Klaritromysiini aktiivisessa Crohnin taudissa

MIKÄ ONGELMA ON PÄÄTTÄVÄ?

Crohnin taudin tehokkaan lääkkeen puute.

Tehokas oireenmukainen Crohnin taudin hoito voidaan saavuttaa noin 60–80 %:lla käyttämällä kortikosteroideja [1], joilla on samanlainen vaste enteraalisessa tai suonensisäisessä ruokinnassa. Hyöty on kuitenkin yleensä lyhytaikainen, yli 50 % uusiutuu vuoden sisällä [2] ja yli 90 % potilaista, joilla on ileocaekaalinen sairaus, vaativat lopulta vähintään yhden kirurgisen leikkauksen [3].

Crohnin taudin syytä ei tunneta, mutta sen uskotaan yleisesti johtuvan jollain tavalla bakteereista: joko epätavallisena vasteena normaalille suolistoflooralle tai mahdollisesti tietylle infektiolle, kuten epätyypilliselle bakteerille. Sille on histologisesti tyypillistä granuloomien esiintyminen (yli 75 %:ssa tapauksista), ja se muistuttaa radiologisesti ja histologisesti läheisesti suolistotuberkuloosia. Mykobakteerien etsintä on tuottanut ristiriitaisia ​​tuloksia yhden keskuksen kanssa, joka väittää, että Mycobacterium paratuberculosis -DNA voidaan havaita suurimmassa osassa tapauksia [4], mutta toiset löytävät mykobakteeri-DNA:ta vain noin 10 prosentissa [5]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Crohnin taudin suoliliepeen imusolmukkeista voidaan kasvattaa erilaisia ​​organismeja, mukaan lukien normaalit suoliston bakteerit ja hiivat ja että näissä imusolmukkeissa olevat lymfosyytit tuottavat vasta-aineita, jotka on suunnattu monenlaisia ​​bakteeriantigeenejä vastaan, joten se on laajempi katsoi, että laaja valikoima mikro-organismeja tunkeutuu limakalvoon Crohnin taudissa, mahdollisesti normaalin limakalvoesteen hajoamisen seurauksena [6].

MIKÄ ON TESTAAVA HYPOTEESI?

Että klaritromysiini voi olla tehokas hoito Crohnin taudissa. Se on laajakirjoinen antibiootti, joka tunkeutuu erityisen hyvin makrofageihin [7] ja voi siksi olla tehokas tuhoamaan Crohnin taudin granulomatoottisen reaktion keskipisteessä olevat organismit. On myös näyttöä siitä, että makrolidiantibiootit voivat stimuloida makrofagien proliferaatiota, fagosytoosia, kemotaksista ja sytosidista aktiivisuutta [8].

MIKSI KOKEILU TARVITAAN NYT?

Avoimet tutkimukset ovat osoittaneet lupaavia tuloksia klaritromysiinillä. New Yorkissa Presentin ryhmän abstraktissa julkaisemassa tutkimuksessa raportoitiin vaste 7/12:lla (58 %), joiden Crohnin taudin aktiivisuusindeksi (CDAI) laski keskimäärin 130 pistettä (vaihteluväli 79-130) vasteena klaritromysiiniin 500 mg bd. 6 viikon ajan [9].

ONKO JÄRJESTELMÄLLINEN TARKASTELU SUORITETTU JA MITÄ LÖYDÖKSI OLI?

Medline-haku sanalla "klaritromysiini ja Crohnin tauti" tuottaa vain kolme vastausta. Ensimmäinen on raportti avoimesta tutkimuksesta, jossa käytettiin klaritromysiiniä 250 mg bd (tai atsitromysiiniä 3 potilaalla) ja rifabutiinia 450 mg vuorokaudessa ja jota annettiin keskimäärin 18 kuukauden ajan 52 potilaalle St Georgen sairaalan ryhmässä. Mycobacterium paratuberculosis -hypoteesin päähenkilöt [10]. He raportoivat vastauksen "merkittävän Harvey Bradshaw -indeksin laskun" muodossa 93 %:lla, mutta CDAI:ta ei raportoitu, ja monilla potilailla näyttää olleen melko vaatimaton Harvey Bradshaw -indeksin nousu tulon jälkeen. Kymmenen potilaista sai myös kinoloniantibioottia ja viisi muuta klofatsimiinia. Kaksi muuta ovat raportteja klaritromysiinistä Mycobacterium haemophilum -infektiossa, mukaan lukien vähintään yksi ilmeisen Crohnin taudin tapauksessa. Katsaus American Gastroenterological Associationin tiivistelmistä viimeisten kolmen vuoden ajalta tuotti viitteen [9] ja australialaisen tutkimuksen mykobakteerien kolminkertaisesta hoito-ohjelmasta, joka koostui rifabutiinista 450 mg päivässä, klaritromysiinistä 750 mg päivässä, klofatsimiinista 2 mg/kg. Kaksitoista potilasta hoidettiin 8-12 kuukauden ajan ja 10/12 saavutti "lähes täydellisen kontrollin" [11].

