Analisi di segregazione/linkage per l'ipertensione

SFONDO:

Ci sono due ipotesi generali sulla natura della componente genetica dell'ipertensione. L'ipotesi di un singolo gene visualizza l'ipertensione come un'entità specifica della malattia determinata da un allele autosomico dominante o incompletamente dominante con scarso effetto ambientale. Un'ipotesi poligenica vede l'ipertensione come determinata da un gran numero di fattori genetici e ambientali che operano indipendentemente con contributi approssimativamente uguali. Le prove a sostegno dell'ipotesi del singolo gene si basano principalmente sulle distribuzioni bimodali e trimodali della pressione arteriosa nella popolazione. È stato suggerito che le distribuzioni bimodali o trimodali siano il risultato di bias di accertamento. Le prove a sostegno del modello poligenico si basano su diversi studi in cui la distribuzione della pressione arteriosa è unimodale e spesso sbilanciata verso valori più elevati sia nella popolazione che nei parenti di primo grado degli individui ipertesi. Queste distribuzioni asimmetriche possono essere approssimativamente normalizzate utilizzando le trasformazioni logaritmiche.

In questo studio, è stato fatto uno sforzo particolare per rilevare i geni principali. Si dice che un gene principale esiste in un particolare campione se una quantità apprezzabile della variabilità di un tratto in quel campione è dovuta alla segregazione degli alleli in un singolo locus. La presenza di un gene principale non preclude l'esistenza di altri effetti genetici o ambientali. Nell'ultimo decennio sono stati proposti tre modelli generali per rilevare la presenza di un gene maggiore. Il modello di probabilità di trasmissione è un modello generale per l'analisi genetica dei dati genealogici che verifica i rapporti di segregazione mendeliana ed è una generalizzazione dei metodi tradizionali di analisi della segregazione. Questo modello ha scarso potere di differenziare tra ereditarietà di un singolo gene e poligenica, sebbene possa essere in grado di rilevare alcuni tipi di trasmissione non di un singolo gene. Questo metodo è stato esteso per consentire l'analisi di tratti multivariati, la verifica di un'ampia varietà di ipotesi relative alle modalità di trasmissione e varie correzioni di accertamento. I principali geni identificati con questo modello includono ipercolesterolemia, dopamina-beta-idrossilasi e catecol-o-metiltransferasi.

Il modello misto include sia un singolo locus che un componente multi-locus ed è progettato per distinguere tra i due. Il modello presuppone che tutta la trasmissione da una generazione all'altra che non può essere spiegata dall'ereditarietà poligenica classica sia dovuta alla segregazione degli alleli in un singolo locus. È ideale per rilevare un gene importante in presenza di ereditarietà poligenica, a condizione che non si verifichi nessun altro tipo di trasmissione. Questo modello è stato esteso per includere una correlazione ambientale tra fratelli e sorelle. I principali loci identificati con questo modello includono PTC, IgE e glaucoma congenito. Il modello unificato è un modello misto con la componente a locus singolo parametrizzata in termini di probabilità di trasmissione, ed è una combinazione dei due modelli precedenti. Diversi gruppi di ricerca hanno sviluppato metodologie per superare le difficoltà computazionali presentate da questo modello combinato.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

Lo studio è stato suddiviso in due parti, l'analisi delle metodologie e l'applicazione delle metodologie nell'analisi genetica dell'ipertensione. Nella prima parte dello studio sono state considerate la potenza, la robustezza e la validità di tre modelli genetici di analisi di segregazione e linkage: il modello di probabilità di trasmissione; il modello misto; e il modello unificato che era anch'esso un modello misto con la singola componente locus parametrizzata in termini di probabilità di trasmissione. Le metodologie di analisi di segregazione e linkage ritenute più soddisfacenti sono state poi applicate all'analisi dei dati di cinque grandi alberi genealogici in collaborazione con la Wright State University e all'analisi di dieci grandi alberi genealogici accertati nell'ambito del Bogalusa Heart Study. È stata effettuata una determinazione degli effetti della suddivisione delle famiglie numerose in famiglie nucleari e dell'esecuzione della segregazione e del collegamento su queste famiglie nucleari.

La data di completamento dello studio elencata in questo record è stata ottenuta dalla "Data di fine" inserita nel record Protocol Registration and Results System (PRS).