Účinky aripiprazolu na zpracování odměn u schizofrenie

NÁZEV: Účinky aripiprazolu na zpracování odměny u deficitního syndromu schizofrenie Hlavní řešitel: Erica Duncan, M.D.

Pozadí – Toto je studie o tom, jak se lidé se schizofrenií mohou cítit, když dostávají odměny. Určité části mozku hrají roli v tom, že se lidé cítí šťastní, když vyhrají nějakou odměnu nebo se jim stane dobrá věc. Někteří lidé se schizofrenií mohou mít potíže s pocitem potěšení, protože část jejich mozku, frontální kůra, nemusí správně fungovat. Tuto studii děláme, abychom pochopili, jak funguje frontální kortex u lidí se schizofrenií a bez ní, když se snaží vyhrát odměnu. Použijeme speciální druh skenování mozku nazývaný funkční magnetická rezonance (fMRI), abychom ukázali, jak mozek pracuje v akci. Skenování fMRI používá velký magnet k pořizování speciálních snímků mozku.

Nový lék nazvaný aripiprazol byl schválen Food and Drug Administration pro léčbu příznaků schizofrenie. Tento lék má nový mechanismus účinku, který pomáhá nervovému fungování v části mozku, která se podílí na plánování a stanovování cílů. Myslíme si, že tento nový lék může pomoci se zpracováním odměn v mozku. Proto studujeme mozek pomocí fMRI skenů před a během léčby tímto aripiprazolem.

Cíl - Cílem této studie je určit, zda subjekty s negativními symptomy schizofrenie mají abnormální fungování mozkových okruhů relevantních pro zpracování odměn, a určit, zda jsou některé takové abnormality normalizovány léčbou aripiprazolem.

Výzkumný záměr-cíl 1. Definovat poruchy v nervových korelátech zpracování odměny u schizofreniků se syndromem primárního deficitu ve srovnání s normálními kontrolami.

Deset stabilních ambulantních pacientů se schizofrenií se syndromem primárního deficitu bude porovnáno s deseti normálními kontrolami v experimentu BOLD kontrastní fMRI konstruovaném k posouzení v parametrickém návrhu náboru obvodů odměny v reakci na zvyšující se peněžní odměnu. Předpovídáme, že frontální kortikální oblasti důležité při zpracování odměn, jako je OFC a ACC, budou mít sníženou aktivaci u schizofrenních subjektů.

Cíl 2. Zhodnotit schopnost aripiprazolu normalizovat fungování okruhu odměny u deficitního syndromu schizofrenie a korelovat změny fMRI s klinickými změnami negativních symptomů.

Deset schizofrenních subjektů v Cíli 1 bude převedeno ze standardní antipsychotické léčby na dvanáct týdnů otevřeného aripiprazolu a bude znovu testováno s úkolem finanční odměny fMRI. Předpovídáme, že dvanáct týdnů léčby aripiprazolem normalizuje aktivaci OFC a ACC v reakci na podněty peněžní odměny. Dále předpovídáme, že stupeň normalizace v aktivaci fMRI bude korelovat s negativním zlepšením symptomů na aripiprazolu.

Metody- Až 25 dobrovolníků se schizofrenií a 25 dobrovolníků bez psychiatrické poruchy se zúčastní této studie v Atlanta VA Medical Center. Subjekty budou nejprve dotazovány na jejich lékařskou a psychiatrickou anamnézu a jakékoli současné symptomy, které mají. Dostanou sken fMRI, během kterého si zahrají počítačovou hru, která odměňuje správné odpovědi penězi. Toto sezení fMRI umožní posoudit, které části mozku fungují během podmínek odměňování. Výsledky budou porovnány pro subjekty se schizofrenií a bez schizofrenie.

U subjektů se schizofrenií bude během dvanáctitýdenní léčebné fáze omezena antipsychotická medikace a budou převedeni na aripiprazol. Budou k vidění na konci 1., 2., 4., 6., 8., 10. a 12. týdne. Při poslední návštěvě se skenování fMRI zopakuje během stejné úlohy odměny.