MITEN TÄMÄN KOKEILUJEN TULOKSET KÄYTETÄÄN? Tämä tutkimus selvittää, onko klaritromysiini tehokas remission saavuttamisessa Crohnin taudissa ja olisiko se merkittävä edistysaskel aktiivisen Crohnin taudin ei-steroidisessa hoidossa. Jos havaitaan merkittävä positiivinen tulos, olisi aiheellista jatkaa pitkäaikaista hoitoa koskevia lisätutkimuksia, jotta voidaan arvioida klaritromysiinin vaikutusta uusiutumisen ehkäisyyn.

MITÄ SUUNNITTELUA OVAT KOKEILUTUTKIMUKSET? Potilaat saavat joko (i) Clarithromycin S/R 1g od tai (ii) samankokoisia, värillisiä ja makuisia lumetabletteja.

MIKÄ ON EHDOTETTU HOITOAJAN KESTO? Klaritromysiini- tai lumelääkehoitoa jatketaan kolme kuukautta.

TUTKETAANko TERVEYSPALVELUJEN TUTKIMUKSEN KYSYMYKSIÄ? Ei sovellettavissa

MIKÄ ON SEURANTAA EHDOTETTU TAAJUUS/KESTO? Potilaat tarkistetaan yhden, kahden ja neljän viikon kuluttua ja sen jälkeen kuukausittain kahden seuraavan kuukauden hoidon ajan. Sen jälkeen seuranta tapahtuu gastroenterologian poliklinikoilla.

MITEN TULOKSET MITTAATAN SEURANTAAN? CDAI lasketaan lähtötilanteessa ja jokaisessa myöhemmässä seurannassa potilaan oireiden pisteytyspäiväkirjasta, hematokriitistä ja painosta. Samoin lasketaan van Heesin indeksi ja mitataan seerumin CRP. IBD-elämänlaatukysely täytetään lähtötilanteessa ja kolmen kuukauden kuluttua.

Potilailla on myös päiväkirjakortti, johon merkitään tiedot kaikista muista tutkimuksen aikana havaituista oireista, jotta voidaan arvioida koehoidon haittavaikutuksia.

MITÄ ON EHDOTETTU KÄYTÄNNÖN JÄRJESTELYJÄ POTILASTEN MYÖNTÄMISEKSI KOERYHMIIN? Satunnaistamisen jakaa sairaalan apteekkiosasto.

MITÄ ON EHDOTETTUJA MENETELMIÄ SUOJAUKSI MUILTA BIAS-LÄHTEITÄ VASTAAN? Kontrollit (vain apteekkiosaston tiedossa) saavat lumetabletteja, jotka ovat kooltaan ja maultaan samanlaisia. Potilaat jaetaan sairauden paikan mukaan kolmeen ryhmään: vain paksusuolen CD, vain perianaalinen sairaus ja muut (ileokoolon, vain ohutsuoli).

MIKÄ ON EHDOTETTU NÄYTTEKOKO? 39 potilasta kussakin ryhmässä (aktiivinen hoito ja lumelääke) antaa 90 %:n tehon sulkea pois vasteen 60 % (p2) verrattuna 20 %:iin (p1) lumelääkettä saaneella p.

MIKÄ ON SUUNNITELTU REKRYTYMISASTE? 5 potilasta kuukaudessa

ONKO NOUDATTAMISESSA TODENNÄKÖISESTI ONGELMIA? Vaatimustenmukaisuus arvioidaan palautettujen tablettien määrän perusteella ja se arvioidaan hyväksi (50 % palautettu).

MIKÄ ON TODENNÄKÖISESTI SEURAAVAA tappiota? 100 % seurannan pitäisi olla saavutettavissa.

KUINKA MUUTA KESKUSTA OTTAA MUKANA? Yksi

MIKÄ ON EHDOTETTU ANALYYSITYYPPI? Ensisijaisen tulosmittauksen osalta suhteiden ero lasketaan siihen liittyvien 95 %:n luottamusvälien kanssa. Ensisijaisen tuloksen muodollista hypoteesitestausta verrataan sitten khin neliötestillä.

Kvantitatiivisia muuttujia verrataan toistuvien mittareiden analyysillä ottaen huomioon kunkin muuttujan jakautuminen [17]

MIKÄ ON EHDOTETTU ANALYYSITAAJUUS? Vain kerran valmistuttuaan.

ONKO SUUNNITELTUJA ALARYHMÄANALYYSIÄ? Kunkin ositetun ryhmän potilaiden tiedot tutkitaan erikseen, mutta alaryhmien välisessä muodollisessa tilastollisessa analyysissä käytetään vuorovaikutustestiä (Altman DG. Käytännön tilastot lääketieteellistä tutkimusta varten. Chapman & Hall. Lontoo. 1991). Odotamme kuitenkin, että tärkeimmät tulostiedot esitetään kaikille potilaille yhdessä.

