Clarithromycine dans la maladie de Crohn active

QUEL EST LE PROBLEME A TRAITER ?

Absence de remède efficace contre la maladie de Crohn.

Un traitement symptomatique efficace de la maladie de Crohn peut être obtenu dans environ 60 à 80 % des cas en utilisant des corticostéroïdes [1] avec une réponse similaire à l'alimentation entérale ou intraveineuse. Cependant, le bénéfice est généralement à court terme, avec plus de 50 % de rechutes dans l'année [2] et plus de 90 % des patients atteints d'une maladie iléo-cæcale nécessitant finalement au moins une intervention chirurgicale [3].

La cause de la maladie de Crohn est inconnue, mais on pense généralement qu'elle est due d'une manière ou d'une autre à des bactéries : soit en tant que réponse inhabituelle à la flore intestinale normale, soit éventuellement à une infection spécifique telle qu'une bactérie atypique. Elle se caractérise histologiquement par la présence de granulomes (dans plus de 75 % des cas) et ressemble étroitement à la tuberculose intestinale, radiologiquement et histologiquement. Une recherche de mycobactéries a produit des résultats contradictoires, un centre affirmant que l'ADN de Mycobacterium paratuberculosis peut être détecté dans la majorité des cas [4], mais d'autres trouvant de l'ADN mycobactérien dans seulement 10 % environ [5]. Des études ont montré qu'une variété d'organismes, y compris des bactéries intestinales normales et des levures, peuvent être cultivées à partir des ganglions lymphatiques mésentériques de la maladie de Crohn et que les lymphocytes de ces ganglions lymphatiques fabriquent des anticorps dirigés contre un large éventail d'antigènes bactériens. ont estimé qu'un large éventail de micro-organismes envahissent la muqueuse dans la maladie de Crohn, peut-être à la suite d'une rupture de la barrière muqueuse normale [6].

QUELLE EST L'HYPOTHESE A TESTER ?

Cette clarithromycine peut être une thérapie efficace dans la maladie de Crohn. C'est un antibiotique à large spectre qui pénètre particulièrement bien dans les macrophages [7] et peut donc être efficace pour éradiquer les germes au centre de la réaction granulomateuse dans la maladie de Crohn. Il existe également des preuves suggérant que les antibiotiques macrolides peuvent stimuler la prolifération des macrophages, la phagocytose, la chimiotaxie et l'activité cytocide [8].

POURQUOI UN ESSAI EST-IL NÉCESSAIRE MAINTENANT ?

Des études ouvertes ont montré des résultats prometteurs avec la clarithromycine. Une étude publiée en résumé par le groupe Present à New York a rapporté une réponse chez 7/12 (58%) dont l'indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) a chuté en moyenne de 130 points (gamme 79-130) en réponse à la clarithromycine 500 mg bd pendant 6 semaines [9].

UNE EXAMEN SYSTÉMATIQUE A-T-IL ÉTÉ EFFECTUÉ ET QUELLES EN ONT ÉTÉ LES CONCLUSIONS ?

Une recherche sur Medline pour « clarithromycine et maladie de Crohn » ne donne que trois réponses. Le premier est le rapport d'une étude en ouvert d'une association de clarithromycine 250 mg bd (ou azithromycine chez 3 patients) et de rifabutine 450 mg par jour administrée pendant 18 mois en moyenne à 52 patients par le groupe St George's Hospital qui sont les principaux protagonistes de l'hypothèse Mycobacterium paratuberculosis [10] . Ils signalent une réponse en termes de "chute significative de l'indice Harvey Bradshaw" dans 93 % des cas, mais le CDAI n'a pas été signalé et de nombreux patients semblent avoir eu des élévations plutôt modestes de l'indice Harvey Bradshaw à l'entrée. Dix des patients ont également reçu un antibiotique quinolone et 5 autres ont reçu de la clofazimine. Les deux autres sont des rapports de clarithromycine dans une infection à Mycobacterium haemophilum dont au moins un dans un cas de maladie de Crohn apparente. L'examen des résumés de l'American Gastroenterological Association au cours des trois dernières années a fourni une référence [9] et une étude australienne d'un régime de trithérapie pour les mycobactéries qui consistait en rifabutine 450 mg par jour, clarithromycine 750 mg par jour, clofazimine 2 mg par kg. Douze patients ont été traités pendant 8 à 12 mois et 10/12 ont obtenu un « contrôle quasi complet » [11].