Klinický význam – Neschopnost prožívat potěšení a neschopnost sledovat cíle je důležitým příznakem schizofrenie. Tyto příznaky pravděpodobně hrají obrovskou roli v tom, že brání mnoha lidem se schizofrenií vést plnohodnotný a plnohodnotný život. Za tyto příznaky může centrální defekt v drahách zpracování odměn v mozku. Pokud lze prokázat, že aripiprazol zlepšuje fungování těchto mozkových drah, výrazně by to posunulo naše chápání schizofrenie a mohlo by to přinést lepší fungování pacientům se schizofrenií.

Kompletní protokol studie:

ÚČINKY ARIPIPRAZOLU NA ZPRACOVÁNÍ ODMĚN PŘI DEFICITNÍM SYNDROMU SCHIZOFRENIE

Hlavní řešitel: Erica Duncan, MD

Specifické cíle

Chronické negativní symptomy schizofrenie nadále špatně reagují na psychofarmakologickou léčbu. Zhoršená motivace pacientů se syndromem primárního deficitu jim brání v prosazování sociálních a pracovních cílů a brání jim v rozvoji smysluplného a produktivního života. Tento návrh je založen na testu hypotézy, že schizofrenní pacienti s přetrvávajícími symptomy deficitu trpí poruchami ve zpracování odměn a převodem vnímané význačnosti odměny do cíleně orientovaného chování. Preklinický a klinický výzkum odhalil fungování distribuované neuronové sítě při zpracování podnětů odměny. Oblasti prefrontálního kortexu (PFC), jako je orbitofrontální kortex (OFC) a přední cingulární kortex (ACC), jsou klíčovými frontálními kortikálními prvky nervového okruhu, které zprostředkovávají nápadnost odměny, očekávání odměny a chování přístupu k odměně. Aripiprazol, díky své aktivitě jako dopaminového (DA) částečného agonisty, je jedinečně vhodný ke zlepšení fungování těchto frontálních oblastí, které jsou klíčové pro zpracování odměny. Předpokládáme, že syndrom primárního deficitu schizofrenie je spojen s funkčními deficity v obvodech odměn detekovatelnými skenováním fMRI během úkolu peněžní odměny. Dále předpokládáme, že léčba aripiprazolem u těchto subjektů normalizuje funkci odměňovacího okruhu a přispěje tak ke zlepšení negativních symptomů. Následující konkrétní cíle budou testovat tyto hypotézy:

Cíl 1. Definovat poruchy v nervových korelátech zpracování odměny u schizofreniků se syndromem primárního deficitu ve srovnání s normálními kontrolami.

Deset stabilních ambulantních pacientů se schizofrenií se syndromem primárního deficitu bude porovnáno s deseti normálními kontrolami v experimentu BOLD kontrastní fMRI konstruovaném k posouzení v parametrickém návrhu náboru obvodů odměny v reakci na zvyšující se peněžní odměnu. Předpovídáme, že frontální kortikální oblasti důležité při zpracování odměn, jako je OFC a ACC, budou mít sníženou aktivaci u schizofrenních subjektů.

Cíl 2. Zhodnotit schopnost aripiprazolu normalizovat fungování okruhu odměny u deficitního syndromu schizofrenie a korelovat změny fMRI s klinickými změnami negativních symptomů.

Deset schizofrenních subjektů v Cíli 1 bude převedeno ze standardní antipsychotické léčby na dvanáct týdnů otevřeného aripiprazolu a bude znovu testováno s úkolem finanční odměny fMRI. Předpovídáme, že dvanáct týdnů léčby aripiprazolem normalizuje aktivaci OFC a ACC v reakci na podněty peněžní odměny. Dále předpovídáme, že stupeň normalizace v aktivaci fMRI bude korelovat s negativním zlepšením symptomů na aripiprazolu.

