Klarytromycyna w aktywnej chorobie Leśniowskiego-Crohna

JAKI PROBLEM NALEŻY ROZWIĄZAĆ?

Brak skutecznego lekarstwa na chorobę Leśniowskiego-Crohna.

Skuteczne leczenie objawowe choroby Leśniowskiego-Crohna można osiągnąć w około 60-80% stosując kortykosteroidy [1] z podobną odpowiedzią na żywienie dojelitowe lub dożylne. Korzyść jest jednak zwykle krótkotrwała, z ponad 50% nawrotów w ciągu roku [2], a ponad 90% pacjentów z chorobą krętniczo-kątniczą ostatecznie wymaga co najmniej jednej operacji chirurgicznej [3].

Przyczyna choroby Leśniowskiego-Crohna jest nieznana, ale powszechnie uważa się, że jest ona w jakiś sposób spowodowana bakteriami: albo jako niezwykła reakcja na normalną florę jelitową, albo prawdopodobnie na specyficzną infekcję, taką jak nietypowa bakteria. Charakteryzuje się histologicznie obecnością ziarniniaków (w ponad 75% przypadków) i radiologicznie i histologicznie przypomina gruźlicę jelit. Poszukiwania prątków przyniosły sprzeczne wyniki, przy czym jeden ośrodek twierdził, że DNA Mycobacterium paratuberculosis można wykryć w większości przypadków [4], podczas gdy inne znajdowały DNA prątków tylko w około 10% [5]. Badania wykazały, że z krezkowych węzłów chłonnych choroby Leśniowskiego-Crohna można wyhodować różne organizmy, w tym normalne bakterie jelitowe i drożdże, a limfocyty w tych węzłach wytwarzają przeciwciała skierowane przeciwko szerokiemu zakresowi antygenów bakteryjnych, dlatego jest to szerzej uważali, że w chorobie Leśniowskiego-Crohna błonę śluzową atakuje wiele drobnoustrojów, prawdopodobnie w wyniku uszkodzenia normalnej bariery śluzówkowej [6].

JAKA HIPOTEZA NALEŻY SPRAWDZIĆ?

Że klarytromycyna może być skuteczną terapią w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Jest to antybiotyk o szerokim spektrum działania, który ma szczególnie dobrą penetrację do makrofagów [7] i dlatego może być skuteczny w zwalczaniu drobnoustrojów w centrum reakcji ziarniniakowej w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Istnieją również dowody sugerujące, że antybiotyki makrolidowe mogą stymulować proliferację makrofagów, fagocytozę, chemotaksję i aktywność cytobójczą [8].

DLACZEGO TERAZ POTRZEBNA JEST PRÓBA?

Otwarte badania wykazały obiecujące wyniki z klarytromycyną. Badanie opublikowane w formie streszczenia przez grupę Present w Nowym Jorku wykazało odpowiedź u 7/12 (58%), u których wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (CDAI) spadł średnio o 130 punktów (zakres 79-130) w odpowiedzi na klarytromycynę w dawce 500 mg bd przez 6 tygodni [9].

CZY PRZEPROWADZONO SYSTEMATYCZNY PRZEGLĄD I JAKIE WYNIKI?

Wyszukiwanie w Medline hasła „klarytromycyna i choroba Leśniowskiego-Crohna” daje tylko trzy odpowiedzi. Pierwszym z nich jest raport z otwartego badania kombinacji klarytromycyny w dawce 250 mg dziennie (lub azytromycyny u 3 pacjentów) i ryfabutyny w dawce 450 mg dziennie, podawanych średnio przez 18 miesięcy 52 pacjentom przez grupę St George's Hospital, którzy są głównych bohaterów hipotezy Mycobacterium paratuberculosis [10]. Zgłaszają odpowiedź w postaci „znaczącego spadku wskaźnika Harveya Bradshawa” u 93%, ale nie zgłoszono CDAI i wydaje się, że wielu pacjentów miało raczej niewielkie podwyższenie wskaźnika Harveya Bradshawa przy wejściu. Dziesięciu pacjentów otrzymało również antybiotyk chinolonowy, a kolejnych 5 klofazyminę. Pozostałe dwa to doniesienia o klarytromycynie w zakażeniu Mycobacterium haemophilum, w tym co najmniej jedno w przypadku widocznej choroby Leśniowskiego-Crohna. Przegląd abstraktów Amerykańskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego z ostatnich trzech lat dostarczył piśmiennictwa [9] i australijskiego badania potrójnego schematu terapii prątków, który składał się z ryfabutyny w dawce 450 mg na dobę, klarytromycyny w dawce 750 mg na dobę i klofazyminy w dawce 2 mg na kg masy ciała. Dwunastu pacjentów leczono przez 8-12 miesięcy, a 10/12 uzyskało „prawie całkowitą kontrolę” [11].

