Virkningerne af Aripiprazol på behandling af belønninger i skizofreni

TITEL: Aripiprazol-effekter på belønningsbehandling ved underskudssyndrom skizofreni Principal Investigator: Erica Duncan, M.D.

Baggrund- Dette er en undersøgelse af, hvordan mennesker med skizofreni kan føle sig, når de får belønninger. Visse dele af hjernen spiller en rolle i, at folk føler sig glade, når de vinder en form for belønning eller får en god ting til at ske med dem. Nogle mennesker med skizofreni kan have problemer med at føle glæde, fordi en del af deres hjerner, frontal cortex, muligvis ikke fungerer korrekt. Vi laver denne undersøgelse for at forstå, hvordan frontal cortex fungerer hos mennesker med og uden skizofreni, når de forsøger at vinde en belønning. Vi vil bruge en særlig form for hjernescanning kaldet Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) for at vise hjernen, der arbejder i aktion. fMRI-scanning bruger en stor magnet til at tage specielle billeder af hjernen.

En ny medicin kaldet aripiprazol er blevet godkendt af Food and Drug Administration til behandling af symptomer på skizofreni. Denne medicin har en ny virkningsmekanisme, der hjælper neural funktion i den del af hjernen, der er involveret i planlægning og målsætning. Vi tror, ​​at denne nye medicin kan hjælpe med hjernebehandling af belønninger. Vi studerer derfor hjernen med fMRI-scanninger før og under behandling med denne aripiprazol.

Formål - Formålet med denne undersøgelse er at bestemme, om forsøgspersoner med negative symptomer på skizofreni har abnorm funktion af hjernekredsløb, der er relevante for belønningsbehandling, og at bestemme, om sådanne abnormiteter normaliseres ved behandling med aripiprazol.

Forskningsplan-Mål 1. Definere svækkelser i de neurale korrelater af belønningsbehandling hos skizofrene med primært deficitsyndrom sammenlignet med normale kontroller.

Ti stabile ambulante patienter med primært underskudssyndrom skizofreni vil blive sammenlignet med ti normale kontroller i et BOLD kontrast fMRI eksperiment konstrueret til at vurdere i et parametrisk design rekrutteringen af ​​belønningskredsløb som svar på stigende pengebelønning. Vi forudsiger, at frontale kortikale områder, der er vigtige i belønningsbehandling, såsom OFC og ACC, vil have reduceret aktivering hos de skizofrene forsøgspersoner.

Mål 2. Vurder aripiprazols evne til at normalisere belønningskredsløbets funktion ved deficitsyndrom skizofreni, og korrelere fMRI-ændringer med kliniske ændringer i negative symptomer.

De ti skizofrene forsøgspersoner i mål 1 vil blive skiftet fra standard antipsykotisk behandling til tolv ugers åben aripiprazol og gentestet med fMRI monetære belønningsopgave. Vi forudsiger, at tolv ugers aripiprazolbehandling vil normalisere aktiveringen af ​​OFC og ACC som svar på monetære belønningsstimuli. Vi forudsiger yderligere, at graden af ​​normalisering i fMRI-aktivering vil korrelere med negativ symptomforbedring på aripiprazol.

Metoder- Op til 25 frivillige med skizofreni og 25 frivillige uden en psykiatrisk lidelse vil deltage i denne undersøgelse på Atlanta VA Medical Center. Forsøgspersoner vil først blive interviewet om deres medicinske og psykiatriske historie og eventuelle aktuelle symptomer, de har. De vil modtage en fMRI-scanning, hvor de vil spille et computerspil, der belønner korrekte svar med penge. Denne fMRI-session vil give mulighed for vurdering af, hvilke dele af hjernen, der fungerer under givende forhold. Resultaterne vil blive sammenlignet for forsøgspersoner med og uden skizofreni.

Forsøgspersonerne med skizofreni vil få deres antipsykotiske medicin nedtrappet og skiftet til aripiprazol i løbet af en 12 ugers behandlingsfase. De vil blive set i slutningen af ​​uge 1, uge ​​2, uge ​​4, uge ​​6, uge ​​8, uge ​​10 og uge 12. Ved det sidste besøg vil fMRI-scanningen blive gentaget under den samme belønningsopgave.

