Farmakokinetika cefpiromu a moxifloxacinu v plazmě a v abscesové tekutině po podání jedné a více dávek

Název: Farmakokinetika cefpiromu a moxifloxacinu v plazmě a v abscesové tekutině v jednorázovém a opakovaném podání.

Východiska: Rozsáhlý výzkum v oblasti léčby abscesů prokázal nárok na invazivní drenáž jako nejúčinnější prostředek k řešení hnisavých lézí. Zejména perkutánní drenáž abscesu řízená počítačovou tomografií byla opakovaně uváděna jako výhodná ve srovnání s jinými invazivními metodami. Aplikace perkutánní intervenční metody však podléhá určitým omezením. Abnormality koagulace jsou považovány za kontraindikaci a absence bezpečné anatomické přístupové cesty, přítomnost píštělí, závažné záněty orgánů nebo pacienti v pokročilém věku jsou rovněž spojováni s nízkou úspěšností perkutánní drenáže abscesů. Z těchto úvah je zřejmé, že samotná perkutánní a chirurgická drenáž abscesu není u řady pacientů trpících onemocněním souvisejícím s abscesem/infikovanou cystou uspokojivá. U některých pacientů se podává antibiotická terapie, která je přemostí do stabilnějších podmínek, aby bylo možné provést drenáž. Proto je pro celkový výsledek pacientů velmi důležité vybrat vhodné antibiotikum. Pro tento účel byl nedávno vyvinut model pro simulaci časové křivky koncentrace fosfomycinu v abscesové tekutině po jedné dávce a po více dávkách.

Cefpirom a moxifloxacin jsou léky, které lze použít v empirické terapii hnisavých infekcí. Mohou být použity jako monoterapie nebo mohou být kombinovány, např. s fosfomycinem. Cefpirom je cefalosporin 4. třídy se širokým spektrem (gram pozitivní a gram negativní patogeny), který dobře proniká do měkkých tkání. Moxifloxacin je nový fluorochinolon se značným antimikrobiálním spektrem, výborně proniká i do měkkých tkání. Na základě zkušeností s metodami a výsledků získaných z naší nedávné studie o penetraci fosfomycinu do abscesové tekutiny bude tato pilotní studie zaměřena na získání PK informací o penetračních vlastnostech cefpiromu a moxifloxacinu do abscesové tekutiny a břišních cyst.

Cíl studie: Stanovit farmakokinetiku cefpiromu a moxifloxacinu v abscesové (cystové) tekutině a plazmě po jednorázových a opakovaných dávkách.

Design studie: Farmakokinetická pilotní studie. Koncentrace léčiva budou stanoveny v tekutině abscesu po drenáži a v plazmě po dobu osmi hodin.

Populace studie: 20 pacientů s abscesem nebo abdominální cystou, u kterých je plánována chirurgická drenáž nebo drenáž řízená počítačovou tomografií.

Metody: 1) Vysokotlaká kapalinová chromatografie 2) Analýza obrazů z počítačové tomografie (CT) 3) Farmakokinetický simulační model

Studované léky: Cefpirom (Cefrom, Aventis): bude pacientům podáván intravenózně jako jedna nebo více dávek 2 g rozpuštěných ve 100 ml destilované vody po dobu 20 minut. Moxifloxacin (Avelox, Bayer): bude podáván pacientům per os jako tableta v jedné nebo více dávkách po 400 mg.

Pacienti: Do studie bude zařazeno celkem 20 pacientů. Budou rozděleni do 2 skupin. Skupina 1: jedna dávka (n = 12), Skupina 2: více dávek (n = 8).

Hlavní výsledná proměnná: Budou měřeny koncentrace cefpiromu a moxifloxacinu v abscesové tekutině. S ohledem na PK plazmy a poměr povrchu k objemu abscesu bude vypočtena individuální křivka závislosti koncentrace na čase v tekutině abscesu (cysty). Individuální farmakokinetické parametry budou stanoveny pro abscesovou (cystovou) tekutinu po jedné dávce a v ustáleném stavu: AUC, AUC0-12/24h, Cmax, Tmax, t1/2ß, Cav(ss).

Další výsledné proměnné: Plazma (jednorázová dávka a ustálený stav): AUC, AUC0-12/24h, Cmax, Tmax, t1/2ß, Cav(ss). Hnis a plazma: poměry AUC a Cav(ss) k MIC, T>MIC Pokud je to možné, budou stanoveny následující parametry: průměr perikapsulárního prostoru s obohacením kontrastní látky, stupeň zesílení kontrastní látky v této zóně a hustota hnisu, rychlost degradace léčiva v hnisu při tělesné teplotě in vitro, hodnota pH hnisu, viskozita hnisu a specifická hmotnost.

Nepříjemnosti a rizika pro pacienty:

Po podání cefpiromu se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky: Hypersenzitivní reakce, alergické kožní reakce, exantém, kopřivka, pruritus, léková horečka, anafylaktické reakce, anafylaktický šok, intersticiální nefritida, nauzea, zvracení, bolesti břicha, průjem, pseudomembranózní kolitida, elevace jaterní enzymy a sérový kreatinin, trombocytopenie, eozinofilie, hemolytická anémie, granulocytopenie, agranulocytóza, lokální podráždění a bolest v místě vpichu, dysgeuzie.

Po podání moxifloxacinu se mohou objevit následující nežádoucí účinky:

Často nebo příležitostně: Nevolnost, průjem, zvracení, dyspepsie, prodloužení QT intervalu, zvýšení AST, ALT, bilirubin, gama GT, amyláza, leukocytopenie, snížení protrombinu, eozinofilie, trombocytémie, trombocytopenie, anémie, bolesti břicha a hlavy, závratě, dysgeuzie; méně časté: astenie, kandidóza, bolest hrudníku a zad, diskomfort, bolest nohou, anafylaktické reakce, anafylaktický šok, nespavost, vír, nervozita, třes, parestézie, nesoulad, deprese, halucinace, depersonalizace, ataxie, xerostomie, flatulence, zácpa, apatie, stomatitida, glositida, tachykardie, edém, hypertenze, palpitace, prodloužení QT intervalu, synkopa, fibrilace síní, angina pectoris, vazodilatace, hypotenze, ventrikulární arytmie, torsade de pointe, hyperglykémie, hyperlipidémie, elevace prothrominu, artralgie, tenhralgie, tenhralgie , vyrážka, svědění, pocení, kopřivka, xerodermie, amblyopie, tinnitus, vaginitida, hepatitida, ataxie, ruptura šlach, hypernatremie, hyperkalcémie, neutropenie, hemolýza, přechodná ztráta zraku.

Celková ztráta krve bude omezena na maximálně 85 ml, což je pacienty obvykle dobře tolerováno.

Hodnocení rizika a přínosu: CT a drenáž abscesu představují standardní diagnostické a terapeutické postupy. Proto jakékoli riziko spojené s CT nebo drenáží abscesu není připisováno postupům studie. Jednotlivé a opakované dávky cefpiromu (maximálně 14 dávek) a moxifloxacinu (maximálně 7 dávek) jsou normálně dobře snášeny a mají velmi málo nežádoucích účinků.

Probíhající terapie nebude ovlivněna ani změněna studijními postupy. Stručně řečeno, riziko, které pacientům přináší postupy studie, se zdá být minimální.