Segregation/Linkage Analyse for hypertension

BAGGRUND:

Der er to generelle hypoteser om arten af ​​den genetiske komponent af hypertension. En enkelt gen-hypotese visualiserer hypertension som en specifik sygdomsenhed bestemt af en autosomal dominant eller ufuldstændig dominant allel med ringe miljøeffekt. En polygen hypotese betragter hypertension som bestemt af et stort antal genetiske og miljømæssige faktorer, der fungerer uafhængigt med nogenlunde lige store bidrag. Evidensen, der understøtter enkeltgen-hypotesen, er primært baseret på bimodale og trimodale fordelinger af blodtryk i befolkningen. Det er blevet foreslået, at de bimodale eller trimodale fordelinger er resultatet af konstateringsbias. Evidensen, der understøtter den polygene model, er baseret på adskillige undersøgelser, hvor fordelingen af ​​blodtryk er unimodal og ofte skæv mod højere værdier i både befolkningen og i første grads slægtninge til hypertensive individer. Disse skæve fordelinger kan tilnærmelsesvis normaliseres ved hjælp af log-transformationer.

I denne undersøgelse blev der gjort en særlig indsats for at opdage store gener. Et større gen siges at eksistere i en bestemt prøve, hvis en mærkbar mængde af variabiliteten af ​​et træk i den prøve skyldes segregering af alleler på et enkelt locus. Tilstedeværelsen af ​​et større gen udelukker ikke eksistensen af ​​andre genetiske eller miljømæssige virkninger. I det sidste årti er tre generelle modeller blevet foreslået til at påvise tilstedeværelsen af ​​et stort gen. Overførselssandsynlighedsmodellen er en generel model for genetisk analyse af stamtavledata, som tester for Mendelske segregationsforhold og er en generalisering af de traditionelle metoder til segregationsanalyse. Denne model har ringe magt til at skelne mellem enkelt gen og polygen arv, selvom den muligvis er i stand til at detektere nogle former for ikke-enkelt gentransmission. Denne metode er blevet udvidet til at muliggøre analyse af multivariate træk, test af en lang række hypoteser vedrørende transmissionsmåder og forskellige konstateringskorrektioner. Større gener identificeret med denne model omfatter hyperkolesterolæmi, dopamin-beta-hydroxylase og catechol-o-methytransferase.

Den blandede model inkluderer både et enkelt locus og en multi-locus komponent og er designet til at skelne mellem de to. Modellen antager, at al overførsel fra en generation til den næste, som ikke kan forklares ved klassisk polygen nedarvning, skyldes adskillelse af alleler på et enkelt locus. Det er ideelt til påvisning af et større gen i nærvær af polygen arv, forudsat at der ikke forekommer nogen anden form for overførsel. Denne model er blevet udvidet til at omfatte en miljømæssig sammenhæng mellem søskende. Større loci identificeret med denne model inkluderer PTC, IgE og medfødt glaukom. Den forenede model er en blandet model med den enkelte locus-komponent parametriseret med hensyn til transmissionssandsynligheder, og er en kombination af de to foregående modeller. Adskillige forskergrupper har udviklet metoder til at overvinde de beregningsmæssige vanskeligheder, som denne kombinerede model præsenterer.

DESIGN FORTÆLLING:

Undersøgelsen var opdelt i to dele, analysen af ​​metoderne og anvendelsen af ​​metoderne i den genetiske analyse af hypertension. I den første del af undersøgelsen blev kraften, robustheden og validiteten af ​​tre genetiske modeller for segregation og koblingsanalyse overvejet: transmissionssandsynlighedsmodellen; den blandede model; og den forenede model, som også var en blandet model med den enkelte locus-komponent parametriseret i form af transmissionssandsynligheder. Metoderne til segregation og koblingsanalyse, der fandtes at være mest tilfredsstillende, blev derefter anvendt til analysen af ​​data på fem store stamtavler i samarbejde med Wright State University og til analysen af ​​ti store stamtavler, der blev konstateret som en del af Bogalusa Heart Study. Der blev taget stilling til virkningerne af at opdele store familier i kernefamilier og udføre segregation og kobling på disse kernefamilier.

Studiets afslutningsdato, der er angivet i denne post, blev hentet fra "Slutdatoen", der er indtastet i PRS-posten (Protocol Registration and Results System).