Klaritromycin u aktivní Crohnovy choroby

JAKÝ PROBLÉM JE TŘEBA ŘEŠIT?

Nedostatek účinného léku na Crohnovu chorobu.

Účinné symptomatické léčby Crohnovy choroby lze dosáhnout přibližně v 60–80 % pomocí kortikosteroidů [1] s podobnou odpovědí na enterální nebo intravenózní výživu. Přínos je však obvykle krátkodobý, u více než 50 % pacientů dojde během jednoho roku k relapsu [2] a více než 90 % pacientů s ileocekálním onemocněním nakonec vyžaduje alespoň jeden chirurgický výkon [3].

Příčina Crohnovy choroby není známa, ale obecně se předpokládá, že je nějakým způsobem způsobena bakteriemi: buď jako neobvyklá reakce na normální střevní flóru, nebo možná na specifickou infekci, jako je atypická bakterie. Histologicky je typická přítomností granulomů (ve více než 75 % případů) a velmi připomíná střevní tuberkulózu, radiologicky i histologicky. Hledání mykobakterií přineslo rozporuplné výsledky, přičemž jedno centrum tvrdilo, že DNA Mycobacterium paratuberculosis lze detekovat ve většině případů [4], zatímco jiné nalezly mykobakteriální DNA pouze asi v 10 % [5]. Studie ukázaly, že z mezenterických lymfatických uzlin Crohnovy choroby lze vypěstovat různé organismy včetně normálních střevních bakterií a kvasinek a že lymfocyty v těchto lymfatických uzlinách produkují protilátky, které jsou namířeny proti širokému spektru bakteriálních antigenů, takže jde o širší zastával názor, že široké spektrum mikroorganismů napadá sliznici u Crohnovy choroby, pravděpodobně v důsledku porušení normální slizniční bariéry [6].

JAKÁ JE HYPOTÉZA K TESTOVÁNÍ?

Klaritromycin může být účinnou terapií Crohnovy choroby. Jedná se o širokospektrální antibiotikum, které má zvláště dobrou penetraci do makrofágů [7], a proto může být účinné při eradikaci organismů v centru granulomatózní reakce u Crohnovy choroby. Existují také určité důkazy naznačující, že makrolidová antibiotika mohou stimulovat proliferaci makrofágů, fagocytózu, chemotaxi a cytocidní aktivitu [8].

PROČ JE TEĎ POTŘEBA ZKUŠEBNÍ ZKOUŠKA?

Otevřené studie ukázaly slibné výsledky s klarithromycinem. Studie publikovaná abstraktně skupinou Present v New Yorku uvádí odpověď u 7/12 (58 %), jejichž index aktivity Crohnovy choroby (CDAI) klesl v průměru o 130 bodů (rozmezí 79–130) v reakci na klarithromycin 500 mg dvakrát denně po dobu 6 týdnů [9].

BYL PROVEDEN SYSTEMATICKÝ PŘEZKUM A JAKÉ BYLY ZJIŠTĚNY?

Medline hledání "klaritromycinu a Crohnovy choroby" poskytuje pouze tři odpovědi. První je zpráva o otevřené studii kombinace klarithromycinu 250 mg dvakrát denně (nebo azithromycinu u 3 pacientů) a rifabutinu 450 mg denně podávané po průměrně 18 měsíců 52 pacientům ve skupině St George's Hospital, kteří byli hlavní protagonisté hypotézy Mycobacterium paratuberculosis [10] . Uvádějí odpověď ve smyslu „významného poklesu indexu Harvey Bradshaw“ v 93 %, ale CDAI nebyla hlášena a zdá se, že mnoho pacientů mělo při vstupu spíše mírné zvýšení indexu Harvey Bradshaw. Deset pacientů také dostalo chinolonové antibiotikum a dalších 5 dostalo klofazimin. Další dvě jsou zprávy o klarithromycinu při infekci Mycobacterium haemophilum, včetně alespoň jednoho v případě zjevné Crohnovy choroby. Přehled abstraktů Americké gastroenterologické asociace za poslední tři roky přinesl odkaz [9] a australskou studii trojkombinačního terapeutického režimu pro mykobakterie, který sestával z rifabutinu 450 mg denně, klarithromycinu 750 mg denně, klofaziminu 2 mg na kg. Dvanáct pacientů bylo léčeno po dobu 8–12 měsíců a 10/12 dosáhlo „téměř úplné kontroly“ [11].