Pozadí a význam

Negativní příznaky jako deficit při zpracování odměn Antipsychotické léky jsou často schopny zmírnit pozitivní příznaky schizofrenie, jako jsou halucinace, bludy a dezorganizace. Nicméně reakce symptomů deficitu na psychofarmakologii zůstává zklamáním. Mnoho pacientů s minimálními aktivními psychotickými symptomy je vážně narušeno v důsledku přetrvávajícího deficitního syndromu.

Klíčovou složkou syndromu deficitu je nedostatek motivace k dosažení cílů ve vzdělávací, pracovní, sociální a rekreační oblasti. Tento návrh spočívá na hypotéze, že základním rysem amotivační složky deficitního stavu je nedostatek ve zpracování odměn. Tento nedostatek zase nedokáže poskytnout dostatečnou stimulaci podmiňujícího posílení přístupového chování sloužícího snaze o odměny. U většiny pacientů není postižení tak závažné, aby pacienti nedokázali sledovat hlavní odměnu jídla a pití. U pacientů s deficitním syndromem však nápadně chybí motivace usilovat o složitější sekundární posilovače, jako je ekonomický úspěch, stabilní láskyplné vztahy, zaujetí, intelektuální naplnění a další jedinečně lidské cíle.

Frontální kortikální hypofunkce u negativních příznaků Upřesnění v hypotéze DA zdůraznilo nerovnováhu mezi mezokortikální a subkortikální/mezolimbickou aktivitou DA. Hyperaktivita mezolimbického DA systému se podílí na pozitivních symptomech onemocnění; hypofunkce mezokortikální DA dráhy se podílí na patofyziologii negativních symptomů (Weinberger 1987; Davis et al. 1991). Zjištění neurofyziologické hypofunkce frontálního kortexu během studií kognitivní aktivace u schizofrenních subjektů dalo vznik konceptu hypofrontality (Weinberger et al. 1986; Berman et al. 1986; přehled viz Weinberger et al. 1994). Kromě toho byla frontální hypofunkce spojena specificky s negativními symptomy bez ohledu na závažnost pozitivních symptomů u neléčených schizofreniků (Wolkin et al. 1992).

Nervový okruh zpracování odměn Výzkum neurálních korelátů zpracování odměn ukazuje důležitost dopaminových neuronů středního mozku (DA) a distribuovaných okruhů odměny pro kódování očekávání a nápadnosti odměny a převod motivace do přístupového chování. Mezi klíčové struktury, které se podílely na zpracování odměn na základě studií na zvířatech, patří DA neurony ventrální tegmentální oblasti (VTA) a substantia nigra a jejich cílové oblasti, jako je nucleus accumbens (NAcc), amygdala a OFC (Wise 1980; Wise a Hoffman 1992; Koob 1992; Robbins a Everitt 1996; přehled viz Schultz 2000, 2001). Předpokládá se, že obvody spojující tyto oblasti zprostředkovávají několik aspektů zpracování odměn, jako je detekce primárních nebo sekundárních stimulů odměny, predikce očekávaných budoucích odměn a použití informací ke kontrole cíleně zaměřeného nebo motivovaného chování (Schultz 2000). Nedávno vyvinuté metody se používají ke studiu cest odměny u normálních lidí a subjektů s poruchami užívání návykových látek v prostředí fMRI. Tyto studie implikují mezokortikolimbický DA systém a funkčně propojené oblasti: OFC, ACC, dorzolaterální PFC, amygdala, NAcc a insula (Grant et al. 1996; Childress et al. 1999; Maas et al. 1998; Garavan et al. 2000; Kilts a kol., 2001; Wexler a kol., 2001). Paradigmata fMRI využívající peníze jako sekundární zesilovač odhalují aktivace v mnoha z těchto oblastí: amygdala, NAcc, ventrální striatum a oblasti PFC (Thut a kol. 1997; Elliott a kol. 2000; Elliott a kol. 2003). Skutečnost, že velmi podobné oblasti jsou aktivovány paradigmaty primárního posilovače ve studiích na zvířatech, studiemi drogových podnětů u osob užívajících látky a paradigmaty peněžní odměny v normálních kontrolách naznačuje, že studie zpracování peněžní odměny je platnou strategií pro posouzení integrity obvodů odměn v experimentální paradigmata.