Klinisk relevans - Manglende evne til at opleve glæde og manglende evne til at forfølge mål er et vigtigt symptom på skizofreni. Disse symptomer spiller sandsynligvis en stor rolle i at forhindre mange mennesker med skizofreni i at leve et fyldigt og tilfredsstillende liv. En central defekt i belønningsbehandlingsveje i hjernen kan være årsag til disse symptomer. Hvis aripiprazol kan påvises at forbedre funktionen i disse hjernebaner, ville dette i høj grad fremme vores forståelse af skizofreni og kunne give patienter med skizofreni bedre funktion.

Komplet undersøgelsesprotokol:

ARIPIPRAZOL VIRKNINGER PÅ BELØNINGSBEHANDLING VED DEFIITSYNDROM SKIZOFRENI

Hovedefterforsker: Erica Duncan, MD

Specifikke mål

De kroniske negative symptomer på skizofreni reagerer stadig dårligt på psykofarmakologisk behandling. Den svækkede motivation hos patienter med primært deficitsyndrom forhindrer dem i at forfølge sociale og erhvervsmæssige mål og forhindrer dem i at udvikle meningsfulde og produktive liv. Dette forslag er baseret på testen af ​​en hypotese om, at skizofrene patienter med vedvarende underskudssymptomer lider af svækkelser i belønningsbehandling og oversættelsen af ​​opfattet belønning i høj grad til målorienteret adfærd. Præklinisk og klinisk forskning har afsløret funktionen af ​​et distribueret neuralt netværk i behandlingen af ​​belønningsstimuli. Regioner af den præfrontale cortex (PFC) såsom orbitofrontal cortex (OFC) og anterior cingulate cortex (ACC) er centrale frontale corticale elementer i et neuralt kredsløb, der formidler belønning i høj grad, belønningsforventning og belønningstilgangsadfærd. Aripiprazol er i kraft af sin aktivitet som en partiel dopamin (DA)-agonist unikt egnet til at forbedre funktionen af ​​disse frontale områder, der er afgørende for belønningsbehandling. Vi antager, at primært underskudssyndrom skizofreni er forbundet med funktionelle underskud i belønningskredsløb, der kan påvises ved fMRI-scanning under en monetær belønningsopgave. Vi antager yderligere, at behandling med aripiprazol vil normalisere belønningskredsløbsfunktionen hos disse forsøgspersoner og dermed bidrage til forbedringer af negative symptomer. Følgende specifikke mål vil teste disse hypoteser:

Mål 1. Definere svækkelser i de neurale korrelater af belønningsbehandling hos skizofrene med primært deficitsyndrom sammenlignet med normale kontroller.

Ti stabile ambulante patienter med primært underskudssyndrom skizofreni vil blive sammenlignet med ti normale kontroller i et BOLD kontrast fMRI eksperiment konstrueret til at vurdere i et parametrisk design rekrutteringen af ​​belønningskredsløb som svar på stigende pengebelønning. Vi forudsiger, at frontale kortikale områder, der er vigtige i belønningsbehandling, såsom OFC og ACC, vil have reduceret aktivering hos de skizofrene forsøgspersoner.

Mål 2. Vurder aripiprazols evne til at normalisere belønningskredsløbets funktion ved deficitsyndrom skizofreni, og korrelere fMRI-ændringer med kliniske ændringer i negative symptomer.

De ti skizofrene forsøgspersoner i mål 1 vil blive skiftet fra standard antipsykotisk behandling til tolv ugers åben aripiprazol og gentestet med fMRI monetære belønningsopgave. Vi forudsiger, at tolv ugers aripiprazolbehandling vil normalisere aktiveringen af ​​OFC og ACC som svar på monetære belønningsstimuli. Vi forudsiger yderligere, at graden af ​​normalisering i fMRI-aktivering vil korrelere med negativ symptomforbedring på aripiprazol.