COMMENT LES RÉSULTATS DE CET ESSAI SERONT-ILS UTILISÉS ? Cet essai établira si la clarithromycine est efficace pour obtenir une rémission dans la maladie de Crohn et constituerait une avancée significative dans le traitement non stéroïdien de la maladie de Crohn active. Si un résultat positif significatif est observé, d'autres essais de traitement prolongé seraient indiqués pour évaluer l'effet de la clarithromycine sur la prévention des rechutes.

QUELLES SONT LES INTERVENTIONS D'ESSAI PREVUES ? Les patients recevront soit (i) Clarithromycine S/R 1g od ou (ii) des comprimés placebo de taille, de couleur et de goût identiques.

QUELLE EST LA DURÉE PROPOSÉE DE LA PÉRIODE DE TRAITEMENT ? La thérapie à la clarithromycine ou au placebo se poursuivra pendant trois mois.

LES PROBLÈMES DE RECHERCHE SUR LES SERVICES DE SANTÉ SERONT-ILS ABORDÉS ? N'est pas applicable

QUELLE EST LA FRÉQUENCE/DURÉE DE SUIVI PROPOSÉE ? Les patients seront revus après une, deux et quatre semaines, puis mensuellement pendant les deux mois de traitement suivants. Le suivi par la suite se fera alors dans les cliniques externes de gastro-entérologie.

COMMENT LES MESURES DES RÉSULTATS SERONT-ELLES MESURÉES LORS DU SUIVI ? Le CDAI sera calculé au départ et à chaque suivi ultérieur à partir du journal de notation des symptômes du patient, de l'hématocrite et du poids. De même, l'indice de van Hees sera calculé et la CRP sérique mesurée. Le questionnaire sur la qualité de vie des MICI sera rempli au départ et à 3 mois.

Les patients auront également une carte de journal pour enregistrer les détails de tout autre symptôme noté au cours de l'essai afin d'évaluer les effets indésirables du traitement d'essai.

QUELLES SONT LES MODALITÉS PRATIQUES PROPOSÉES POUR LA RÉPARTITION DES PATIENTS DANS LES GROUPES D'ESSAI ? La randomisation sera attribuée par le service de pharmacie de l'hôpital.

QUELLES SONT LES MÉTHODES PROPOSÉES POUR SE PROTÉGER CONTRE D'AUTRES SOURCES DE BIAIS ? Les témoins (connus uniquement du service de pharmacie) recevront des comprimés placebo de taille, de couleur et de goût identiques. Les patients seront stratifiés selon le site de la maladie en 3 groupes : MC colique uniquement, maladie périanale uniquement et autres (iléocolique, intestin grêle uniquement).

QUELLE EST LA TAILLE D'ÉCHANTILLON PROPOSÉE ? 39 patients dans chaque groupe (traitement actif et placebo) donne une puissance de 90 % d'exclusion d'une réponse de 60 % (p2) contre 20 % (p1) pour le placebo à p

QUEL EST LE TAUX DE RECRUTEMENT PREVU ? 5 patients par mois

Y A-T-IL DES PROBLÈMES DE CONFORMITÉ ? La conformité sera évaluée par le nombre de comprimés retournés et évaluée comme bonne (50 % retournés).

QUEL EST LE TAUX DE PERTE PROBABLE À SUIVRE ? Un suivi à 100 % devrait être réalisable.

COMBIEN DE CENTRES SERONT IMPLIQUÉS ? Un

QUEL EST LE TYPE D'ANALYSE PROPOSÉ ? Pour le critère de jugement principal, la différence de proportions sera calculée avec les intervalles de confiance associés à 95 %. Le test d'hypothèse formel du résultat principal sera ensuite comparé par le test du chi carré.

Les variables quantitatives seront comparées à l'aide d'une analyse de mesures répétées en tenant compte de la distribution de chaque variable [17]

QUELLE EST LA FRÉQUENCE D'ANALYSE PROPOSÉE ? Une seule fois à la fin.

Y A-T-IL DES ANALYSES DE SOUS-GROUPES PLANIFIÉES ? Les données des patients de chaque groupe stratifié seront examinées séparément, mais l'analyse statistique formelle entre les sous-groupes utilisera un test d'interaction (Altman DG. Statistiques pratiques pour la recherche médicale. Chapman & Hall. Londres. 1991). Nous prévoyons cependant que les principales données sur les résultats seront présentées pour tous les patients ensemble.