Překrývání okruhů odměny a oblastí zapojených do negativních symptomů Jak je uvedeno výše, dopaminergní hypofunkce v PFC se silně podílí na patofyziologii negativních symptomů. Prezentace odměny nebo podnětů, které předpovídají odměnu, stimuluje fázovou aktivaci dopaminergních neuronů ve středním mozku (Shultz 2000), které inervují PFC. Existuje tedy kritické překrývání obvodů zapojených do negativních příznaků a obvodů, které slouží ke zpracování odměn. Toto překrývání podporuje použití paradigmat odměny k prozkoumání funkční integrity mezokortikálních DA vstupů a funkce PFC.

Aripiprazol a negativní symptomy Nové antipsychotikum, aripiprazol, má jedinečný farmakologický mechanismus účinku, díky kterému je potenciálně unikátní pro zmírnění negativních symptomů. Předpokládá se, že aripiprazol zvyšuje aktivitu DA v PFC díky své aktivitě jako částečný agonista na postsynaptických DA2 receptorech (Burris et al. 2002). Předpokládáme, že léčba aripiprazolem normalizuje funkci obvodů odměny PFC prostřednictvím zvýšeného fungování DA ve frontálních kortikálních oblastech (OFC, ACC), které podporují zpracování odměny.

Potenciální význam návrhu léčebných indikací aripiprazolu Závažné poškození motivovaného chování u pacientů se schizofrenií se syndromem deficitu silně naznačuje abnormalitu v nervových okruzích, které zprostředkovávají zpracování odměny a převod nápadnosti odměny na motivované chování. Dosud nejsou publikovány žádné fMRI studie fungování okruhů odměny u subjektů se schizofrenií se syndromem deficitu. Předpokládáme, že schizofrenici s negativními symptomy budou vykazovat zhoršenou aktivaci obvodů odměny odhadovanou pomocí fMRI ve srovnání s normálními kontrolami a že léčba aripiprazolem normalizuje fungování těchto obvodů.

Demonstrace zlepšení negativních příznaků v medikačních studiích byla nepolapitelná. Dokonce i agent schopný zlepšit zpracování odměn nemusí způsobit zjistitelné snížení hodnoticích škál navržených pro měření negativních symptomů v krátkodobém horizontu. Je to proto, že pacienti s chronickými deficitními stavy mají oslabené fungování v důsledku kumulativních účinků sociální a pracovní dysfunkce. U pacientů, jako jsou tito, by byla normalizace obvodů zpracování odměny pomocí léků, jako je aripiprazol, pouze prvním krokem. Tito pacienti budou pravděpodobně vyžadovat značnou psychosociální rehabilitaci, aby se zotavili z pracovního a sociálního fungování a dosáhli smysluplných zisků na stupnici negativních symptomů. Nicméně normalizace funkce obvodů odměny by silně naznačovala, že aripiprazol má potenciál zlepšit chronické negativní symptomy, když je kombinován s podpůrným rehabilitačním programem. Významné změny ve funkci odměňovacího okruhu by také silně podpořily potenciál časné intervence aripiprazolu, aby se zabránilo chronickému zhoršení funkce, pokud by pacienti s první přestávkou byli léčeni tímto činidlem v rané fázi léčby.