Baggrund og betydning

Negative symptomer som et underskud i belønningsbehandling Antipsykotisk medicin er ofte i stand til at lindre de positive symptomer på skizofreni såsom hallucinationer, vrangforestillinger og desorganisering. Imidlertid er reaktionen af ​​underskudssymptomer på psykofarmakologi fortsat skuffende. Mange patienter med minimale aktive psykotiske symptomer er alvorligt svækket i deres funktion på grund af vedvarende underskudssyndrom.

En nøglekomponent i underskudssyndromet er mangel på motivation til at forfølge mål inden for uddannelsesmæssige, erhvervsmæssige, sociale og rekreative områder. Dette forslag hviler på den hypotese, at et kernetræk ved den amotiverende komponent af underskudstilstanden er en mangel i belønningsbehandling. Denne mangel formår til gengæld ikke at give tilstrækkelig stimulering af konditionering, forstærkning af tilgangsadfærd, der tjener udøvelse af belønninger. Hos de fleste patienter er svækkelsen ikke så alvorlig, at patienterne undlader at forfølge de primære fordele ved mad og drikke. Men motivation til at forfølge mere komplekse sekundære forstærkere såsom økonomisk succes, stabile kærlige forhold, henrykte, intellektuel opfyldelse og andre unikke menneskelige mål mangler påfaldende hos patienter med underskudssyndrom.

Frontal kortikal hypofunktion i negative symptomer Forfinelser i DA-hypotesen har understreget en ubalance mellem mesokortikal og subkortikal/mesolimbisk DA-aktivitet. Hyperaktivitet af det mesolimbiske DA-system har været impliceret i de positive symptomer på sygdommen; hypofunktion af den mesokortikale DA-vej er blevet impliceret i patofysiologien af ​​negative symptomer (Weinberger 1987; Davis et al. 1991). Fundet af neurofysiologisk hypofunktion af frontal cortex under kognitive aktiveringsstudier hos skizofrene forsøgspersoner har givet anledning til begrebet hypofrontalitet (Weinberger et al. 1986; Berman et al. 1986; for gennemgang se Weinberger et al. 1994). Ydermere er frontal hypofunktion blevet knyttet specifikt til negative symptomer uanset sværhedsgraden af ​​positive symptomer hos umedicinerede skizofrene (Wolkin et al. 1992).

Neural Circuitry of Reward Processing Forskning i de neurale korrelater af belønningsbehandling indikerer vigtigheden af ​​midbrain dopamin (DA) neuroner og distribuerede belønningskredsløb til kodningen af ​​belønningsforegribelse og fremtræden, og oversættelsen af ​​motivation til tilgangsadfærd. Nøglestrukturer, der er blevet impliceret i belønningsbehandling på basis af dyreforsøg, omfatter DA-neuroner i det ventrale tegmentale område (VTA) og substantia nigra og deres målområder såsom nucleus accumbens (NAcc), amygdala og OFC (Wise 1980; Wise og Hoffman 1992; Koob 1992; Robbins og Everitt 1996; se Schultz 2000, 2001 for anmeldelse). Kredsløb, der forbinder disse områder, antages at formidle flere aspekter af belønningsbehandling, såsom påvisning af primære eller sekundære belønningsstimuli, forudsigelse af forventede fremtidige belønninger og brugen af ​​information til at kontrollere målrettet eller motiveret adfærd (Schultz 2000). Nyligt udviklede metoder bliver brugt til at studere belønningsvejene hos normale mennesker og forsøgspersoner med misbrugsforstyrrelser i fMRI-miljøet. Disse undersøgelser implicerer det mesocorticolimbiske DA-system og funktionelt forbundne områder: OFC, ACC, dorsolaterale PFC, amygdala, NAcc og insula (Grant et al. 1996; Childress et al. 1999; Maas et al. 1998; Garavan et al. 2000; Kilts et al. 2001; Wexler et al. 2001). fMRI-paradigmer, der bruger penge som en sekundær forstærker afslører aktiveringer i mange af disse samme områder: amygdala, NAcc, ventral striatum og områder af PFC (Thut et al. 1997; Elliott et al. 2000; Elliott et al. 2003). Den kendsgerning, at meget lignende områder aktiveres af primære forstærkerparadigmer i dyreforsøg, stofmisbrugere, og monetære belønningsparadigmer i normale kontroller, tyder på, at studiet af monetær belønningsbehandling er en gyldig strategi til at vurdere integriteten af ​​belønningskredsløb i eksperimentelle paradigmer.