W JAKI SPOSÓB BĘDĄ WYKORZYSTANE WYNIKI TEGO BADANIA? To badanie ma na celu ustalenie, czy klarytromycyna jest skuteczna w osiąganiu remisji w chorobie Leśniowskiego-Crohna i czy stanowiłaby znaczący postęp w niesteroidowym leczeniu aktywnej choroby Leśniowskiego-Crohna. W przypadku zaobserwowania istotnego pozytywnego wyniku wskazane byłyby dalsze próby przedłużonego leczenia w celu oceny wpływu klarytromycyny na zapobieganie nawrotom.

JAKIE SĄ PLANOWANE INTERWENCJE PRÓBNE? Pacjenci otrzymają albo (i) Clarithromycin S/R 1 g raz na dobę albo (ii) tabletki placebo o identycznym rozmiarze, kolorze i smaku.

JAKI JEST PROPONOWANY CZAS TRWANIA LECZENIA? Terapia klarytromycyną lub placebo będzie kontynuowana przez trzy miesiące.

CZY ZOSTANĄ ROZWIĄZANE PROBLEMY BADAŃ SŁUŻBY ZDROWIA? Nie dotyczy

JAKA JEST PROPONOWANA CZĘSTOTLIWOŚĆ/CZAS TRWANIA KONTROLI? Pacjenci będą oceniani po jednym, dwóch i czterech tygodniach, a następnie co miesiąc przez kolejne dwa miesiące leczenia. Dalszy ciąg dalszy nastąpi w przychodniach gastroenterologicznych.

W JAKI SPOSÓB BĘDĄ MIERZONE MIARKI REZULTATÓW PODCZAS KONTROLI? CDAI zostanie obliczone na początku badania i podczas każdej kolejnej wizyty kontrolnej na podstawie dzienniczka oceny objawów, hematokrytu i masy ciała pacjenta. W podobny sposób zostanie obliczony wskaźnik van Heesa i zmierzony CRP w surowicy. Kwestionariusz jakości życia IBD zostanie wypełniony na początku badania i po 3 miesiącach.

Pacjenci otrzymają również kartę dzienniczka, w której będą zapisywane szczegóły wszelkich innych objawów odnotowanych podczas badania, aby ocenić niepożądane skutki leczenia próbnego.

JAKIE SĄ PROPONOWANE PRAKTYCZNE ROZWIĄZANIA DOTYCZĄCE PRZYDZIAŁU PACJENTÓW DO GRUP BADANYCH? Randomizacja zostanie przydzielona przez oddział apteczny szpitala.

JAKIE SĄ PROPONOWANE METODY OCHRONY PRZED INNYMI ŹRÓDŁAMI SPOŁECZEŃSTWA? Kontrolni (znani tylko Wydziałowi Farmacji) otrzymają tabletki placebo, które są identyczne pod względem wielkości, koloru i smaku. Pacjenci zostaną podzieleni w zależności od umiejscowienia choroby na 3 grupy: tylko choroba CD okrężnicy, tylko choroba okołoodbytnicza i inne (jelito krętniczo-okrężnicze, tylko jelito cienkie).

JAKA JEST PROPONOWANA WIELKOŚĆ PRÓBY? 39 pacjentów w każdej grupie (leczenie aktywne i placebo) daje 90% moc wykluczenia odpowiedzi 60% (p2) w porównaniu z 20% (p1) dla placebo przy p

JAKI JEST PLANOWANY WSKAŹNIK REKRUTACJI? 5 pacjentów miesięcznie

CZY MOGĄ BYĆ JAKIEŚ PROBLEMY Z ZGODNOŚCIĄ? Zgodność zostanie oceniona na podstawie liczby zwróconych tabletek i oceniona jako dobra (50% zwróconych).

JAKI JEST PRAWDOPODOBNY WSKAŹNIK STRATY? 100% obserwacji powinno być możliwe do osiągnięcia.

ILE CENTRÓW BĘDZIE ZAANGAŻOWANYCH? Jeden

JAKI JEST PROPONOWANY RODZAJ ANALIZY? W przypadku głównego pomiaru wyników różnica w proporcjach zostanie obliczona z powiązanymi 95% przedziałami ufności. Formalne testowanie hipotezy pierwotnego wyniku zostanie następnie porównane za pomocą testu chi-kwadrat.

Zmienne ilościowe zostaną porównane za pomocą analizy powtarzanych pomiarów z uwzględnieniem rozkładu każdej zmiennej [17]

JAKA JEST PROPONOWANA CZĘSTOTLIWOŚĆ ANALIZY? Tylko raz po zakończeniu.