Materiály a metody

Subjekty Bude přijato deset schizofrenních mužů ve věku 18-60 let. Diagnóza bude potvrzena strukturovaným diagnostickým rozhovorem (SCID-I). Syndrom primárního deficitu bude potvrzen hodnocením pomocí Schedule for the Deficit Syndrome (SDS), škály, která definuje schizofrenní subjekty podle toho, zda mají chronické negativní symptomy i v obdobích, kdy jsou pozitivní symptomy v remisi (Kirkpatrick et al. 1989). Tato škála tak umožňuje odlišit ty pacienty, kteří mají negativní symptomy konzistentně napříč klinickými stavy, od těch, jejichž negativní symptomy se objevují, když jsou akutně psychotičtí, a ustupují, když pozitivní symptomy odezní. Kromě toho musí mít subjekty minimální skóre 30 na SANS. Subjekty budou vyloučeny pro klinicky významné nestabilní lékařské onemocnění, anamnézu neurologického onemocnění včetně traumatu hlavy se ztrátou vědomí > 5 minut, zneužívání léčivé látky nebo závislosti během předchozích tří měsíců, jakoukoli kontraindikaci fMRI, levorukost, mentální retardaci, barvoslepost rezistence k antipsychotické léčbě nebo známá alergie na aripiprazol nebo neodpovídá na aripiprazol. Osoby se schizofrenií budou vyloučeny, pokud nebudou mít funkční telefon.

Bude vybráno deset normálních srovnávacích subjektů mužského pohlaví, kteří budou odpovídat průměrnému věku a etnickému původu se schizofrenní skupinou. Nepřítomnost psychopatologie bude potvrzena SCID-I, verze NP. Subjekty budou vyloučeny pro klinicky významné nestabilní lékařské onemocnění, anamnézu neurologického onemocnění včetně traumatu hlavy se ztrátou vědomí > 5 minut, zneužívání léčivé látky nebo závislosti během předchozích tří měsíců, jakoukoli kontraindikaci fMRI, levorukost, barvoslepost nebo mentální zpoždění. Normální kontroly budou přizpůsobeny schizofrenním subjektům s ohledem na měsíční příjem, takže peněžní odměny během úkolu budou mít srovnatelnou posilující hodnotu.

Posouzení základní linie Před skenováním fMRI bude u všech subjektů hodnocen kuřácký status pomocí dotazníku Fagerstrom Smoking Tolerance Questionnaire (Fagerstrom 1978) a subjekty závislé na nikotinu budou instruovány, aby kouřily své obvyklé množství před hlášením ke skenování. Bude proveden screening intaktního vidění (≥ 20/25 nekorigovaný nebo korigovaný brýlemi nebo kontaktními čočkami) pomocí oční tabulky. Kognitivní stav bude posuzován v následujících oblastech: pozornost (Continuous Performance Test), psychomotorická reakční doba (test poklepáváním prstem), paměť (California Verbal Learning Test), IQ (Weschlerova zkrácená škála inteligence, subtesty slovní zásoby a matic) a exekutiva. funkce (Stroop Task). U schizofrenních subjektů bude závažnost psychopatologie hodnocena pomocí PANSS, Abramsovy a Taylorovy hodnotící škály pro emoční otupení (A&T), SANS, škály klinického globálního dojmu (CGI) a škály kvality života. Současné vedlejší účinky antipsychotik budou hodnoceny pomocí Barnesovy škály Akathisie a Simpsonovy škály Anguse. Subjektům se schizofrenií bude odebráno 30 cm3 krve na CBC a SMA-12, aby byl zajištěn stabilní výchozí zdravotní stav před přechodem na aripiprazol.

