Aripipratsolin vaikutukset palkintojen käsittelyyn skitsofreniassa

OTSIKKO: Aripipratsolin vaikutukset palkitsemisen käsittelyyn skitsofrenian alijäämäoireyhtymässä Päätutkija: Erica Duncan, M.D.

Taustaa – Tämä on tutkimus siitä, miltä skitsofreniaa sairastavat ihmiset voivat tuntea, kun he saavat palkintoja. Tietyt aivojen osat vaikuttavat siihen, että ihmiset tuntevat olonsa onnelliseksi, kun he saavat jonkinlaisen palkinnon tai heille tapahtuu jotain hyvää. Joillakin skitsofreniapotilailla voi olla vaikeuksia tuntea mielihyvää, koska osa heidän aivoistaan, etukuori, ei ehkä toimi kunnolla. Teemme tämän tutkimuksen ymmärtääksemme, kuinka frontaalinen aivokuori toimii skitsofreniaa sairastavilla tai ei skitsofreniaa sairastavilla ihmisillä, kun he yrittävät voittaa palkintoa. Käytämme erityistä aivoskannausta nimeltä Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) aivojen toiminnan näyttämiseksi. fMRI-skannaus käyttää suurta magneettia erikoiskuvien ottamiseksi aivoista.

Elintarvike- ja lääkevirasto on hyväksynyt uuden lääkkeen nimeltä aripipratsoli skitsofrenian oireiden hoitoon. Tällä lääkkeellä on uusi vaikutusmekanismi, joka auttaa hermoston toimintaa siinä aivojen osassa, joka liittyy suunnitteluun ja tavoitteiden asettamiseen. Uskomme, että tämä uusi lääke voi auttaa aivojen palkintojen käsittelyssä. Siksi tutkimme aivoja fMRI-skannauksilla ennen tällä aripipratsolihoitoa ja sen aikana.

Tavoite – Tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää, onko potilailla, joilla on skitsofrenian negatiivisia oireita, aivopiirien epänormaali toiminta, joka on olennaista palkitsemisen kannalta, ja määrittää, normalisoituvatko tällaiset poikkeavuudet aripipratsolihoidolla.

Tutkimussuunnitelma - Tavoite 1. Määrittele palkitsemisprosessoinnin hermokorrelaattien poikkeavuuksia primaarisen alijäämän oireyhtymän skitsofreenikoilla verrattuna normaaleihin kontrolleihin.

Kymmenen vakaata avohoitopotilasta, joilla on primaarinen alijäämäoireyhtymä skitsofrenia, verrataan kymmeneen normaaliin kontrolliin BOLD-kontrastifMRI-kokeessa, joka rakennettiin arvioimaan parametrisuunnittelussa palkitsemispiirien rekrytointia vastauksena kasvavaan rahalliseen palkkioon. Ennustamme, että etuosan aivokuoren alueilla, jotka ovat tärkeitä palkitsemisen käsittelyssä, kuten OFC ja ACC, on vähentynyt aktivaatio skitsofreenisilla koehenkilöillä.

Tavoite 2. Arvioida aripipratsolin kykyä normalisoida palkitsemispiirin toimintaa alijäämäoireyhtymän skitsofrenian yhteydessä ja korreloida fMRI-muutoksia negatiivisten oireiden kliinisiin muutoksiin.

Tavoitteen 1 kymmenen skitsofreenistä henkilöä vaihdetaan tavanomaisesta antipsykoottisesta hoidosta 12 viikon avoimeen aripipratsolihoitoon ja testataan uudelleen fMRI:n rahallisen palkkion tehtävällä. Ennustamme, että 12 viikon aripipratsolihoito normalisoi OFC:n ja ACC:n aktivoitumisen vastauksena rahallisen palkkion ärsykkeisiin. Ennustamme lisäksi, että fMRI-aktivaation normalisoitumisaste korreloi aripipratsolin negatiivisten oireiden paranemisen kanssa.

Menetelmät - Jopa 25 vapaaehtoista, joilla on skitsofrenia ja 25 vapaaehtoista, joilla ei ole psykiatrista häiriötä, osallistuu tähän tutkimukseen Atlanta VA Medical Centerissä. Koehenkilöitä haastatellaan ensin heidän lääketieteellisestä ja psykiatrisesta historiastaan ​​sekä mahdollisista tämänhetkisistä oireistaan. He saavat fMRI-skannauksen, jonka aikana he pelaavat tietokonepeliä, joka palkitsee oikeat vastaukset rahalla. Tämän fMRI-istunnon avulla voidaan arvioida, mitkä aivojen osat toimivat palkitsevissa olosuhteissa. Tuloksia verrataan koehenkilöillä, joilla on skitsofrenia tai ei.

