de pesquisa desenvolveram metodologias para superar as dificuldades computacionais apresentadas por esse modelo combinado.

NARRATIVA DO DESENHO:

O estudo foi dividido em duas partes, a análise das metodologias e a aplicação das metodologias na análise genética da hipertensão. Na primeira parte do estudo, o poder, robustez e validade de três modelos genéticos de segregação e análise de ligação foram considerados: o modelo de probabilidade de transmissão; o modelo misto; e o modelo unificado que também era um modelo misto com o componente de locus único parametrizado em termos de probabilidades de transmissão. Os métodos de segregação e análise de ligação considerados mais satisfatórios foram então aplicados à análise de dados em cinco grandes pedigrees em colaboração com a Wright State University e à análise de dez grandes pedigrees verificados como parte do Bogalusa Heart Study. Foi feita uma determinação dos efeitos da partição de famílias grandes em famílias nucleares e da realização de segregação e ligação nessas famílias nucleares.

A data de conclusão do estudo listada neste registro foi obtida a partir da "Data Final" inserida no registro do Sistema de Registro e Resultados do Protocolo (PRS).