Kognitivní úkol Smysluplné srovnání schizofrenních a neschizofrenních subjektů pomocí kognitivního úkolu vyžaduje použití jednoduchého úkolu, aby se minimalizovaly zmatky související se skupinovými rozdíly v kognitivních schopnostech. Parametrická manipulace s nepředvídatelností odměny bude kontrolovat skupinové rozdíly ve výkonu úkolů. Navrhovaný úkol v oblasti peněžních pobídek, upravený podle úkolu Elliotta a kol. (2003), je vybrán pro svou jednoduchost a parametrický design. Subjekty dostanou jednoduchý úkol detekce cíle, ve kterém budou instruováni, aby zmáčkli žárovku odpovědi, když uvidí červený nebo modrý čtverec. Různé barevné čtverce se zobrazí na obrazovce po dobu 1,3 sekundy. Když správně signalizují cílové podněty, uvidí odměnu, která je informuje o tom, kolik peněz v tomto testu vyhráli. U pokusů s necílovými (nevyplácí žádnou odměnu, pokud subjekt zmáčkne žárovku) uvidí subjekty neutrální text, který jim říká, aby počkali. Výše odměny se bude lišit od 5 ¢ do 1 $ za zkušební verzi (5 ¢, 25 ¢, 50 ¢, 75 ¢ nebo 1 $). Úkol bude rozdělen do pěti bloků oddělených 30 sekundovými přestávkami. Každý blok bude obsahovat 40 pokusů. Typy zkoušek budou prezentovány v randomizovaném pořadí v rámci každého bloku: 30 % zkoušek bude obsahovat jeden ze dvou cílových stimulů. Každý blok zaplatí správné odpovědi na jedné z pěti úrovní peněžní odměny. Úkol je navržen speciálně tak, aby umožňoval jak „on-off“ hodnocení aktivací v přítomnosti nebo nepřítomnosti odměny, ale také pro parametrickou analýzu oblastí mozku, které zvyšují jejich aktivaci se zvýšenou úrovní odměny. Subjektům bude sděleno, že jejich platba za účast na skenování fMRI bude celková částka, kterou nashromáždí správnými odpověďmi během úkolu. Tento poslední bod je důležitý v tom, že peníze vyhrané během plnění úkolu mají reálný význam s větší pravděpodobností zvýšit aktivace související s odměnou, než kdyby byly všem subjektům automaticky vypláceny stejné částky bez ohledu na jejich přesnost. Subjekty tak dostávají skutečnou spíše než simulovanou odměnu.

Skenování fMRI Skenování fMRI závislé na hladině kyslíku v krvi (BOLD) bude provedeno na celotělovém MRI skeneru Siemens 3T určeném pro výzkum, který se nachází v centru MRI nemocnice Emory Hospital. Pěnová výplň bude použita k omezení pohybu hlavy subjektů v magnetu. Bude pořízeno 30 axiálních řezů o tloušťce 3 mm paralelně s linií AC-PC s velikostí matice 64 x 64 v zorném poli 22 x 22 cm s použitím TE 30 ms. Pomocí tohoto protokolu jsme úspěšně zobrazili orbitofrontální kůru s minimálními artefakty magnetické susceptibility. Funkční snímky budou získány pomocí T2* vážené sekvence pulsů spirálového skenování (TR 3000 ms, TE 25 ms, úhel převrácení 60 stupňů). Anatomické T1 vážené MR snímky s vysokým rozlišením budou pořízeny pro lokalizaci neuronových aktivací souvisejících s úlohou (TR = 10 ms, TE = 4,5 ms, TI = 900 ms, FOV = 24 cm, matrice 256 x 256, pokrytí souvislých 3 mm řezů celý mozek).

Léčba aripiprazolem Po prvním skenování bude u schizofrenních subjektů zahájena otevřená léčba aripiprazolem 15 mg po qd. Během následujících šesti týdnů budou titrovány na cílovou dávku 30 mg po qd a na této dávce budou udržovány dalších šest týdnů. Schéma titrace aripiprazolu bude následující: 15 mg 1.–2. týden, 20 mg 3.–6. týden a poté 30 mg. Během prvních šesti týdnů léčebné fáze bude jejich předchozí antipsychotika postupně snižována (75 % celkové denní dávky v týdnu 1 a 2, 50 % celkové denní dávky v týdnu 3 a 4, 25 % celkové denní dávky v týdnu 5 a 6) a poté přerušena.

Subjekty budou přivezeny na studijní pobyty na konci 1. týdne, 2. týdne, 4. týdne, 6. týdne a 8. týdne, 10. a 12. týdne. Při každé studijní návštěvě budou hodnoceni PANSS, SANS, CGI a A&T. Extrapyramidové vedlejší účinky a akatizie budou hodnoceny pomocí škály Simpson Angus a Barnesovy škály akatizie. Škála kvality života, CVLT, CPT a Stroopův test se budou opakovat na konci 12. týdne.