Overlapning af belønningskredsløb og områder impliceret i negative symptomer Som angivet ovenfor er dopaminerg hypofunktion i PFC stærkt impliceret i patofysiologien af ​​negative symptomer. Præsentationen af ​​belønning eller stimuli, der forudsiger belønning, stimulerer den fasiske aktivering af dopaminerge neuroner i mellemhjernen (Shultz 2000), der innerverer PFC. Derfor er der en kritisk overlapning af kredsløb involveret i negative symptomer og kredsløb, der tjener belønningsbehandling. Dette overlap understøtter brugen af ​​belønningsparadigmer til at udforske den funktionelle integritet af mesokortikale DA-input og PFC-funktion.

Aripiprazol og negative symptomer Det nye antipsykotikum, aripiprazol, har en unik farmakologisk virkningsmekanisme, der gør det potentielt unikt til lindring af negative symptomer. Aripiprazol menes at øge DA-aktivitet i PFC i kraft af dets aktivitet som en delvis agonist ved postsynaptiske DA2-receptorer (Burris et al. 2002). Vi antager, at behandling med aripiprazol vil normalisere funktionen af ​​PFC-belønningskredsløb gennem øget DA-funktion i frontale kortikale regioner (OFC, ACC), der understøtter belønningsbehandling.

Potentiel betydning af forslag til behandlingsindikationer af aripiprazol Den alvorlige svækkelse af motiveret adfærd hos patienter med deficitsyndrom skizofreni tyder stærkt på en abnormitet i de neurale kredsløb, der medierer belønningsbehandling og oversættelsen af ​​belønning i høj grad til motiveret adfærd. Til dato er der ingen publicerede fMRI-undersøgelser af funktionen af ​​belønningskredsløb hos personer med deficitsyndrom skizofreni. Vi antager, at negative symptom skizofrene vil udvise svækket fMRI estimeret aktivering af belønningskredsløb sammenlignet med normale kontroller, og at aripiprazolbehandling vil normalisere funktionen af ​​dette kredsløb.

Påvisningen af ​​forbedringer i negative symptomer i medicinforsøg har været uhåndgribelig. Selv et middel, der er i stand til at forbedre belønningsbehandling, producerer muligvis ikke sporbare fald i vurderingsskalaer designet til at måle negative symptomer på kort sigt. Dette skyldes, at patienter med kroniske underskudstilstande har kompromitteret funktionsevne på grund af de kumulative virkninger af social og erhvervsmæssig dysfunktion. Hos patienter som disse ville normaliseringen af ​​belønningsbehandlingskredsløb med en medicin såsom aripiprazol kun være det første skridt. Disse patienter vil sandsynligvis kræve betydelig psykosocial rehabilitering for at genvinde erhvervsmæssig og social funktion og opnå meningsfulde gevinster i negative symptomvurderingsskalaer. Normalisering af belønningskredsløbets funktion ville dog stærkt tyde på, at aripiprazol har potentiale til at forbedre kroniske negative symptomer, når det kombineres med et understøttende rehabiliteringsprogram. Væsentlige ændringer i belønningskredsløbsfunktionen ville også stærkt understøtte det tidlige interventionspotentiale for aripiprazol for at forhindre kronisk forringelse af funktionen, hvis første pause patienter blev behandlet med dette middel tidligt i deres forløb.

