Segregations-/Verknüpfungsanalyse für Bluthochdruck

HINTERGRUND:

Es gibt zwei allgemeine Hypothesen über die Natur der genetischen Komponente von Bluthochdruck. Eine Einzelgen-Hypothese visualisiert Bluthochdruck als eine spezifische Krankheitsentität, die durch ein autosomal dominantes oder unvollständig dominantes Allel mit geringen Umwelteinflüssen bestimmt wird. Eine polygenetische Hypothese betrachtet Bluthochdruck als durch eine große Anzahl von genetischen und Umweltfaktoren bestimmt, die unabhängig voneinander mit ungefähr gleichen Beiträgen wirken. Die Beweise, die die Einzelgen-Hypothese stützen, basieren hauptsächlich auf bimodalen und trimodalen Verteilungen des Blutdrucks in der Bevölkerung. Es wurde vermutet, dass die bimodalen oder trimodalen Verteilungen das Ergebnis von Ermittlungsverzerrungen sind. Die Beweise, die das polygene Modell stützen, basieren auf mehreren Studien, in denen die Verteilung des Blutdrucks unimodal ist und sowohl in der Bevölkerung als auch bei Verwandten ersten Grades von Personen mit Bluthochdruck häufig zu höheren Werten verzerrt ist. Diese schiefen Verteilungen können mithilfe von Log-Transformationen näherungsweise normalisiert werden.

In dieser Studie wurde besonders darauf geachtet, wichtige Gene nachzuweisen. Von einem Hauptgen wird gesagt, dass es in einer bestimmten Probe existiert, wenn ein nennenswerter Betrag der Variabilität eines Merkmals in dieser Probe auf die Segregation von Allelen an einem einzigen Ort zurückzuführen ist. Das Vorhandensein eines Hauptgens schließt das Vorhandensein anderer genetischer oder umweltbedingter Auswirkungen nicht aus. In den letzten zehn Jahren wurden drei allgemeine Modelle vorgeschlagen, um das Vorhandensein eines Hauptgens nachzuweisen. Das Übertragungswahrscheinlichkeitsmodell ist ein allgemeines Modell für die genetische Analyse von Stammbaumdaten, das auf mendelsche Segregationsverhältnisse testet, und ist eine Verallgemeinerung der traditionellen Methoden der Segregationsanalyse. Dieses Modell hat wenig Kraft, um zwischen Einzelgen- und polygenischer Vererbung zu unterscheiden, obwohl es möglicherweise einige Arten der Nicht-Einzelgen-Übertragung erkennen kann. Diese Methode wurde erweitert, um die Analyse multivariater Merkmale, das Testen einer Vielzahl von Hypothesen zu Übertragungswegen und verschiedene Ermittlungskorrekturen zu ermöglichen. Zu den mit diesem Modell identifizierten Hauptgenen gehören Hypercholesterinämie, Dopamin-beta-hydroxylase und Catechol-o-methyltransferase.

Das gemischte Modell enthält sowohl eine einzelne Lokus- als auch eine Multi-Lokus-Komponente und soll zwischen den beiden unterscheiden. Das Modell geht davon aus, dass alle Übertragungen von einer Generation zur nächsten, die nicht durch klassische polygene Vererbung erklärt werden können, auf der Segregation von Allelen an einem einzigen Ort beruhen. Es ist ideal für den Nachweis eines wichtigen Gens bei Vorhandensein einer polygenen Vererbung, vorausgesetzt, dass keine andere Art der Übertragung stattfindet. Dieses Modell wurde um eine Umweltkorrelation zwischen Geschwistern erweitert. Mit diesem Modell identifizierte Hauptloci umfassen PTC, IgE und kongenitales Glaukom. Das vereinheitlichte Modell ist ein gemischtes Modell mit der einzelnen Ortskomponente, die in Bezug auf Übertragungswahrscheinlichkeiten parametrisiert ist, und ist eine Kombination der beiden vorherigen Modelle. Mehrere Forschungsgruppen haben Methoden entwickelt, um die Rechenschwierigkeiten zu überwinden, die dieses kombinierte Modell aufwirft.

DESIGN-NARRATIVE:

Die Studie war in zwei Teile gegliedert, die Analyse der Methoden und die Anwendung der Methoden bei der genetischen Analyse von Bluthochdruck. Im ersten Teil der Studie wurden die Leistungsfähigkeit, Robustheit und Validität von drei genetischen Modellen der Segregations- und Kopplungsanalyse betrachtet: das Übertragungswahrscheinlichkeitsmodell; das gemischte Modell; und das vereinheitlichte Modell, das auch ein gemischtes Modell war, bei dem die einzelne Ortskomponente in Bezug auf Übertragungswahrscheinlichkeiten parametrisiert war. Die als am besten befundenen Methoden der Segregations- und Kopplungsanalyse wurden dann auf die Analyse der Daten von fünf großen Stammbäumen in Zusammenarbeit mit der Wright State University und auf die Analyse von zehn großen Stammbäumen angewendet, die im Rahmen der Bogalusa-Herzstudie ermittelt wurden. Es wurden die Auswirkungen der Aufteilung großer Familien in Kernfamilien und der Durchführung der Trennung und Verknüpfung dieser Kernfamilien bestimmt.

Das in diesem Datensatz aufgeführte Abschlussdatum der Studie wurde aus dem „Enddatum“ ermittelt, das im Protokollregistrierungs- und Ergebnissystem (PRS)-Datensatz eingetragen ist.