Segregatie-/koppelingsanalyse voor hypertensie

ACHTERGROND:

Er zijn twee algemene hypothesen over de aard van de genetische component van hypertensie. Een enkele genhypothese visualiseert hypertensie als een specifieke ziekte-entiteit die wordt bepaald door een autosomaal dominant of onvolledig dominant allel met weinig omgevingseffect. Een polygene hypothese beschouwt hypertensie als bepaald door een groot aantal genetische en omgevingsfactoren die onafhankelijk werken met ongeveer gelijke bijdragen. Het bewijs dat de hypothese van één gen ondersteunt, is voornamelijk gebaseerd op bimodale en trimodale bloeddrukverdelingen in de bevolking. Er is gesuggereerd dat de bimodale of trimodale verdelingen het resultaat zijn van vaststellingsbias. Het bewijs dat het polygene model ondersteunt, is gebaseerd op verschillende onderzoeken waarin de verdeling van de bloeddruk unimodaal is en vaak neigt naar hogere waarden in zowel de populatie als in eerstegraads familieleden van hypertensieve personen. Deze scheve verdelingen kunnen bij benadering worden genormaliseerd met behulp van logtransformaties.

In deze studie werd een bijzondere inspanning geleverd om belangrijke genen te detecteren. Er wordt gezegd dat een belangrijk gen in een bepaald monster voorkomt als een aanzienlijk deel van de variabiliteit van een eigenschap in dat monster het gevolg is van segregatie van allelen op een enkele locus. De aanwezigheid van een belangrijk gen sluit het bestaan ​​van andere genetische of omgevingseffecten niet uit. In het afgelopen decennium zijn drie algemene modellen voorgesteld om de aanwezigheid van een belangrijk gen te detecteren. Het transmissiekansmodel is een algemeen model voor de genetische analyse van stamboomgegevens dat test op Mendeliaanse segregatieverhoudingen en is een generalisatie van de traditionele methoden van segregatieanalyse. Dit model heeft weinig vermogen om onderscheid te maken tussen overerving van een enkel gen en polygenen, hoewel het mogelijk bepaalde soorten niet-enkele genoverdracht kan detecteren. Deze methode is uitgebreid om analyse van multivariate kenmerken mogelijk te maken, een breed scala aan hypothesen over overdrachtswijzen te testen en verschillende vaststellingscorrecties. Belangrijke genen die met dit model zijn geïdentificeerd, zijn onder meer hypercholesterolemie, dopamine-bèta-hydroxylase en catechol-o-methyltransferase.

Het gemengde model bevat zowel een enkele locus- als een multi-locuscomponent en is ontworpen om onderscheid te maken tussen de twee. Het model gaat ervan uit dat alle overdracht van de ene generatie op de volgende die niet kan worden verklaard door klassieke polygene overerving, het gevolg is van segregatie van allelen op een enkele locus. Het is ideaal voor het detecteren van een belangrijk gen in de aanwezigheid van polygene overerving, op voorwaarde dat er geen ander type overdracht plaatsvindt. Dit model is uitgebreid met een omgevingscorrelatie tussen broers en zussen. Belangrijke loci geïdentificeerd met dit model omvatten PTC, IgE en aangeboren glaucoom. Het uniforme model is een gemengd model met de enkele locuscomponent geparametriseerd in termen van transmissiekansen, en is een combinatie van de twee voorgaande modellen. Verschillende onderzoeksgroepen hebben methodologieën ontwikkeld om de rekenproblemen van dit gecombineerde model te overwinnen.

ONTWERP VERHAAL:

De studie was verdeeld in twee delen, de analyse van de methodologieën en de toepassing van de methodologieën in de genetische analyse van hypertensie. In het eerste deel van de studie werden de kracht, robuustheid en validiteit van drie genetische modellen van segregatie- en koppelingsanalyse beschouwd: het transmissiekansmodel; het gemengde model; en het uniforme model dat ook een gemengd model was met de enkele locuscomponent geparametriseerd in termen van transmissiekansen. De methoden van segregatie en koppelingsanalyse die het meest bevredigend bleken te zijn, werden vervolgens toegepast op de analyse van gegevens over vijf grote stambomen in samenwerking met Wright State University en op de analyse van tien grote stambomen die werden vastgesteld als onderdeel van de Bogalusa Heart Study. Er werd een bepaling gemaakt van de effecten van het opdelen van grote gezinnen in kerngezinnen en het uitvoeren van segregatie en koppeling op deze kerngezinnen.

De voltooiingsdatum van het onderzoek die in dit document wordt vermeld, is verkregen uit de "Einddatum" die is ingevoerd in het protocolregistratie- en resultatensysteem (PRS)-record.