QUEL EST LE COÛT DE RECHERCHE ESTIMÉ DE L'ESSAI ? À discuter. Un financement partiel sera requis pour l'infirmière de recherche et le pharmacien d'essais de médicaments.

Y A-T-IL UN COÛT DE SOUTIEN DU SERVICE NHS POUR CET ESSAI, ET SI OUI, QUEL EST LE COÛT ESTIMÉ ? Le seul coût du NHS serait modeste, impliquant uniquement les tests de routine de la numération globulaire complète et de la CRP, ce qui est une pratique courante dans le suivi des patients présentant des rechutes de maladie inflammatoire de l'intestin.

SUR QUELLE PÉRIODE LE FINANCEMENT DEMANDÉ ? Le financement est demandé pour une période de 2 ans afin de couvrir l'essai primaire.

Les références:

1. Jarnerot G, Sandberg-Gertzen H, Tysk C. Thérapie médicale de la maladie de Crohn active. Ball Clin Gastroenterol 1998;12:73-92.
2. Binder V, Brynskov J. Corticostéroïdes. dans les maladies inflammatoires de l'intestin. sous la direction d'Allan, Rhodes, Hanauer, Keighley, Alexander-Williams, Fazio. Churchill Livingstone 3e édition. 1997 pages 503-12.
3. Agriculteur RG, Whelan G, Fazio VW. Suivi à long terme des patients atteints de la maladie de Crohn : relation entre tableau clinique et pronostic. Gastroentérologie 1985;88:1818-1825.
4. Sanderson JD, Moss MT, Tizzard MLV, Hermon-Taylor J. Mycobacterium paratuberculosis dans les tissus de la maladie de Crohn. Gut 1992;33:890-6.
5. Fiddler HM, Thurrell W, Rook GA, Johnson NH, McFadden JJ. Détection spécifique de l'ADN de Mycobacterium paratuberculosis associé au tissu granulomateux dans la maladie de Crohn. Gut 1994;35:506-10.
6. Sartor RB. Concepts actuels de l'étiologie et de la pathogenèse de la colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn. Cliniques de gastroentérologie d'Amérique du Nord. 1995;24:475-507.
7. Fietta A, Merlini C, Gialdroni Grassi G. Exigences pour l'accumulation intracellulaire et la libération de clarithromycine et d'azithromycine par les phagocytes humains. J Chemother 1997;9:23-31
8. Xu G, Negayama K, Yuube K, Hojo S, Yamaji Y, Kawanishi K, Takahara J. Effet des antibiotiques macrolides sur les fonctions des macrophages. Microbiol Immunol 1996;40:473-479.
9. Rubin PH, Chapman ML, Scherl E, Sachar DB, Stamaty C, Present DH. Clarithromycine dans la maladie de Crohn active : résultats préliminaires d'une étude pilote en ouvert. Gastroentérologie 1996;110:A1005.
10. Gui GPH, Thomas PRS, Tizzard MLV, Lake J, Sanderson JD, Hermon Taylor J. Analyse des résultats sur deux ans de la maladie de Crohn traitée avec de la rifabutine et des antibiotiques macrolides. J Antimicrobial Chemotherapy 1997;39:393-400.
11. Borody TJ, Pearce L, Bampton PA, Leis S. Traitement de la maladie de Crohn sévère à l'aide de la combinaison rifabutine-macrolide-clofazimine : rapport intermédiaire. Gastroenterol 1998;114 : A938.
12. Meilleur WR, Bccktel JM, Singleton JW, Kern F. Développement d'un indice d'activité de la maladie de Crohn. Gastro-entérol 1976 ; 70:439-444.
13. VanHees PAM, van Elteren PH, van Lier HJJ, van Tongeren JHN. Un indice d'activité inflammatoire chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Intestin 1980 ; : 279-286.
14. Guyatt G, Mitchell A . Une nouvelle mesure de l'état de santé pour les essais cliniques sur les maladies inflammatoires de l'intestin. Gastroenterol 1989;96:804-810
15. Irvine EJ, Feagan BG, Wong CJ. L'auto-administration d'un indice de qualité de vie pour les maladies inflammatoires de l'intestin modifie-t-elle les résultats ? J Clin Epid 1996;49:1177-1185.
16. Fleiss JL. Méthodes statistiques pour les taux et les proportions. John Wiley et fils 1973
17. Matthews JN, Altman DG, Campbell MJ, Royston P. Analyse des mesures en série dans la recherche médicale. BMJ 1990;300:230-5.