Pravidla pro ukončení léčby pro pacienty se schizofrenií Při změně antipsychotické medikace existuje riziko exacerbace symptomů. Z tohoto důvodu bude zavedeno několik bezpečnostních opatření.

1. Subjekty budou vyloučeny, pokud mají v anamnéze sebevražedné nebo útočné chování během psychotických dekompenzací.
2. Subjektům bude poskytnuta zkřížená titrace, přičemž jejich předchozí antipsychotická medikace se postupně snižuje během šesti týdnů, zatímco aripiprazol je titrován na maximální dávku.
3. Subjekty ve skupině schizofrenie budou během fáze léčby pečlivě sledovány. Den před každou studijní návštěvou jim budou zavolány připomínky. Pokud se nedostaví na plánovanou návštěvu, zavolá jim studijní personál a přesune se na nejbližší den, kdy mohou přijít. Subjekty bez funkčního telefonu budou vyloučeny.
4. Při každé návštěvě budou subjekty hodnoceny pomocí CGI. Pokud je CGI Global Improvement Scale ohodnocena 6 (mnohem horší) nebo 7 (velmi mnohem horší) při jakékoli návštěvě, budou vyřazeni ze studie a jejich předchozí antipsychotikum bude obnoveno v dávce před zařazením.

fMRI Image Analysis Zobrazovací data budou analyzována pomocí MATLAB a statistického parametrického mapovacího softwaru (SPM99). Obrazy budou rozřezány a opraveny na pohyb registrací k prvnímu funkčnímu obrazu získanému pro každý subjekt pomocí 6parametrové transformace (Friston et al 1995). Obrázky budou prostorově normalizovány podle šablony Montrealského neurologického institutu. K odstranění nízkofrekvenčního šumu bude použit vysokofrekvenční filtr. Vyhlazení obrazu pomocí 6 mm Gaussova jádra bude použito ke zlepšení poměru signálu k šumu a přizpůsobení rozdílům v neuroanatomii pro usnadnění skupinového srovnání. Zpožděná odezva průtoku krve mozkem na aktivační podmínky bude modelována pomocí standardní funkce hemodynamické odezvy. Statistická analýza bude probíhat pomocí modelu náhodných efektů, aby se prověřily výsledky parametrického návrhu experimentu (Buchel et al. 1998). Budeme modelovat lineární i nelineární hemodynamické odezvy v oblastech zájmu: Nacc, amygdala, striatum, thalamus, OFC, ACC a hippocampus.

Analýza behaviorálních dat Pro cíl 1 budou kognitivní data analyzována mezi subjekty MANOVA pro porovnání neurokognitivních výsledků mezi schizofreniky a normálními kontrolami. Pro Cíl 2 budou data škály hodnocení chování a výsledky opakovaných kognitivních testů (pro CVLT, Stroopův test, CPT) analyzovány pomocí modelu MANOVA s opakovanými měřeními s použitím časového bodu jako faktoru uvnitř subjektů.

Reference

Berman KF, Zec RF, Weinberger DR (1986) Fyziologická dysfunkce dorzolaterálního prefrontálního kortexu u schizofrenie. II. Role neuroleptické léčby, pozornost a duševní úsilí. Arch Gen Psychiatry. 43: 126-35

Buchel C, Holmes AP, Rees G, Friston KJ (1998) Charakterizující funkce stimul-odpověď pomocí nelineárních regresorů v parametrických experimentech fMRI. Neuroimage 8:140-8

Burris KD, Molski TF, Xu C, Ryan E, Tottori K, Kikuchi T, Yocca FD, Molinoff PB (2002) Aripiprazol, nové antipsychotikum, je vysoce afinitní parciální agonista na lidských dopaminových D2 receptorech. J Pharmacol Exp Therapeutics 302(1):381-9

Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M a O'Brien CP (1999). Limbická aktivace během touhy po kokainu. Am J Psychiatry 156 (1): 11-8

Davis KL, Kahn RS, Ko G, Davidson M (1991) Dopamin ve schizofrenii: přehled a rekonceptualizace. Am J Psychiatry 148:1474-1486

Friston KJ, Ashburner J, Frith CD, Poline J-B, Heather JD, Frackowiak RSJ (1995) Prostorová registrace a normalizace obrázků. Hum Brain Mapp 2:1-25

Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho J-K, Sperry L, Ross T, Salmeron B, Risinger R, Kelly D a Stein E (2000) Touha po kokainu vyvolaná cue: neuroanatomická specifičnost pro uživatele drog a drogové stimuly. Am J Psychiatry 157:1789-98

Elliott R, Friston KJ, Dolan RJ (2000) Oddělitelné nervové odezvy v systémech lidské odměny. J Neurosci 20:6159-65

Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF (2003) Diferenciální vzorce odezvy ve striatu a orbitofrontálním kortexu na finanční odměnu u lidí: studie parametrického funkčního zobrazování magnetickou rezonancí. J Neurosci 23:303-7

Fagerstrom KO (1978) Měření stupně fyzické závislosti na kouření tabáku s ohledem na individualizaci léčby. Chování závislého 3:235-41

Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS a Margolin A (1996) Aktivace paměťových obvodů během touhy po kokainu. Proč Natl Acad Sci USA 93(21):12040-5

Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM a Drexler KP (2001) Nervová aktivita související s touhou po drogách při závislosti na kokainu. Arch Gen Psychiatry 58(4):334-41

Kirkpatrick B, Buchanan RW, McKenney PD a kol. (1989) Harmonogram syndromu deficitu: nástroj pro výzkum schizofrenie. Psychiatrie Res 30:119-23

Koob GF (1992) Zneužívání drog: anatomie, farmakologie a funkce cest odměny. Trendy ve farmakologických vědách. 13: 177-84

Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ a Renshaw PF (1998) Funkční magnetické rezonanční zobrazování aktivace lidského mozku během touhy po kokainu vyvolané narážkou. Am J Psychiatry 155 (1): 124-6

Robbins TW, Everitt BJ (1996) Neurobehavioural mechanismy odměny a motivace. Current Opinion Neurobiol 6: 228-236

Schultz W (2000) Vícenásobné signály odměny v mozku. Nature Rev Neurosci 1: 199-207

Schultz W (2001) Signalizace odměny dopaminovými neurony. Neuroscientist 7:293-302 Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Aktivace lidského mozku peněžní odměnou. NeuroReport 8: 1225-8

Weinberger DR (1987) Důsledky normálního vývoje mozku pro patogenezi schizofrenie. Arch Gen Psychiatry 44:660-669

Weinberger DR, Aloia MS, Goldberg TE, Berman KF (1994) Frontální laloky a schizofrenie. Journal of Neuropsychiatry & Clinical Neurosciences. 6: 419-27

Weinberger DR, Berman KF, Zec RF (1986) Fyziologická dysfunkce dorzolaterálního prefrontálního kortexu u schizofrenie. I. Regionální důkaz průtoku krve mozkem. Archiv všeobecné psychiatrie. 43: 114-24

Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ a Gore JC (2001) Funkční zobrazování touhy po kokainu pomocí magnetické rezonance. Am J Psychiatry 158(1):86-95

Wise RA (1980) Účinek zneužívání drog na systémy odměňování mozku. Pharmacol Biochem Behav 13:213-223

Wise RA, Hoffman DC (1992) Lokalizace mechanismů odměny za léky pomocí intrakraniálních injekcí. Synapse. 10: 247-63

Wolkin A, Sanfilipo M, Wolf AP, Angrist B, Brodie JD, Rotrosen J (1992) Negativní symptomy a hypofrontalita u chronické schizofrenie. Arch Gen Psychiatry. 49: 959-65