Materialer og metoder

Forsøgspersoner Ti mandlige skizofrene forsøgspersoner i alderen 18-60 vil blive rekrutteret. Diagnosen vil blive bekræftet ved struktureret diagnostisk samtale (SCID-I). Primært deficitsyndrom vil blive bekræftet ved vurdering med Schedule for the Deficit Syndrome (SDS), en skala, der definerer skizofrene forsøgspersoner efter, om de har kroniske negative symptomer selv på tværs af perioder, hvor positive symptomer er i remission (Kirkpatrick et al. 1989). Denne skala giver således mulighed for differentiering af de patienter, der har negative symptomer konsekvent på tværs af kliniske tilstande, fra dem, hvis negative symptomer dukker op, når de er akut psykotiske og forsvinder, når positive symptomer forsvinder. Derudover skal fagene have en minimumscore på 30 på SANS. Forsøgspersoner vil blive udelukket for klinisk signifikant ustabil medicinsk sygdom, historie med neurologisk sygdom, inklusive hovedtraume med bevidsthedstab >5 minutter, misbrug af aktivt stof eller afhængighed inden for de foregående tre måneder, enhver kontraindikation til fMRI, venstrehåndethed, mental retardering, farveblindhed , antipsykotisk behandlingsresistens eller kendt allergi over for eller manglende respons på aripiprazol. Personer med skizofreni vil blive udelukket, hvis de ikke har en fungerende telefon.

Ti mandlige normale sammenligningspersoner vil blive rekrutteret, matchet i gennemsnitsalder og etnicitet til den skizofrene gruppe. Fravær af psykopatologi vil blive bekræftet af SCID-I, NP-version. Forsøgspersoner vil blive udelukket for klinisk signifikant ustabil medicinsk sygdom, historie med neurologisk sygdom, inklusive hovedtraume med bevidsthedstab >5 minutter, misbrug eller afhængighed af aktivt stof inden for de foregående tre måneder, enhver kontraindikation til fMRI, venstrehåndethed, farveblindhed eller mental retardering. Normale kontroller vil blive matchet med skizofrene forsøgspersoner med hensyn til månedlig indkomst, således at pengebelønninger under opgaven vil have sammenlignelig forstærkningsværdi.

Baseline-vurdering Før fMRI-scanning vil alle forsøgspersoner blive vurderet for rygestatus ved hjælp af Fagerstrom Smoking Tolerance Questionnaire (Fagerstrom 1978), og nikotinafhængige forsøgspersoner vil blive instrueret i at ryge deres sædvanlige mængde, før de indberettes til scanning. Screening for intakt syn (≥ 20/25 ukorrigeret eller korrigeret med briller eller kontaktlinser) vil blive udført ved hjælp af et øjendiagram. Kognitiv status vil blive vurderet inden for følgende domæner: opmærksomhed (kontinuerlig præstationstest), psykomotorisk reaktionstid (fingertryktest), hukommelse (California Verbal Learning Test), IQ (Weschler Abbreviated Scale of Intelligence, ordforråd og matricer-subtests) og executive funktion (Stroop Task). De skizofrene forsøgspersoner vil blive vurderet for sværhedsgraden af ​​psykopatologi ved hjælp af PANSS, Abrams og Taylor Rating Scale for Emotional Blunting (A&T), SANS, Clinical Global Impression Scale (CGI) og Quality of Life Scale. Aktuelle bivirkninger til antipsykotika vil blive vurderet ved hjælp af Barnes Akathisia-skalaen og Simpson Angus-skalaen. Skizofrene forsøgspersoner vil få udtaget 30 cc blod for CBC og SMA-12 for at sikre stabil baseline medicinsk status før skift til aripiprazol.