Skitsofreniaa sairastavien potilaiden antipsykoottista lääkitystä pienennetään ja ne vaihdetaan aripipratsoliin 12 viikon hoitojakson aikana. Ne nähdään viikon 1, 2, 4, 6, 8, 10 ja 12 lopussa. Viimeisellä käynnillä fMRI-skannaus toistetaan saman palkintotehtävän aikana.

Kliininen merkitys – Kyvyttömyys kokea nautintoa ja kyvyttömyys saavuttaa tavoitteita on tärkeä skitsofrenian oire. Näillä oireilla on luultavasti valtava merkitys estämällä monia skitsofreniaa sairastavia ihmisiä elämästä täyttä ja täyttä elämää. Aivojen palkkioiden käsittelyreittien keskeinen vika voi selittää nämä oireet. Jos aripipratsolin voidaan osoittaa parantavan näiden aivoreittien toimintaa, tämä edistäisi suuresti skitsofreniaa koskevaa ymmärrystämme ja voisi parantaa skitsofreniapotilaiden toimintaa.

Täydellinen tutkimusprotokolla:

ARIPIPRATSOLI VAIKUTUS SKITSOFRNIAN ALUEJÄRJESTELMÄN PALKITSEMINEN

Päätutkija: Erica Duncan, MD

Erityiset tavoitteet

Skitsofrenian krooniset negatiiviset oireet reagoivat edelleen huonosti psykofarmakologiseen hoitoon. Primaarisen alijäämän oireyhtymän potilaiden motivaation heikkeneminen estää heitä saavuttamasta sosiaalisia ja ammatillisia tavoitteita ja estää heitä kehittämästä mielekästä ja tuottavaa elämää. Tämä ehdotus perustuu hypoteesin testiin, jonka mukaan skitsofreeniset potilaat, joilla on jatkuvia alijäämäoireita, kärsivät palkitsemisprosessointihäiriöistä ja havaitun palkkion näkyvyyden muuntamisesta tavoitteelliseen käyttäytymiseen. Prekliiniset ja kliiniset tutkimukset ovat paljastaneet hajautetun hermoverkon toiminnan palkitsemisärsykkeiden käsittelyssä. Prefrontaalisen aivokuoren (PFC) alueet, kuten orbitofrontaalinen aivokuori (OFC) ja anterior cingulate cortex (ACC), ovat avainasemassa olevia aivokuoren osia hermopiirissä, joka välittää palkkion näkyvyyttä, palkkion odotusta ja palkkion lähestymistapaa. Aripipratsoli toimii dopamiinin (DA) osittaisena agonistina, ja se soveltuu ainutlaatuisesti parantamaan näiden palkitsemisen kannalta ratkaisevien etualueiden toimintaa. Oletamme, että primaarinen alijäämäoireyhtymä skitsofrenia liittyy palkitsemispiirien toiminnallisiin puutteisiin, jotka voidaan havaita fMRI-skannauksella rahallisen palkkiotehtävän aikana. Lisäksi oletamme, että aripipratsolihoito normalisoi palkitsemispiirin toimintaa näillä potilailla ja edistää siten negatiivisten oireiden paranemista. Seuraavat erityistavoitteet testaavat näitä hypoteeseja:

Tavoite 1. Määrittele palkitsemisprosessoinnin hermokorrelaattien poikkeavuuksia primaarisen alijäämän oireyhtymän skitsofreenikoilla verrattuna normaaleihin kontrolleihin.

Kymmenen vakaata avohoitopotilasta, joilla on primaarinen alijäämäoireyhtymä skitsofrenia, verrataan kymmeneen normaaliin kontrolliin BOLD-kontrastifMRI-kokeessa, joka rakennettiin arvioimaan parametrisuunnittelussa palkitsemispiirien rekrytointia vastauksena kasvavaan rahalliseen palkkioon. Ennustamme, että etuosan aivokuoren alueilla, jotka ovat tärkeitä palkitsemisen käsittelyssä, kuten OFC ja ACC, on vähentynyt aktivaatio skitsofreenisilla koehenkilöillä.

Tavoite 2. Arvioida aripipratsolin kykyä normalisoida palkitsemispiirin toimintaa alijäämäoireyhtymän skitsofrenian yhteydessä ja korreloida fMRI-muutoksia negatiivisten oireiden kliinisiin muutoksiin.

Tavoitteen 1 kymmenen skitsofreenistä henkilöä vaihdetaan tavanomaisesta antipsykoottisesta hoidosta 12 viikon avoimeen aripipratsolihoitoon ja testataan uudelleen fMRI:n rahallisen palkkion tehtävällä. Ennustamme, että 12 viikon aripipratsolihoito normalisoi OFC:n ja ACC:n aktivoitumisen vastauksena rahallisen palkkion ärsykkeisiin. Ennustamme lisäksi, että fMRI-aktivaation normalisoitumisaste korreloi aripipratsolin negatiivisten oireiden paranemisen kanssa.