MIKÄ OVAT KOKEILUJÄRJESTELMÄN ARVIOIDUT TUTKIMUSKUSTANNUKSET? Keskusteltavaksi. Osarahoitusta tarvitaan tutkimussairaanhoitajalle ja lääketutkimusproviisorille.

ONKO TÄSTÄ KOKEILUASTA NHS-PALVELUTUKI KUSTANNUKSIA, JA JOS ON, MIKÄ OVAT ARVIOIDUT KUSTANNUKSET? Ainoat NHS:n kustannukset olisivat vaatimattomia, sisältäen vain rutiininomaisen täyden verenkuvan ja CRP:n testauksen, joka on nykyinen käytäntö tulehduksellisen suolistosairauden uusiutumisen seurannassa.

MILLÄ AIKANA RAHOITUS PYYDETÄÄN? Rahoitusta haetaan kahdeksi vuodeksi ensikokeilun kattamiseksi.

Viitteet:

1. Jarnerot G, Sandberg-Gertzen H, Tysk C. Aktiivisen Crohnin taudin lääketieteellinen hoito. Ball Clin Gastroenterol 1998;12:73-92.
2. Binder V, Brynskov J. Kortikosteroidit. tulehduksellisissa suolistosairaudissa. toim. Allan, Rhodes, Hanauer, Keighley, Alexander-Williams, Fazio. Churchill Livingstone 3. painos. 1997 s. 503-12.
3. Farmer RG, Whelan G, Fazio VW. Crohnin tautia sairastavien potilaiden pitkäaikainen seuranta: kliinisen mallin ja ennusteen välinen suhde. Gastroenterology 1985;88:1818-1825.
4. Sanderson JD, Moss MT, Tizzard MLV, Hermon-Taylor J. Mycobacterium paratuberculosis Crohnin taudin kudoksessa. Gut 1992;33:890-6.
5. Fiddler HM, Thurrell W, Rook GA, Johnson NH, McFadden JJ. Granulomatoottiseen kudokseen liittyvän Mycobacterium paratuberculosis -DNA:n spesifinen havaitseminen Crohnin taudissa. Gut 1994;35:506-10.
6. Sartor RB. Nykyiset käsitykset haavaisen paksusuolentulehduksen ja Crohnin taudin etiologiasta ja patogeneesistä. Pohjois-Amerikan gastroenterologian klinikat. 1995;24:475-507.
7. Fietta A, Merlini C, Gialdroni Grassi G. Vaatimukset ihmisen fagosyyttien klaritromysiinin ja atsitromysiinin solunsisäiselle kertymiselle ja vapautumiselle. J Chemother 1997;9:23-31
8. Xu G, Negayama K, Yuube K, Hojo S, Yamaji Y, Kawanishi K, Takahara J. Makrolidiantibioottien vaikutus makrofagien toimintoihin. Microbiol Immunol 1996;40:473-479.
9. Rubin PH, Chapman ML, Scherl E, Sachar DB, Stamaty C, Present DH. Klaritromysiini aktiivisessa Crohnin taudissa: avoimen pilottitutkimuksen alustavat tulokset. Gastroenterology 1996;110:A1005.
10. Gui GPH, Thomas PRS, Tizzard MLV, Lake J, Sanderson JD, Hermon Taylor J. Rifabutiini- ja makrolidiantibiooteilla hoidetun Crohnin taudin kahden vuoden tulosanalyysi. J Antimicrobial Chemotherapy 1997;39:393-400.
11. Borody TJ, Pearce L, Bampton PA, Leis S. Vaikean Crohnin taudin hoito rifabutiini-makrolidi-klofatsimiiniyhdistelmällä: väliraportti. Gastroenterol 1998; 114: A938.
12. Best WR, Bccktel JM, Singleton JW, Kern F. Crohnin taudin aktiivisuusindeksin kehittäminen. Gastroenterol 1976; 70:439-444.
13. VanHees PAM, van Elteren PH, van Lier HJJ, van Tongeren JHN. Indeksi tulehdusaktiivisuudesta potilailla, joilla on Crohnin tauti. Gut 1980; : 279-286.
14. Guyatt G, Mitchell A. Uusi terveydentilan mitta tulehduksellisen suolistosairauden kliinisissä tutkimuksissa. Gastroenterol 1989; 96:804-810
15. Irvine EJ, Feagan BG, Wong CJ. Muuttaako tulehduksellisen suolistosairauden elämänlaatuindeksin itse antaminen tuloksia? J Clin Epid 1996;49:1177-1185.
16. Fleiss JL. Tilastolliset menetelmät hintojen ja suhteiden määrittämiseksi. John Wiley and Sons 1973
17. Matthews JN, Altman DG, Campbell MJ, Royston P. Sarjamittausten analyysi lääketieteellisessä tutkimuksessa. BMJ 1990;300:230-5.