Kognitiv opgave Meningsfulde sammenligninger af skizofrene og ikke-skizofrene forsøgspersoner ved en kognitiv opgave nødvendiggør brugen af ​​en simpel opgave for at minimere forvirring relateret til gruppeforskelle i kognitive evner. En parametrisk manipulation af belønningsberedskab vil kontrollere gruppeforskelle i opgaveudførelse. Den foreslåede monetære incitamentsopgave, tilpasset fra Elliott et al. (2003), er valgt på grund af dets enkelhed og parametriske design. Forsøgspersonerne vil få en simpel måldetektionsopgave, hvor de vil blive instrueret i at klemme en responspære, når de ser en rød eller blå firkant. Forskellige farvede firkanter vil blive præsenteret på en skærm i 1,3 sek. hver. Når de signalerer målstimulierne korrekt, vil de se en belønningsstimulus, der informerer dem om, hvor mange penge de har vundet på den prøve. For forsøg med ikke-mål (der betales ikke, hvis forsøgspersonen klemmer pæren) vil forsøgspersonerne se en neutral tekst, der beder dem om at vente. Belønningsbeløbene vil variere fra 5¢ til 1 USD pr. prøveperiode (5¢, 25¢, 50¢, 75¢ eller 1 USD). Opgaven vil blive opdelt i fem blokke adskilt af 30 sek hvileperioder. Hver blok vil indeholde 40 forsøg. Forsøgstyper vil blive præsenteret i randomiseret rækkefølge inden for hver blok: 30 % af forsøgene vil indeholde en af ​​de to målstimuli. Hver blok vil betale korrekte svar på et af de fem monetære belønningsniveauer. Opgaven er designet specifikt til at give mulighed for både en "on-off" vurdering af aktiveringer i nærvær eller fravær af belønning, men også for en parametrisk analyse af hjerneområder, der øger deres aktivering med øgede belønningsniveauer. Forsøgspersonerne vil få at vide, at deres betaling for deltagelse i fMRI-scanningen vil være de samlede penge, de akkumulerer ved korrekte svar under opgaven. Sidstnævnte punkt er vigtigt, fordi de penge, der er vundet under opgaveudførelsen, har en større sandsynlighed for at forbedre belønningsrelaterede aktiveringer, end hvis alle forsøgspersoner automatisk blev udbetalt det samme beløb uanset deres nøjagtighed. Således modtager forsøgspersonerne faktisk snarere end simuleret belønning.

fMRI-scanning Blodiltniveauafhængig (BOLD) fMRI-scanning vil blive udført på en forskningsdedikeret Siemens 3T helkrops-MRI-scanner placeret i Emory Hospital MRI Center. Skumpolstring vil blive brugt til at begrænse motivets hovedbevægelse inden i magneten. 30 aksiale skiver på 3 mm tykkelse vil blive erhvervet parallelt med AC-PC-linjen med en matrixstørrelse på 64 x 64 over et synsfelt på 22 x 22 cm ved brug af en TE på 30 msek. Med denne protokol har vi med succes afbildet den orbitofrontale cortex med minimale magnetiske følsomhedsartefakter. De funktionelle billeder vil blive opnået ved hjælp af en T2* vægtet spiral-scan pulssekvens (TR 3000 msec, TE 25 msec, flip angle 60 grader). Anatomiske T1-vægtede MR-billeder med høj opløsning vil blive erhvervet til lokalisering af opgaverelaterede neurale aktiveringer (TR = 10 msek, TE = 4,5 msek, TI = 900 msek, FOV = 24 cm, 256 x 256 matrix, sammenhængende 3 mm skiver, der dækker hele hjernen).

Behandling med aripiprazol Efter at have modtaget den første scanning, vil de skizofrene forsøgspersoner blive startet på åben aripiprazol 15 mg po qd. I løbet af de efterfølgende seks uger vil de blive titreret til en måldosis på 30 mg po qd og fastholdt på denne dosis i de næste seks uger. Aripiprazoltitreringsskemaet vil være som følger: 15 mg uge 1-2, 20 mg uge 3-6 og derefter 30 mg. I løbet af de første seks uger af behandlingsfasen vil deres tidligere antipsykotika gradvist nedtrappes (75 % af den samlede daglige dosis i uge 1 og 2, 50 % af den samlede daglige dosis i uge 3 og 4, 25 % af den samlede daglige dosis i ugen 5 og 6) og derefter afbrudt.

Forsøgspersonerne bringes ind til studiebesøg i slutningen af ​​uge 1, uge ​​2, uge ​​4, uge ​​6 og uge 8, uge ​​10 og uge 12. Ved hvert studiebesøg vil de blive bedømt med PANSS, SANS, CGI og A&T. Ekstrapyramidale bivirkninger og akatisi vil blive vurderet med henholdsvis Simpson Angus Scale og Barnes Akathisia Scale. Livskvalitetsskalaen, CVLT-, CPT- og Stroop-testen vil blive gentaget i slutningen af ​​uge 12.