Tausta ja merkitys

Negatiiviset oireet palkkion käsittelyn puutteena Antipsykoottiset lääkkeet voivat usein lievittää skitsofrenian positiivisia oireita, kuten hallusinaatioita, harhaluuloja ja epäjärjestystä. Puutosoireiden vastaus psykofarmakologiaan on kuitenkin edelleen pettymys. Monet potilaat, joilla on minimaaliset aktiiviset psykoottiset oireet, ovat vakavasti heikentyneet toiminnassaan kestävien alijäämäoireyhtymän ominaisuuksien vuoksi.

Keskeinen osa alijäämäoireyhtymää on motivaation puute pyrkiä tavoitteisiin koulutuksen, ammatin, sosiaalisen ja vapaa-ajan aloilla. Tämä ehdotus perustuu olettamukseen, että alijäämätilan motivoivan komponentin keskeinen piirre on palkkioiden käsittelyn puute. Tämä puute ei puolestaan ​​pysty tarjoamaan riittävää stimulaatiota ehdollistamiseen ja vahvistamaan lähestymistapaa, joka palvelee palkintojen tavoittelua. Useimmilla potilailla heikkeneminen ei ole niin vakavaa, että potilaat eivät tavoittele ensisijaista ruokaa ja juomaa. Mutta motivaatio tavoittaa monimutkaisempia toissijaisia ​​vahvistajia, kuten taloudellinen menestys, vakaat rakkaussuhteet, harrastukset, henkinen täyttymys ja muut ainutlaatuisen inhimilliset tavoitteet, puuttuvat hätkähdyttävästi alijäämäoireyhtymää sairastavilla potilailla.

Frontaalinen aivokuoren vajaatoiminta negatiivisissa oireissa DA-hypoteesin tarkennukset ovat korostaneet epätasapainoa mesokortikaalisen ja subkortikaalisen/mesolimbisen DA-toiminnan välillä. Mesolimbisen DA-järjestelmän hyperaktiivisuus on liitetty sairauden positiivisiin oireisiin; mesokortikaalisen DA-reitin vajaatoiminta on liitetty negatiivisten oireiden patofysiologiaan (Weinberger 1987; Davis et al. 1991). Otsakuoren neurofysiologisen hypofunktion havainto kognitiivisten aktivaatiotutkimusten aikana skitsofreenisilla koehenkilöillä on synnyttänyt hypofrontaalisuuden käsitteen (Weinberger et al. 1986; Berman et al. 1986; katso katsaus Weinberger et al. 1994). Lisäksi etuosan vajaatoiminta on yhdistetty erityisesti negatiivisiin oireisiin riippumatta positiivisten oireiden vakavuudesta lääkittämättömillä skitsofreenikoilla (Wolkin et al. 1992).

Palkkionkäsittelyn hermovirtapiiri Palkkionkäsittelyn hermokorrelaattien tutkimus osoittaa keskiaivojen dopamiinin (DA) neuronien ja hajautetun palkkiopiirien merkityksen palkkion odotuksen ja näkyvyyden koodaamisessa ja motivaation muuntamisessa lähestymistapakäyttäytymiseen. Keskeisiä rakenteita, jotka on otettu huomioon palkitsemisen käsittelyssä eläinkokeiden perusteella, ovat ventraalisen tegmentaalialueen (VTA) ja substantia nigran DA-hermosolut ja niiden kohdealueet, kuten nucleus accumbens (NAcc), amygdala ja OFC (Wise 1980; Wise ja Hoffman 1992; Koob 1992; Robbins ja Everitt 1996; katso katsaus Schultz 2000, 2001). Näitä alueita yhdistävän piirin oletetaan välittävän useita palkitsemisen prosessoinnin näkökohtia, kuten ensisijaisten tai toissijaisten palkitsemisärsykkeiden havaitsemista, odotettujen tulevien palkkioiden ennustamista ja tiedon käyttöä tavoitteellisen tai motivoidun käyttäytymisen ohjaamiseen (Schultz 2000). Äskettäin kehitetyillä menetelmillä tutkitaan palkitsemisreittejä normaaleilla ihmisillä ja päihdehäiriöistä kärsivillä fMRI-ympäristössä. Nämä tutkimukset liittyvät mesokortikolimbiseen DA-järjestelmään ja toiminnallisesti toisiinsa liittyviin alueisiin: OFC, ACC, dorsolateraalinen PFC, amygdala, NAcc ja insula (Grant et al. 1996; Childress et al. 1999; Maas ym. 1998; Garavan et al. 2000; Kilts et ai. 2001; Wexler ym. 2001). fMRI-paradigmat, joissa käytetään rahaa toissijaisena vahvistimena, paljastavat aktivaatioita monilla samoilla alueilla: amygdala, NAcc, ventraal striatum ja PFC-alueet (Thut ym. 1997; Elliott et al. 2000; Elliott et al. 2003). Se tosiasia, että hyvin samankaltaisia ​​alueita aktivoivat ensisijaiset vahvistusparadigmat eläinkokeissa, huumetutkimukset päihteiden väärinkäyttäjillä ja rahapalkkioparadigmat normaaleissa kontrolleissa, viittaa siihen, että rahallisen palkkion käsittelyn tutkiminen on pätevä strategia palkitsemispiirien eheyden arvioimiseksi. kokeellisia paradigmoja.

