克拉霉素治疗活动性克罗恩病

要解决的问题是什么？

克罗恩病缺乏有效的治疗方法。

使用皮质类固醇 [1] 对克罗恩病的有效对症治疗可达到约 60-80%，且对肠内或静脉内喂养的反应相似。 然而，获益通常是短期的，超过 50% 的患者会在一年内复发 [2]，超过 90% 的回盲部疾病患者最终需要至少进行一次手术 [3]。

克罗恩病的病因尚不清楚，但通常认为它在某种程度上是由细菌引起的：要么是对正常肠道菌群的异常反应，要么可能是对特定感染（如非典型细菌）的反应。 它的组织学特征是存在肉芽肿（超过 75% 的病例），并且在放射学和组织学上与肠结核非常相似。 对分枝杆菌的搜索产生了相互矛盾的结果，一个中心声称可以在大多数病例中检测到副结核分枝杆菌 DNA [4]，而其他中心则仅在大约 10% [5] 中发现分枝杆菌 DNA。 研究表明，包括正常肠道细菌和酵母菌在内的多种生物体可以从克罗恩病肠系膜淋巴结中生长出来，并且这些淋巴结内的淋巴细胞正在制造针对多种细菌抗原的抗体，因此它是一种更广泛认为克罗恩病中有多种微生物侵入粘膜，这可能是正常粘膜屏障破裂的结果 [6]。

要检验的假设是什么？

克拉霉素可能是克罗恩病的有效疗法。 它是一种广谱抗生素，对巨噬细胞具有特别好的渗透性 [7]，因此可能有效根除克罗恩病肉芽肿反应中心的生物体。 还有一些证据表明，大环内酯类抗生素可以刺激巨噬细胞增殖、吞噬作用、趋化性和杀细胞活性 [8]。

为什么现在需要试用？

开放标签研究显示克拉霉素有希望的结果。 Present 小组在纽约以摘要形式发表的一项研究报告称，7/12 (58%) 的克罗恩病活动指数 (CDAI) 对克拉霉素 500 mg bd 的反应平均下降了 130 点（范围 79-130） 6 周 [9]。

是否进行了系统审查，结果如何？

在 Medline 中搜索“克拉霉素和克罗恩病”仅得到三个响应。 第一份是一项开放标签研究的报告，该研究由圣乔治医院的 52 名患者每天服用 250 毫克克拉霉素（或 3 名患者使用阿奇霉素）和每天 450 毫克利福布汀，平均持续 18 个月。副结核分枝杆菌假说的主要主角 [10] 。 他们报告了 93% 的“Harvey Bradshaw 指数显着下降”方面的反应，但没有报告 CDAI，而且许多患者的 Harvey Bradshaw 指数似乎在入组时出现了相当适度的升高。 其中 10 名患者还接受了喹诺酮类抗生素治疗，另外 5 名患者接受了氯法齐明治疗。 另外两个是克拉霉素在嗜血分枝杆菌感染中的报告，其中至少一个是在明显的克罗恩病病例中。 回顾美国胃肠病学协会过去三年的摘要产生了参考文献 [9] 和澳大利亚一项针对分枝杆菌的三联疗法方案的研究，该方案​​包括每天 450 毫克利福布汀、每天 750 毫克克拉霉素和每公斤 2 毫克氯法齐明。 12 名患者接受了 8-12 个月的治疗，其中 10/12 达到“接近完全控制”[11]。

将如何使用该试验的结果？ 该试验将确定克拉霉素是否能有效缓解克罗恩病，并将成为非类固醇治疗活动性克罗恩病的重大进展。 如果观察到显着的阳性结果，则需要进行进一步的延长治疗试验，以评估克拉霉素对预防复发的影响。

计划的试验干预是什么？ 患者将接受 (i) 克拉霉素 S/R 1g od 或 (ii) 相同大小、颜色和味道的安慰剂片剂。

治疗期的建议持续时间是多少？ 克拉霉素或安慰剂治疗将持续三个月。

是否会解决卫生服务研究问题？ 不适用

建议的跟进频率/持续时间是多少？患者将在一、两周和四个星期后接受检查，然后在接下来的两个月治疗中每月接受一次检查。 随后将在消化内科门诊进行随访。

后续将如何衡量结果指标？ CDAI 将根据患者的症状评分日记、血细胞比容和体重在基线和随后的每次随访中计算。 同样，将计算 van Hees 指数并测量血清 CRP。 IBD 生活质量问卷将在基线和 3 个月时完成。

患者还将有一张日记卡，用于记录试验期间注意到的任何其他症状的详细信息，以评估试验治疗的不良反应。

将患者分配到试验组的拟议实际安排是什么？ 随机分配将由医院药房分配。

防止其他偏见来源的建议方法是什么？ 对照组（只有药房部门知道）将收到大小颜色和味道相同的安慰剂药片。 患者将根据疾病部位分为 3 组：仅结肠 CD、仅肛周疾病和其他（回结肠、仅小肠）。