JAK BUDOU VÝSLEDKY TOHOTO ZKOUŠENÍ VYUŽITO? Tato studie určí, zda je klarithromycin účinný při dosahování remise u Crohnovy choroby a byl by významným pokrokem v nesteroidní léčbě aktivní Crohnovy choroby. Pokud je pozorován signifikantně pozitivní výsledek, byly by indikovány další pokusy s prodlouženou léčbou k posouzení účinku klarithromycinu na prevenci relapsu.

JAKÉ JSOU PLÁNOVANÉ ZKUŠEBNÍ INTERVENCE? Pacienti dostanou buď (i) Clarithromycin S/R 1 g denně nebo (ii) placebo tablety stejné velikosti, barvy a chuti.

JAKÁ JE NAVRHOVANÁ DÉLKA LÉČEBNÉ DOBY? Léčba klarithromycinem nebo placebem bude pokračovat po dobu tří měsíců.

BUDOU ŘEŠENY OTÁZKY VÝZKUMU ZDRAVOTNICTVÍ? Nelze použít

JAKÁ JE NAVRHOVANÁ ČETNOST/TRVÁNÍ NÁSLEDNÝCH KONTROL? Pacienti budou kontrolováni po jednom, dvou a čtyřech týdnech a poté měsíčně po dobu následujících dvou měsíců léčby. Sledování poté bude v gastroenterologických ambulancích.

JAK BUDOU MĚŘIT VÝSLEDKY PŘI NÁSLEDNÉ KONTROLE? CDAI bude vypočítána na začátku a při každém dalším sledování z deníku skóre příznaků, hematokritu a hmotnosti pacienta. Podobně bude vypočítán van Heesův index a změřeno sérové ​​CRP. Dotazník kvality života IBD bude vyplněn na začátku a po 3 měsících.

Pacienti budou mít také deníkovou kartu, do které budou zaznamenávány podrobnosti o jakýchkoli dalších příznacích zaznamenaných během studie, aby bylo možné vyhodnotit nežádoucí účinky zkušební léčby.

JAKÁ JSOU NAVRHOVANÁ PRAKTICKÁ OPATŘENÍ PRO PŘIDĚLOVÁNÍ PACIENTŮ DO ZKUŠEBNÍCH SKUPIN? Randomizaci bude přidělovat lékárenské oddělení nemocnice.

JAKÉ JSOU NAVRHOVANÉ METODY OCHRANY PROTI JINÝM ZDROJŮM PODPOJENOSTI? Kontroly (známé pouze oddělení lékáren) obdrží tablety s placebem, které mají stejnou velikost, barvu a chuť. Pacienti budou stratifikováni podle místa onemocnění do 3 skupin: pouze CD tlustého střeva, pouze perianální onemocnění a ostatní (ileokolonický, pouze tenké střevo).

JAKÁ JE NAVRHOVANÁ VELIKOST VZORKU? 39 pacientů v každé skupině (aktivní léčba a placebo) dává 90% sílu vyloučení odpovědi 60% (p2) ve srovnání s 20% (p1) pro placebo při p

JAKÁ JE PLÁNOVANÁ MÍRA NÁBORU? 5 pacientů za měsíc

BUDE PRAVDĚPODOBNĚ, ŽE BUDE NĚJAKÉ PROBLÉMY S DODRŽOVÁNÍM SOULADU? Shoda bude posouzena podle počtu vrácených tablet a hodnocena jako dobrá (50 % vráceno).

JAKÁ JE PRAVDĚPODOBNÁ MÍRA ZTRÁT, KTERÁ BUDE NÁSLEDOVAT? Mělo by být dosažitelné 100% sledování.

KOLIK STŘEDISK BUDE ZAPOJEN? Jeden

JAKÝ JE NAVRHOVANÝ TYP ANALÝZY? Pro měření primárního výsledku bude rozdíl v proporcích vypočítán s přidruženými 95% intervaly spolehlivosti. Formální testování hypotéz primárního výsledku bude následně porovnáno pomocí chí-kvadrát testu.

Kvantitativní proměnné budou porovnávány pomocí analýzy opakovaných měření s přihlédnutím k distribuci každé proměnné [17]

JAKÁ JE NAVRHOVANÁ ČETNOST ANALÝZ? Pouze jednou po dokončení.

JSOU PLÁNOVANÉ NĚJAKÉ ANALÝZY PODSKUPIN? Data od pacientů v každé stratifikované skupině budou zkoumána samostatně, ale formální statistická analýza mezi podskupinami bude používat test interakce (Altman DG. Praktické statistiky pro lékařský výzkum. Chapman & Hall. Londýn. 1991). Předpokládáme však, že hlavní výsledná data budou prezentována za všechny pacienty společně.