Stopregler for personer med skizofreni Der er risiko for symptomforværring, når antipsykotisk medicin skiftes. Af denne grund vil der blive indført flere sikkerhedsforanstaltninger.

1. Forsøgspersoner vil blive udelukket, hvis de har en historie med selvmords- eller overfaldsadfærd under psykotiske dekompensationer.
2. Forsøgspersonerne vil få en krydstitrering, hvorved deres tidligere antipsykotiske medicin gradvist nedtrappes over seks uger, mens aripiprazol titreres til maksimal dosis.
3. Forsøgspersoner i skizofrenigruppen vil blive overvåget nøje under behandlingsfasen. De får påmindelse dagen før hvert studiebesøg. Hvis de ikke kommer på et planlagt besøg, vil studiepersonalet ringe og omlægge tidsplanen til den hurtigste dag, de kan komme ind. Emner uden en fungerende telefon vil blive udelukket.
4. Ved hvert besøg vil emner blive bedømt med CGI. Hvis CGI Global Improvement Scale vurderes til 6 (meget værre) eller 7 (meget værre) ved ethvert besøg, vil de blive udelukket fra undersøgelsen, og deres tidligere antipsykotikum vil blive genoptaget ved dosis før tilmelding.

fMRI billedanalyse Billeddata vil blive analyseret ved hjælp af MATLAB og statistisk parametrisk kortlægningssoftware (SPM99). Billederne vil blive omskåret og korrigeret for bevægelse ved registrering til det første funktionelle billede erhvervet for hvert emne ved hjælp af en 6 parameter transformation (Friston et al 1995). Billeder vil blive rumligt normaliseret til en skabelon fra Montreal Neurological Institute. Et højpasfilter vil blive brugt til at fjerne lavfrekvent støj. Billedudjævning ved hjælp af en 6 mm Gauss-kerne vil blive brugt til at forbedre signal-til-støj-forhold og imødekomme forskelle i neuroanatomi for at lette gruppesammenligninger. Det forsinkede cerebrale blodgennemstrømningsrespons på aktiveringsbetingelser vil blive modelleret ved hjælp af standard hæmodynamisk responsfunktion. Statistisk analyse vil fortsætte ved hjælp af en tilfældig effektmodel til at undersøge resultaterne af det parametriske design af eksperimentet (Buchel et al. 1998). Vi vil modellere både lineære og ikke-lineære hæmodynamiske responser i områder af interesse: Nacc, amygdala, striatum, thalamus, OFC, ACC og hippocampus.

Analyse af adfærdsdata For mål 1 vil kognitive data blive analyseret med en MANOVA mellem forsøgspersoner for at sammenligne neurokognitive resultater mellem skizofrene og normale kontroller. For mål 2 vil adfærdsvurderingsskaladata og gentagne kognitive testscores (for CVLT, Stroop Test, CPT) blive analyseret med en MANOVA-model med gentagne mål ved brug af tidspunkt som en inden for forsøgspersoners faktor.

Referencer

Berman KF, Zec RF, Weinberger DR (1986) Fysiologisk dysfunktion af dorsolateral præfrontal cortex i skizofreni. II. Rolle af neuroleptisk behandling, opmærksomhed og mental indsats. Arch Gen Psykiatri. 43: 126-35

Buchel C, Holmes AP, Rees G, Friston KJ (1998) Karakterisering af stimulus-responsfunktioner ved hjælp af ikke-lineære regressorer i parametriske fMRI-eksperimenter. Neurobillede 8:140-8

Burris KD, Molski TF, Xu C, Ryan E, Tottori K, Kikuchi T, Yocca FD, Molinoff PB (2002) Aripiprazol, et nyt antipsykotikum, er en partiel agonist med høj affinitet ved humane dopamin D2-receptorer. J Pharmacol Exp Therapeutics 302(1):381-9

Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M og O'Brien CP (1999). Limbisk aktivering under cue-induceret kokain-trang. Am J Psychiatry 156(1):11-8

Davis KL, Kahn RS, Ko G, Davidson M (1991) Dopamin i skizofreni: en gennemgang og rekonceptualisering. Am J Psychiatry 148:1474-1486

Friston KJ, Ashburner J, Frith CD, Poline J-B, Heather JD, Frackowiak RSJ (1995) Rumlig registrering og normalisering af billeder. Hum Brain Mapp 2:1-25

Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross T, Salmeron B, Risinger R, Kelly D og Stein E (2000) Cue-induceret kokain-trang: neuroanatomisk specificitet for stofbrugere og stofstimuli. Am J Psychiatry 157:1789-98

Elliott R, Friston KJ, Dolan RJ (2000) Dissocierbare neurale reaktioner i menneskelige belønningssystemer. J Neurosci 20:6159-65

Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF (2003) Differentielle responsmønstre i striatum og orbitofrontal cortex til økonomisk belønning hos mennesker: en parametrisk funktionel magnetisk resonansbilleddannelsesundersøgelse. J Neurosci 23:303-7

Fagerstrom KO (1978) Måling af graden af ​​fysisk afhængighed af tobaksrygning med reference til individualisering af behandlingen. Addict Behav 3:235-41

Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS og Margolin A (1996) Aktivering af hukommelseskredsløb under cue-fremkaldt kokain-trang. Proc Natl Acad Sci USA 93(21):12040-5

Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM og Drexler KP (2001) Neural aktivitet relateret til stoftrang i kokainafhængighed. Arch Gen Psychiatry 58(4):334-41

Kirkpatrick B, Buchanan RW, McKenney PD, et al. (1989) Tidsplanen for underskudssyndromet: et instrument til forskning i skizofreni. Psychiatry Res 30:119-23

Koob GF (1992) Misbrugsstoffer: anatomi, farmakologi og funktion af belønningsveje. Tendenser i farmakologiske videnskaber. 13: 177-84

Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ og Renshaw PF (1998) Funktionel magnetisk resonansbilleddannelse af menneskelig hjerneaktivering under cue-induceret kokain-trang. Am J Psychiatry 155(1):124-6

Robbins TW, Everitt BJ (1996) Neuroadfærdsmæssige mekanismer for belønning og motivation. Current Opinion Neurobiol 6: 228-236

Schultz W (2000) Flere belønningssignaler i hjernen. Nature Rev Neurosci 1: 199-207

Schultz W (2001) Belønningssignalering af dopaminneuroner. Neuroscientist 7:293-302 Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Aktivering af den menneskelige hjerne ved monetær belønning. NeuroReport 8: 1225-8

Weinberger DR (1987) Implikationer af normal hjerneudvikling for patogenesen af ​​skizofreni. Arch Gen Psychiatry 44:660-669

Weinberger DR, Aloia MS, Goldberg TE, Berman KF (1994) Frontallappene og skizofreni. Journal of Neuropsychiatry & Clinical Neurosciences. 6: 419-27

Weinberger DR, Berman KF, Zec RF (1986) Fysiologisk dysfunktion af dorsolateral præfrontal cortex i skizofreni. I. Regional cerebral blodgennemstrømningsbevis. Arkiv for Almen Psykiatri. 43: 114-24

Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ og Gore JC (2001) Funktionel magnetisk resonansbilleddannelse af kokaintrang. Am J Psychiatry 158(1):86-95

Wise RA (1980) Virkning af misbrugsstoffer på hjernens belønningssystemer. Pharmacol Biochem Behav 13:213-223

Wise RA, Hoffman DC (1992) Lokalisering af lægemiddelbelønningsmekanismer ved intrakranielle injektioner. Synapse. 10: 247-63

Wolkin A, Sanfilipo M, Wolf AP, Angrist B, Brodie JD, Rotrosen J (1992) Negative symptomer og hypofrontalitet ved kronisk skizofreni. Arch Gen Psykiatri. 49: 959-65