建议的样本量是多少？每组 39 名患者（积极治疗和安慰剂）给出了 90% 的能力排除 60% (p2) 的反应，而安慰剂在 p 时为 20% (p1)

计划的招聘率是多少？每月5个病人

合规性是否可能存在任何问题？ 合规性将通过退回药片的数量进行评估并评定为良好（退回 50%）。

需要跟进的失访率可能是多少？ 100% 的跟进应该是可以实现的。

将涉及多少个中心？ 一

建议的分析类型是什么？ 对于主要结果测量，比例差异将与相关的 95% 置信区间一起计算。 然后将通过卡方检验比较主要结果的正式假设检验。

考虑到每个变量的分布，将使用重复测量分析来比较定量变量 [17]

建议的分析频率是多少？ 仅在完成时执行一次。

是否有任何计划的亚组分析？ 来自每个分层组患者的数据将单独检查，但亚组之间的正式统计分析将使用交互测试（Altman DG. 医学研究实用统计。 查普曼和霍尔。 伦敦。 1991）。 不过，我们预计，所有患者的主要结果数据将一起呈现。

试验的预计研究费用是多少？ 要讨论的。 研究护士和药物试验药剂师将需要部分资金。

此试验是否有 NHS 服务支持费用，如果有，估计费用是多少？ NHS 的唯一成本是适度的，仅涉及全血细胞计数和 CRP 的常规检测，这是目前监测炎症性肠病复发患者的做法。

在多长时间内申请资金？ 申请为期 2 年的资金以支付初步试验的费用。

参考：

1. Jarnerot G, Sandberg-Gertzen H, Tysk C. 活动性克罗恩病的药物治疗。 Ball Clin Gastroenterol 1998；12：73-92。
2. Binder V, Brynskov J. 皮质类固醇。在炎症性肠病中。 艾伦、罗兹、哈瑙尔、基斯利、亚历山大-威廉姆斯、法齐奥合编。 丘吉尔利文斯通第 3 版。 1997 pp503-12。
3. 农民 RG、Whelan G、Fazio VW。 克罗恩病患者的长期随访：临床模式与预后的关系。 胃肠病学 1985；88：1818-1825。
4. Sanderson JD、Moss MT、Tizzard MLV、Hermon-Taylor J. 克罗恩病组织中的副结核分枝杆菌。 肠道 1992；33：890-6。
5. Fiddler HM、Thurrell W、Rook GA、Johnson NH、McFadden JJ。与克罗恩病肉芽肿组织相关的副结核分枝杆菌 DNA 的特异性检测。 肠道 1994；35：506-10。
6. 萨特 RB。 溃疡性结肠炎和克罗恩病的病因和发病机制的当前概念。 北美胃肠病诊所。 1995；24：475-507。
7. Fietta A、Merlini C、Gialdroni Grassi G. 人吞噬细胞对克拉霉素和阿奇霉素细胞内积累和释放的要求。 化疗杂志 1997;9:23-31
8. Xu G, Negayama K, Yuube K, Hojo S, Yamaji Y, Kawanishi K, Takahara J. 大环内酯类抗生素对巨噬细胞功能的影响。 微生物免疫学 1996；40：473-479。
9. Rubin PH、Chapman ML、Scherl E、Sachar DB、Stamaty C、Present DH。 活动性克罗恩病中的克拉霉素：开放标签试点研究的初步结果。 胃肠病学 1996；110：A1005。
10. Gui GPH、Thomas PRS、Tizzard MLV、Lake J、Sanderson JD、Hermon Taylor J. 用利福布汀和大环内酯类抗生素治疗克罗恩病的两年结果分析。 J 抗菌化疗 1997；39：393-400。
11. Borody TJ、Pearce L、Bampton PA、Leis S. 使用利福布丁-大环内酯-氯法齐明组合治疗严重克罗恩病：中期报告。 胃肠 1998；114：A938。
12. Best WR、Bccktel JM、Singleton JW、Kern F. 克罗恩病活动指数的开发。 胃肠 1976； 70:439-444。
13. VanHees PAM、van Elteren PH、van Lier HJJ、va​​n Tongeren JHN。 克罗恩病患者的炎症活动指数。 肠道 1980； ：279-286。
14. 盖亚特 G，米切尔 A。 炎症性肠病临床试验健康状况的新衡量标准。 胃肠 1989;96:804-810
15. 欧文 EJ、费根 BG、黄 CJ。 炎症性肠病生活质量指数的自我管理是否会改变结果？ J Clin Epid 1996；49：1177-1185。
16. 弗莱斯 JL。 比率和比例的统计方法。 约翰·威利父子 1973
17. Matthews JN、Altman DG、Campbell MJ、Royston P. 医学研究中连续测量的分析。 英国医学杂志 1990；300：230-5。