JAKÉ JSOU ODHADOVANÉ NÁKLADY NA VÝZKUM ZKOUŠKY? K projednání. Částečné financování bude vyžadováno pro výzkumnou sestru a farmaceuta pro testování léků.

EXISTUJÍ NÁKLADY NA TUTO ZKOUŠKU ZA SLUŽBU NHS, A POKUD ANO, JAKÉ JSOU ODHADOVANÉ NÁKLADY? Jediné náklady NHS by byly skromné ​​a zahrnovaly by pouze rutinní testování plného krevního obrazu a CRP, což je současná praxe při sledování pacientů s relapsy zánětlivého onemocnění střev.

NA JAKÉ OBDOBÍ JE VYŽADOVÁNO FINANCOVÁNÍ? Na pokrytí primárního pokusu je požadováno financování po dobu 2 let.

Reference:

1. Jarnerot G, Sandberg-Gertzen H, Tysk C. Lékařská terapie aktivní Crohnovy choroby. Ball Clin Gastroenterol 1998;12:73-92.
2. Binder V, Brynskov J. Kortikosteroidy. u zánětlivých onemocnění střev. ed. Allan, Rhodes, Hanauer, Keighley, Alexander-Williams, Fazio. Churchill Livingstone 3. vydání. 1997, str. 503-12.
3. Farmer RG, Whelan G, Fazio VW. Dlouhodobé sledování pacientů s Crohnovou chorobou: vztah mezi klinickým obrazem a prognózou. Gastroenterology 1985;88:1818-1825.
4. Sanderson JD, Moss MT, Tizzard MLV, Hermon-Taylor J. Mycobacterium paratuberculosis ve tkáni Crohnovy choroby. Gut 1992;33:890-6.
5. Fiddler HM, Thurrell W, Rook GA, Johnson NH, McFadden JJ. Specifická detekce DNA Mycobacterium paratuberculosis asociované s granulomatózní tkání u Crohnovy choroby. Gut 1994;35:506-10.
6. Sartor RB. Současné koncepty etiologie a patogeneze ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby. Gastroenterologické kliniky Severní Ameriky. 1995;24:475-507.
7. Fietta A, Merlini C, Gialdroni Grassi G. Požadavky na intracelulární akumulaci a uvolňování klarithromycinu a azithromycinu lidskými fagocyty. J Chemother 1997;9:23-31
8. Xu G, Negayama K, Yuube K, Hojo S, Yamaji Y, Kawanishi K, Takahara J. Vliv makrolidových antibiotik na funkce makrofágů. Microbiol Immunol 1996;40:473-479.
9. Rubin PH, Chapman ML, Scherl E, Sachar DB, Stamaty C, Present DH. Klarithromycin u aktivní Crohnovy choroby: předběžné výsledky otevřené pilotní studie. Gastroenterology 1996;110:A1005.
10. Gui GPH, Thomas PRS, Tizzard MLV, Lake J, Sanderson JD, Hermon Taylor J. Dvouletá analýza výsledků Crohnovy choroby léčené rifabutinem a makrolidovými antibiotiky. J Antimicrobial Chemotherapy 1997;39:393-400.
11. Borody TJ, Pearce L, Bampton PA, Leis S. Léčba těžké Crohnovy choroby pomocí kombinace rifabutin-makrolid-klofazimin: průběžná zpráva. Gastroenterol 1998; 114: A938.
12. Best WR, Bccktel JM, Singleton JW, Kern F. Vývoj indexu aktivity Crohnovy choroby. Gastroenterol 1976; 70:439-444.
13. VanHees PAM, van Elteren PH, van Lier HJJ, van Tongeren JHN. Index zánětlivé aktivity u pacientů s Crohnovou chorobou. Gut 1980; : 279-286.
14. Guyatt G, Mitchell A. Nové měřítko zdravotního stavu pro klinické studie u zánětlivého onemocnění střev. Gastroenterol 1989;96:804-810
15. Irvine EJ, Feagan BG, Wong CJ. Změní samopodávání indexu kvality života u zánětlivého onemocnění střev výsledky? J Clin Epid 1996;49:1177-1185.
16. Fleiss JL. Statistické metody pro míry a podíly. John Wiley and Sons 1973
17. Matthews JN, Altman DG, Campbell MJ, Royston P. Analýza sériových měření v lékařském výzkumu. BMJ 1990;300:230-5.