Palkkion piirien ja negatiivisiin oireisiin vaikuttavien alueiden päällekkäisyys Kuten edellä mainittiin, dopaminerginen hypofunktio PFC:ssä on vahvasti osallisena negatiivisten oireiden patofysiologiassa. Palkkion tai ärsykkeiden esittäminen, jotka ennustavat palkkion, stimuloi PFC:tä hermottavien dopaminergisten hermosolujen vaiheittaista aktivaatiota keskiaivoissa (Shultz 2000). Tästä syystä negatiivisiin oireisiin liittyvissä piireissä on kriittinen päällekkäisyys, ja piirit, jotka tukevat palkkion käsittelyä. Tämä päällekkäisyys tukee palkitsemisparadigmien käyttöä mesokortikaalisten DA-tulojen ja PFC-toimintojen toiminnallisen eheyden tutkimiseksi.

Aripipratsoli ja negatiiviset oireet Uudella antipsykootilla, aripipratsolilla, on ainutlaatuinen farmakologinen vaikutusmekanismi, joka tekee siitä mahdollisesti ainutlaatuisen negatiivisten oireiden lievittämisessä. Aripipratsolin uskotaan lisäävän DA-aktiivisuutta PFC:ssä, koska se toimii osittaisena agonistina postsynaptisissa DA2-reseptoreissa (Burris et al. 2002). Oletamme, että aripipratsolihoito normalisoi PFC-palkitsemispiirin toiminnan lisäämällä DA:n toimintaa frontaalisilla aivokuoren alueilla (OFC, ACC), jotka palvelevat palkkion käsittelyä.

Hoitoehdotuksen mahdollinen merkitys Aripipratsolin käyttöaiheet Vaikea motivoituneen käyttäytymisen heikkeneminen potilailla, joilla on alijäämäoireyhtymä skitsofrenia, viittaa vahvasti epänormaaliin hermopiireihin, jotka välittävät palkitsemisen käsittelyä ja palkkion näkyvyyden muuntamista motivoituneeksi käytökseksi. Tähän mennessä ei ole julkaistu fMRI-tutkimuksia palkitsemispiirien toiminnasta potilailla, joilla on alijäämäoireyhtymä skitsofrenia. Oletamme, että negatiivisista skitsofrenioista kärsivien fMRI:n arvioitu palkitsemispiirin aktivaatio on heikentynyt normaaleihin kontrolleihin verrattuna ja että aripipratsolihoito normalisoi tämän piirin toiminnan.

Negatiivisten oireiden paranemisen osoittaminen lääkekokeissa on ollut vaikeasti havaittavissa. Jopa agentti, joka pystyy parantamaan palkitsemisen käsittelyä, ei ehkä aiheuta havaittavia laskuja luokitusasteikoissa, jotka on suunniteltu mittaamaan negatiivisia oireita lyhyellä aikavälillä. Tämä johtuu siitä, että kroonista vajaatoimintaa sairastavien potilaiden toiminta on heikentynyt sosiaalisten ja ammatillisten toimintahäiriöiden kumulatiivisten vaikutusten vuoksi. Tällaisilla potilailla palkkionkäsittelypiirien normalisointi aripipratsolin kaltaisella lääkkeellä olisi vasta ensimmäinen askel. Nämä potilaat tarvitsevat todennäköisesti huomattavaa psykososiaalista kuntoutusta saadakseen takaisin ammatillisen ja sosiaalisen toiminnan ja saavuttaakseen merkittäviä voittoja negatiivisten oireiden arviointiasteikoissa. Palkitsemisjärjestelmän toiminnan normalisoituminen viittaa kuitenkin vahvasti siihen, että aripipratsoli voi parantaa kroonisia negatiivisia oireita yhdistettynä tukevaan kuntoutusohjelmaan. Merkittävät muutokset palkitsemispiirin toiminnassa tukisivat myös voimakkaasti aripipratsolin varhaista interventiopotentiaalia toiminnan kroonisen heikkenemisen estämiseksi, jos ensitauon potilaita hoidettaisiin tällä lääkeaineella varhaisessa vaiheessa.

