Analiza segregacji/powiązań w przypadku nadciśnienia

TŁO:

Istnieją dwie ogólne hipotezy dotyczące natury genetycznego składnika nadciśnienia. Hipoteza pojedynczego genu wizualizuje nadciśnienie jako specyficzną jednostkę chorobową określoną przez autosomalny dominujący lub niecałkowicie dominujący allel z niewielkim wpływem na środowisko. Hipoteza poligeniczna postrzega nadciśnienie jako determinowane przez dużą liczbę czynników genetycznych i środowiskowych działających niezależnie z mniej więcej równym udziałem. Dowody potwierdzające hipotezę pojedynczego genu opierają się głównie na bimodalnym i trimodalnym rozkładzie ciśnienia krwi w populacji. Sugerowano, że rozkłady bimodalne lub trimodalne są wynikiem błędu ustalenia. Dowody potwierdzające model poligeniczny opierają się na kilku badaniach, w których rozkład ciśnienia krwi jest jednomodalny i często przechylony w kierunku wyższych wartości zarówno w populacji, jak iu krewnych pierwszego stopnia osób z nadciśnieniem. Te skośne rozkłady można w przybliżeniu znormalizować za pomocą transformacji logarytmicznych.

W tym badaniu podjęto szczególny wysiłek w celu wykrycia głównych genów. Mówi się, że główny gen istnieje w określonej próbce, jeśli znaczna ilość zmienności cechy w tej próbce wynika z segregacji alleli w jednym locus. Obecność głównego genu nie wyklucza istnienia innych skutków genetycznych lub środowiskowych. W ostatniej dekadzie zaproponowano trzy ogólne modele wykrywania obecności głównego genu. Model prawdopodobieństwa transmisji jest ogólnym modelem analizy genetycznej danych rodowodowych, który sprawdza mendlowskie wskaźniki segregacji i jest uogólnieniem tradycyjnych metod analizy segregacji. Ten model ma niewielką moc rozróżniania między dziedziczeniem pojedynczego genu a dziedziczeniem wielogenowym, chociaż może być w stanie wykryć niektóre rodzaje transmisji innych niż pojedynczy gen. Ta metoda została rozszerzona, aby umożliwić analizę cech wielowymiarowych, testowanie szerokiej gamy hipotez dotyczących sposobów transmisji i różnych korekt stwierdzeń. Główne geny zidentyfikowane w tym modelu obejmują hipercholesterolemię, beta-hydroksylazę dopaminy i o-metylotransferazę katecholową.

Model mieszany obejmuje zarówno pojedynczy locus, jak i multi-locus komponent i ma na celu rozróżnienie między nimi. Model zakłada, że ​​wszystkie przeniesienia z pokolenia na pokolenie, których nie można wytłumaczyć klasycznym dziedziczeniem poligenicznym, wynikają z segregacji alleli w jednym locus. Jest idealny do wykrywania głównego genu w obecności dziedziczenia poligenicznego, pod warunkiem, że nie występuje żaden inny rodzaj transmisji. Model ten został rozszerzony o korelację środowiskową między rodzeństwem. Główne loci zidentyfikowane za pomocą tego modelu obejmują PTC, IgE i jaskrę wrodzoną. Zunifikowany model jest modelem mieszanym z pojedynczą składową locus sparametryzowaną pod względem prawdopodobieństw transmisji i jest kombinacją dwóch poprzednich modeli. Kilka grup badawczych opracowało metodologie pozwalające przezwyciężyć trudności obliczeniowe wynikające z tego połączonego modelu.

NARRACJA PROJEKTOWA:

Badanie podzielono na dwie części, analizę metodologii i zastosowanie metodologii w analizie genetycznej nadciśnienia tętniczego. W pierwszej części badania rozważono moc, solidność i ważność trzech modeli genetycznych analizy segregacji i powiązań: model prawdopodobieństwa transmisji; model mieszany; oraz ujednolicony model, który był również modelem mieszanym z pojedynczym komponentem locus sparametryzowanym pod względem prawdopodobieństw transmisji. Metody analizy segregacji i powiązań, które okazały się najbardziej zadowalające, zostały następnie zastosowane do analizy danych dotyczących pięciu dużych rodowodów we współpracy z Wright State University oraz do analizy dziesięciu dużych rodowodów ustalonych w ramach badania Bogalusa Heart Study. Określono skutki podziału rodzin wielodzietnych na rodziny nuklearne oraz przeprowadzenia segregacji i powiązania tych rodzin nuklearnych.

Data zakończenia badania wymieniona w tym zapisie została uzyskana z „Daty zakończenia” wpisanej do rejestru Systemu Rejestracji i Wyników Protokołu (PRS).