CZY PLANOWANE SĄ JAKIEŚ ANALIZY PODGRUPY? Dane od pacjentów z każdej stratyfikowanej grupy będą badane oddzielnie, ale formalna analiza statystyczna między podgrupami będzie wykorzystywać test interakcji (Altman DG. Praktyczne statystyki do badań medycznych. Chapmana i Halla. Londyn. 1991). Przewidujemy jednak, że główne dane dotyczące wyników zostaną przedstawione dla wszystkich pacjentów łącznie.

JAKI JEST SZACUNKOWY KOSZT BADAŃ PRÓBNYCH? Do przedyskutowania. Częściowe finansowanie będzie wymagane dla pielęgniarki badawczej i farmaceuty zajmującego się badaniami leków.

CZY ISTNIEJE KOSZT WSPARCIA SERWISU NHS TEGO BADANIA, A JEŚLI TAK, JAKI JEST SZACOWANY KOSZT? Jedyny koszt NHS byłby skromny i obejmowałby jedynie rutynowe badania pełnej morfologii krwi i CRP, co jest obecnie praktyką w monitorowaniu pacjentów z nawrotami nieswoistego zapalenia jelit.

NA JAKI OKRES PROSIMY O FINANSOWANIE? Wnioskuje się o finansowanie na okres 2 lat, aby pokryć podstawowe badanie.

Bibliografia:

1. Jarnerot G, Sandberg-Gertzen H, Tysk C. Terapia medyczna czynnej choroby Leśniowskiego-Crohna. Ball Clin Gastroenterol 1998;12:73-92.
2. Binder V, Brynskov J. Kortykosteroidy. w nieswoistych zapaleniach jelit. eds Allan, Rhodes, Hanauer, Keighley, Alexander-Williams, Fazio. Churchill Livingstone 3. wydanie. 1997 s. 503-12.
3. Rolnik RG, Whelan G, Fazio VW. Długoterminowa obserwacja pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna: związek między obrazem klinicznym a rokowaniem. Gastroenterologia 1985;88:1818-1825.
4. Sanderson JD, Moss MT, Tizzard MLV, Hermon-Taylor J. Mycobacterium paratuberculosis w tkance choroby Leśniowskiego-Crohna. Jelita 1992;33:890-6.
5. Fiddler HM, Thurrell W, Rook GA, Johnson NH, McFadden JJ. Specyficzne wykrywanie DNA Mycobacterium paratuberculosis związanego z tkanką ziarniniakową w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Jelita 1994;35:506-10.
6. Sartor RB. Aktualne koncepcje etiologii i patogenezy wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna. Kliniki Gastroenterologii Ameryki Północnej. 1995;24:475-507.
7. Fietta A, Merlini C, Gialdroni Grassi G. Wymagania dotyczące wewnątrzkomórkowej akumulacji i uwalniania klarytromycyny i azytromycyny przez ludzkie fagocyty. J Chemother 1997;9:23-31
8. Xu G, Negayama K, Yuube K, Hojo S, Yamaji Y, Kawanishi K, Takahara J. Wpływ antybiotyków makrolidowych na funkcje makrofagów. Microbiol Immunol 1996;40:473-479.
9. Rubin PH, Chapman ML, Scherl E, Sachar DB, Stamaty C, Present DH. Klarytromycyna w aktywnej chorobie Leśniowskiego-Crohna: wstępne wyniki otwartego badania pilotażowego. Gastroenterologia 1996;110:A1005.
10. Gui GPH, Thomas PRS, Tizzard MLV, Lake J, Sanderson JD, Hermon Taylor J. Dwuletnia analiza wyników choroby Leśniowskiego-Crohna leczonej ryfabutyną i antybiotykami makrolidowymi. J Antimicrobial Chemotherapy 1997;39:393-400.
11. Borody TJ, Pearce L, Bampton PA, Leis S. Leczenie ciężkiej choroby Leśniowskiego-Crohna za pomocą kombinacji ryfabutyna-makrolid-klofazymina: raport tymczasowy. Gastroenterol 1998;114: A938.
12. Best WR, Bccktel JM, Singleton JW, Kern F. Opracowanie wskaźnika aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna. Gastroenterol 1976; 70:439-444.
13. VanHees PAM, van Elteren PH, van Lier HJJ, van Tongeren JHN. Wskaźnik aktywności zapalnej u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. jelita 1980; : 279-286.
14. Guyatt G, Mitchell A. Nowa miara stanu zdrowia w badaniach klinicznych nad nieswoistymi zapaleniami jelit. Gastroenterol 1989;96:804-810
15. Irvine EJ, Feagan BG, Wong CJ. Czy samo podanie wskaźnika jakości życia dla nieswoistych zapaleń jelit zmienia wyniki? J Clin Epid 1996;49:1177-1185.
16. Fleiss JL. Metody statystyczne dla wskaźników i proporcji. John Wiley i synowie 1973
17. Matthews JN, Altman DG, Campbell MJ, Royston P. Analiza pomiarów seryjnych w badaniach medycznych. BMJ 1990;300:230-5.