Materiaalit ja menetelmät

Kohteet Rekrytoidaan kymmenen miespuolista 18-60-vuotiasta skitsofreenistä henkilöä. Diagnoosi vahvistetaan strukturoidulla diagnostisella haastattelulla (SCID-I). Primaarinen alijäämäoireyhtymä vahvistetaan arvioimalla SDS (Schedule for the Deficit Syndrome) -asteikko, joka määrittelee skitsofreeniset kohteet sen mukaan, onko heillä kroonisia negatiivisia oireita jopa positiivisten oireiden remissiojaksojen aikana (Kirkpatrick et al. 1989). Tämä asteikko mahdollistaa siten potilaiden, joilla on jatkuvasti negatiivisia oireita eri kliinisissä tiloissa, erottamisen niistä potilaista, joiden negatiiviset oireet ilmaantuvat, kun he ovat akuutisti psykoottisia, ja lievittyvät, kun positiiviset oireet häviävät. Lisäksi opiskelijoilla on oltava vähintään 30 SANS-pistemäärää. Koehenkilöt suljetaan pois kliinisesti merkittävän epävakaan lääketieteellisen sairauden, aiemman neurologisen sairauden, mukaan lukien pään vamman, johon liittyy tajunnan menetys yli 5 minuuttia, vaikuttavan aineen väärinkäyttö tai riippuvuus kolmen edellisen kuukauden aikana, kaikki fMRI-tutkimuksen vasta-aiheet, vasenkätisyys, kehitysvammaisuus, värisokeus vuoksi. , antipsykoottisen hoidon vastustuskyky tai tunnettu allergia aripipratsolille tai vasteen puuttuminen. Skitsofreniapotilaat suljetaan pois, jos heillä ei ole toimivaa puhelinta.

Rekrytoidaan kymmenen normaalia miespuolista vertailukohdetta, jotka vastaavat keski-iän ja etnisyyden suhteen skitsofreeniseen ryhmään. Psykopatologian puuttuminen vahvistetaan SCID-I, NP-versiolla. Koehenkilöt suljetaan pois kliinisesti merkittävän epävakaan lääketieteellisen sairauden, aiemman neurologisen sairauden, mukaan lukien pään vamman, johon liittyy tajunnanmenetys yli 5 minuuttia, vaikuttavan aineen väärinkäytön tai riippuvuuden vuoksi kolmen edellisen kuukauden aikana, mahdollisen fMRI:n vasta-aiheen, vasenkätisyys, värisokeus tai mielenterveys. hidastuminen. Normaalit tarkastukset sovitetaan skitsofreenisille henkilöille kuukausitulojen osalta, jotta tehtävän aikana annetuilla rahapalkkioilla on vastaava vahvistusarvo.

Lähtötilanteen arviointi Ennen fMRI-skannausta kaikkien koehenkilöiden tupakoinnin tila arvioidaan Fagerstrom Smoking Tolerance Questionnaire -kyselyllä (Fagerstrom 1978) ja nikotiinista riippuvaisia ​​koehenkilöitä neuvotaan tupakoimaan tavanomainen määränsä ennen skannaukseen ilmoittamista. Ehjän näön (≥ 20/25 korjaamaton tai silmälaseilla tai piilolinsseillä korjattu) seulonta tehdään silmäkartalla. Kognitiivinen tila arvioidaan seuraavilla aloilla: tarkkaavaisuus (jatkuva suoritustesti), psykomotorinen reaktioaika (sormen koputustesti), muisti (California Verbal Learning Test), älykkyysosamäärä (Weschlerin lyhennetty älykkyysasteikko, sanasto- ja matriisialatestit) ja johtamiskyky toiminto (Stroop Task). Skitsofreeniset koehenkilöt luokitellaan psykopatologian vakavuuden perusteella PANSS-, Abrams- ja Taylor-luokitusasteikolla emotionaalisen tylppäyksen (A&T), SANS:n, kliinisen globaalin vaikutelman asteikon (CGI) ja elämänlaatuasteikon avulla. Antipsykoottien nykyiset sivuvaikutukset arvioidaan Barnes Akathisia -asteikolla ja Simpson Angus -asteikolla. Skitsofreniapotilailta otetaan 30 cm3 verta CBC:tä ja SMA-12:ta varten vakaan lääketieteellisen lähtötilanteen varmistamiseksi ennen aripipratsoliin vaihtamista.

