Анализ сегрегации/сцепления при гипертонии

ФОН:

Существуют две общие гипотезы о природе генетического компонента артериальной гипертензии. Гипотеза одного гена визуализирует гипертонию как специфическую форму заболевания, определяемую аутосомно-доминантным или неполным доминантным аллелем с небольшим влиянием окружающей среды. Полигенная гипотеза рассматривает гипертензию как детерминированную большим количеством генетических факторов и факторов окружающей среды, действующих независимо с примерно равными вкладами. Доказательства, подтверждающие гипотезу одного гена, основаны в первую очередь на бимодальном и тримодальном распределении артериального давления в популяции. Было высказано предположение, что бимодальное или тримодальное распределение является результатом систематической ошибки. Доказательства, подтверждающие полигенную модель, основаны на нескольких исследованиях, в которых распределение артериального давления является унимодальным и часто смещено в сторону более высоких значений как в популяции, так и у родственников первой степени родства гипертоников. Эти асимметричные распределения можно приблизительно нормализовать с помощью логарифмических преобразований.

В этом исследовании особое внимание было уделено обнаружению основных генов. Говорят, что основной ген существует в конкретном образце, если заметная степень изменчивости признака в этом образце обусловлена ​​сегрегацией аллелей в одном локусе. Наличие основного гена не исключает существования других генетических или экологических эффектов. В последнее десятилетие были предложены три общие модели для обнаружения присутствия основного гена. Модель вероятности передачи представляет собой общую модель для генетического анализа данных о родословных, которая проверяет менделевские коэффициенты сегрегации и является обобщением традиционных методов анализа сегрегации. У этой модели мало возможностей для различения одиночного гена и полигенного наследования, хотя она может обнаруживать некоторые виды передачи не одного гена. Этот метод был расширен, чтобы позволить проводить анализ многомерных признаков, проверять широкий спектр гипотез, касающихся путей передачи и различных поправок к установлению. Основные гены, идентифицированные с помощью этой модели, включают гиперхолестеринемию, дофамин-бета-гидроксилазу и катехол-о-метилтрансферазу.

Смешанная модель включает в себя как компонент с одним локусом, так и компонент с несколькими локусами, и предназначена для проведения различия между ними. Модель предполагает, что вся передача от одного поколения к другому, которая не может быть объяснена классическим полигенным наследованием, происходит из-за сегрегации аллелей в одном локусе. Он идеально подходит для обнаружения основного гена при наличии полигенного наследования при условии, что не происходит другого типа передачи. Эта модель была расширена, чтобы включить экологическую корреляцию между братьями и сестрами. Основные локусы, идентифицированные с помощью этой модели, включают PTC, IgE и врожденную глаукому. Унифицированная модель представляет собой смешанную модель с одним компонентом локуса, параметризованным с точки зрения вероятности передачи, и представляет собой комбинацию двух предыдущих моделей. Несколько исследовательских групп разработали методологии для преодоления вычислительных трудностей, связанных с этой комбинированной моделью.

ОПИСАНИЕ ДИЗАЙНА:

Исследование было разделено на две части: анализ методологий и применение методологий в генетическом анализе гипертензии. В первой части исследования были рассмотрены мощность, надежность и достоверность трех генетических моделей анализа сегрегации и сцепления: модель вероятности передачи; смешанная модель; и унифицированная модель, которая также была смешанной моделью с компонентом одного локуса, параметризованным с точки зрения вероятностей передачи. Методы сегрегации и анализа сцепления, которые оказались наиболее удовлетворительными, затем были применены к анализу данных пяти больших родословных в сотрудничестве с Государственным университетом Райта и к анализу десяти больших родословных, установленных в рамках исследования сердца Богалусы. Было определено влияние разделения больших семей на нуклеарные семьи и проведения сегрегации и связывания этих нуклеарных семей.

Дата завершения исследования, указанная в этой записи, была получена из «Даты окончания», введенной в запись Системы регистрации и результатов протокола (PRS).