Kognitiivinen tehtävä Skitsofreenisten ja ei-skitsofreenisten henkilöiden mielekäs vertailu kognitiivisen tehtävän perusteella edellyttää yksinkertaisen tehtävän käyttöä kognitiivisten kykyjen ryhmien eroihin liittyvien sekaannusten minimoimiseksi. Palkkion ehdollisuuden parametrinen manipulointi hallitsee ryhmän eroja tehtävien suorittamisessa. Ehdotettu rahallinen kannustintehtävä, joka on mukautettu Elliottin et al. (2003) on valittu sen yksinkertaisuuden ja parametrisen suunnittelun vuoksi. Koehenkilöille annetaan yksinkertainen kohteen tunnistustehtävä, jossa heitä neuvotaan puristamaan vastauslamppua, kun he näkevät punaisen tai sinisen neliön. Erivärisiä neliöitä esitetään näytöllä 1,3 sekunnin ajan. Kun he osoittavat oikein kohdeärsykkeitä, he näkevät palkintoärsykkeen, joka kertoo heille, kuinka paljon rahaa he ovat voittaneet kyseisellä kokeella. Kokeissa, joissa on muita kuin kohteita (ei maksa palkkiota, jos koehenkilö puristaa lamppua), koehenkilöt näkevät neutraalin tekstin, joka kehottaa heitä odottamaan. Palkintosummat vaihtelevat 5 ¢:stä 1 dollariin kokeilua kohden (5 ¢, 25 ¢, 50 ¢, 75 ¢ tai 1 dollari). Tehtävä jaetaan viiteen lohkoon, joita erottaa 30 sekunnin lepoajat. Jokainen lohko sisältää 40 koetta. Kokeilutyypit esitetään satunnaistetussa järjestyksessä kussakin lohkossa: 30 % kokeista sisältää toisen kahdesta kohdeärsykkeestä. Jokainen lohko maksaa oikeat vastaukset yhdellä viidestä rahapalkkiotasosta. Tehtävä on suunniteltu erityisesti mahdollistamaan aktivaatioiden "on-off" -arviointi palkkion läsnä ollessa tai ilman, mutta myös aivoalueiden parametrinen analyysi, jotka lisäävät niiden aktivointia kohonneilla palkkiotasoilla. Koehenkilöille kerrotaan, että heidän maksunsa fMRI-skannaukseen osallistumisesta on kokonaisraha, jonka he keräävät oikeilla vastauksilla tehtävän aikana. Tämä jälkimmäinen seikka on tärkeä siinä mielessä, että tehtävän suorittamisen aikana voitetut rahat ovat todellisessa maailmassa todennäköisempiä palkitsemiseen liittyvien aktivointien tehostamiseksi kuin jos kaikille koehenkilöille maksettaisiin automaattisesti sama summa niiden tarkkuudesta riippumatta. Siten kohteet saavat todellista palkkiota simuloidun sijasta.

fMRI-skannaus Veren happitasosta riippuvainen (BOLD) fMRI-skannaus suoritetaan Emory Hospitalin magneettikuvauskeskuksessa sijaitsevalla Siemens 3T:n koko kehon magneettikuvauksella. Vaahtomuovipehmustetta käytetään rajoittamaan kohteen pään liikettä magneetin sisällä. 30 aksiaalista siivua, joiden paksuus on 3 mm, hankitaan yhdensuuntaisesti AC-PC-linjan kanssa matriisin koolla 64 x 64 22 x 22 cm:n näkökentällä käyttämällä 30 ms:n TE:tä. Tällä protokollalla olemme onnistuneesti kuvanneet orbitofrontaalisen aivokuoren minimaalisilla magneettisen herkkyyden artefakteilla. Toiminnalliset kuvat saadaan käyttämällä T2*-painotettua spiraaliskannauspulssisekvenssiä (TR 3000 ms, TE 25 ms, kääntökulma 60 astetta). Tehtävään liittyvien hermoaktivaatioiden paikallistamista varten hankitaan korkearesoluutioisia anatomisia T1-painotettuja MR-kuvia (TR = 10 ms, TE = 4,5 ms, TI = 900 ms, FOV = 24 cm, 256 x 256 matriisi, peittävät peräkkäiset 3 mm:n viipaleet koko aivot).

Aripipratsolihoito Ensimmäisen skannauksen jälkeen skitsofreenisille potilaille aloitetaan avoin aripipratsoli 15 mg kerran päivässä. Seuraavien kuuden viikon aikana ne titrataan tavoiteannokseen 30 mg po qd ja pidetään tällä annoksella seuraavat kuusi viikkoa. Aripipratsolin titrausaikataulu on seuraava: 15 mg viikot 1-2, 20 mg viikot 3-6 ja sitten 30 mg. Hoitovaiheen kuuden ensimmäisen viikon aikana heidän aiempaa antipsykoottista antoaan vähennetään asteittain (75 % päivittäisestä kokonaisannoksesta viikoilla 1 ja 2, 50 % päivittäisestä kokonaisannoksesta viikoilla 3 ja 4, 25 % päivittäisestä kokonaisannoksesta viikolla 5 ja 6) ja sen jälkeen lopetettu.

Aiheet tuodaan opintovierailuille viikon 1, 2, 4, 6 ja 8, 10 ja 12 lopussa. Jokaisella opintokäynnillä heille annetaan PANSS-, SANS-, CGI- ja A&T-luokitus. Ekstrapyramidaaliset sivuvaikutukset ja akatisia luokitellaan Simpson Angus -asteikolla ja Barnes Akathisia -asteikolla. Life Quality Scale, CVLT, CPT ja Stroop Test toistetaan viikon 12 lopussa.

Skitsofreniapotilaiden lopettamissäännöt On olemassa riski oireiden pahenemisesta, kun psykoosilääkitystä vaihdetaan. Tästä syystä otetaan käyttöön useita suojatoimia.

1. Koehenkilöt suljetaan pois, jos heillä on ollut itsetuhoista tai hyökkäävää käyttäytymistä psykoottisten dekompensaatioiden aikana.
2. Koehenkilöille annetaan ristititraus, jossa heidän aikaisempaa antipsykoottista lääkitystä pienennetään asteittain kuuden viikon aikana, samalla kun aripipratsolia titrataan maksimiannokseen.
3. Skitsofreniaryhmän potilaita seurataan tarkasti hoitovaiheen aikana. Heille soitetaan muistutussoitot jokaista opintokäyntiä edeltävänä päivänä. Jos he eivät tule sovitulle vierailulle, tutkimushenkilökunta soittaa ja sovittaa ajan uudelleen mahdollisimman pian. Aiheet, joilla ei ole toimivaa puhelinta, suljetaan pois.
4. Jokaisella vierailulla aiheet arvostetaan CGI:llä. Jos CGI Global Improvement Scale on arvosana 6 (paljon huonompi) tai 7 (erittäin huonompi) millä tahansa käynnillä, heidät jätetään pois tutkimuksesta ja heidän aiempaa antipsykoottista antoa jatketaan annoksella ennen ilmoittautumista.

fMRI Image Analysis Kuvantamistiedot analysoidaan MATLABin ja tilastollisen parametrisen kartoitusohjelmiston (SPM99) avulla. Kuvat leikataan uudelleen ja korjataan liikettä varten rekisteröimällä ensimmäiseen toiminnalliseen kuvaan, joka on hankittu kullekin kohteelle käyttämällä 6 parametrin muunnosa (Friston et al 1995). Kuvat normalisoidaan tilapäisesti Montreal Neurological Institute -malliin. Matalataajuisen kohinan poistamiseen käytetään ylipäästösuodatinta. Kuvan tasoitusta 6 mm:n Gauss-ytimen avulla käytetään signaali-kohinasuhteiden parantamiseen ja neuroanatomian erojen huomioon ottamiseksi ryhmien vertailun helpottamiseksi. Viivästynyt aivoverenvirtausvaste aktivointiolosuhteisiin mallinnetaan käyttämällä standardia hemodynaamisen vastefunktiota. Tilastollinen analyysi etenee käyttämällä satunnaisvaikutusmallia kokeen parametrisen suunnittelun tulosten tutkimiseksi (Buchel et al. 1998). Mallimme sekä lineaarisia että epälineaarisia hemodynaamisia vasteita kiinnostavilla alueilla: Nacc, amygdala, striatum, talamus, OFC, ACC ja hippokampus.

Käyttäytymistietojen analyysi Tavoitteen 1 osalta kognitiiviset tiedot analysoidaan koehenkilöiden välillä MANOVAlla, jotta voidaan verrata neurokognitiivisia tuloksia skitsofreenisten ja normaalien kontrollien välillä. Tavoitteen 2 osalta käyttäytymisluokitusasteikkotiedot ja toistetut kognitiiviset testitulokset (CVLT, Stroop Test, CPT) analysoidaan toistuvien mittausten MANOVA-mallilla käyttämällä aikapistettä koehenkilön sisäisenä tekijänä.

Viitteet

Berman KF, Zec RF, Weinberger DR (1986) Dorsolateraalisen esiotsakuoren fysiologinen toimintahäiriö skitsofreniassa. II. Neuroleptihoidon, huomion ja henkisen ponnistuksen rooli. Arch Gen Psychiatry. 43: 126-35

Buchel C, Holmes AP, Rees G, Friston KJ (1998) Luonnehditaan ärsyke-vastefunktioita käyttäen epälineaarisia regressoreita parametrisissa fMRI-kokeissa. Neuroimage 8:140-8

Burris KD, Molski TF, Xu C, Ryan E, Tottori K, Kikuchi T, Yocca FD, Molinoff PB (2002) Aripipratsoli, uusi antipsykootti, on korkean affiniteetin osittainen agonisti ihmisen dopamiini-D2-reseptoreihin. J Pharmacol Exp Therapeutics 302(1):381-9

Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M ja O'Brien CP (1999). Limbinen aktivaatio vihjeiden aiheuttaman kokaiininhimon aikana. Am J Psychiatry 156(1):11-8

Davis KL, Kahn RS, Ko G, Davidson M (1991) Dopamiini skitsofreniassa: katsaus ja uudelleenkäsitys. Am J Psychiatry 148:1474-1486

Friston KJ, Ashburner J, Frith CD, Poline J-B, Heather JD, Frackowiak RSJ (1995) Kuvien tilarekisteröinti ja normalisointi. Hum Brain Mapp 2:1-25

Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho J-K, Sperry L, Ross T, Salmeron B, Risinger R, Kelly D ja Stein E (2000) Cue-induced kokaiininhimo: neuroanatominen spesifisyys huumeiden käyttäjille ja huumeärsykkeille. Am J Psychiatry 157:1789-98

Elliott R, Friston KJ, Dolan RJ (2000) Dissosioituvat hermovasteet ihmisen palkitsemisjärjestelmissä. J Neurosci 20:6159-65

Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF (2003) Differentiaaliset vastemallit striatumissa ja orbitofrontaalisessa aivokuoressa taloudelliseen palkkioon ihmisillä: parametrinen toiminnallinen magneettikuvaustutkimus. J Neurosci 23:303-7

Fagerstrom KO (1978) Tupakoinnin fyysisen riippuvuuden mittaaminen hoidon yksilöllisyyden perusteella. Addict Behav 3:235-41

Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS ja Margolin A (1996) Muistipiirien aktivointi vihjeiden aiheuttaman kokaiininhimon aikana. Proc Natl Acad Sci USA 93(21):12040-5

Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM ja Drexler KP (2001) Hermotoiminta liittyy huumeiden himoon kokaiiniriippuvuudessa. Arch Gen Psychiatry 58(4):334-41

Kirkpatrick B, Buchanan RW, McKenney PD, et ai. (1989) Alijäämäoireyhtymän aikataulu: väline skitsofrenian tutkimukseen. Psychiatry Res 30:119-23

Koob GF (1992) Huumeiden väärinkäyttö: anatomia, farmakologia ja palkitsemisreittien toiminta. Farmakologisten tieteiden suuntaukset. 13: 177-84

Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ ja Renshaw PF (1998) Funktionaalinen magneettikuvaus ihmisen aivojen aktivaatiosta vihjeiden aiheuttaman kokaiininhimon aikana. Am J Psychiatry 155(1):124-6

Robbins TW, Everitt BJ (1996) Palkitsemisen ja motivaation neurobehavioural-mekanismit. Current Opinion Neurobiol 6: 228-236

Schultz W (2000) Useita palkitsemissignaaleja aivoissa. Nature Rev Neurosci 1: 199-207

Schultz W (2001) Dopamiinineuronien palkitseminen. Neuroscientist 7:293-302 Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Ihmisaivojen aktivointi rahallisen palkkion avulla. NeuroReport 8: 1225-8

Weinberger DR (1987) Normaalin aivojen kehityksen vaikutukset skitsofrenian patogeneesiin. Arch Gen Psychiatry 44:660-669

Weinberger DR, Aloia MS, Goldberg TE, Berman KF (1994) Otsalohkot ja skitsofrenia. Journal of Neuropsychiatry & Clinical Neurosciences. 6: 419-27

Weinberger DR, Berman KF, Zec RF (1986) Dorsolateraalisen prefrontaalin aivokuoren fysiologinen toimintahäiriö skitsofreniassa. I. Alueellinen aivoverenkierto todisteet. Yleisen psykiatrian arkisto. 43: 114-24

Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ ja Gore JC (2001) Kokaiininhalun toiminnallinen magneettikuvaus. Am J Psychiatry 158(1):86-95

Wise RA (1980) Huumeiden väärinkäytön toiminta aivojen palkitsemisjärjestelmissä. Pharmacol Biochem Behav 13:213-223

Wise RA, Hoffman DC (1992) Huumeiden palkitsemismekanismien lokalisointi kallonsisäisillä injektioilla. Synapsi. 10: 247-63

Wolkin A, Sanfilipo M, Wolf AP, Angrist B, Brodie JD, Rotrosen J (1992) Negative oireita and hypofrontality in krooninen skitsofrenia. Arch Gen Psychiatry. 49: 959-65