Plasma- und Abszessflüssigkeits-Pharmakokinetik von Cefpirom und Moxifloxacin nach Verabreichung einer Einzel- und Mehrfachdosis

Titel: Plasma- und Abszessflüssigkeits-Pharmakokinetik von Cefpirom und Moxifloxacin Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Verabreichung.

Hintergrund: Umfangreiche Forschungen auf dem Gebiet der Abszessbehandlung haben den Anspruch erhoben, dass die invasive Drainage das effizienteste Mittel zur Auflösung von eitrigen Läsionen ist. Insbesondere die computertomographisch gesteuerte perkutane Abszessdrainage wird immer wieder als vorteilhaft gegenüber anderen invasiven Methoden beschrieben. Die Anwendung der perkutanen Interventionsmethode unterliegt jedoch einigen Einschränkungen. Gerinnungsstörungen gelten als Kontraindikation, und das Fehlen eines sicheren anatomischen Zugangswegs, das Vorhandensein von Fisteln, schwere Organentzündungen oder Patienten in fortgeschrittenem Alter wurden ebenfalls mit geringen Erfolgsraten der perkutanen Abszessdrainage in Verbindung gebracht. Aus diesen Überlegungen wird deutlich, dass eine perkutane und chirurgische Abszessdrainage allein bei einer Reihe von Patienten, die an einer mit Abszessen/infizierten Zysten zusammenhängenden Krankheit leiden, nicht zufriedenstellend ist. Bei einigen Patienten wird eine Antibiotikatherapie verabreicht, um sie zu stabileren Bedingungen zu überbrücken, sodass eine Drainage durchgeführt werden kann. Daher ist es für das Gesamtergebnis der Patienten von herausragender Bedeutung, ein geeignetes Antibiotikum auszuwählen. Zu diesem Zweck wurde kürzlich ein Modell entwickelt, um die Konzentrationszeitkurve von Fosfomycin in Abszessflüssigkeit nach einer Einzeldosis und nach mehreren Dosen zu simulieren.

Cefpirom und Moxifloxacin sind Medikamente, die in der empirischen Therapie von eitrigen Infektionen eingesetzt werden können. Sie können als Monotherapie verwendet werden oder sie können kombiniert werden, z. mit Fosfomycin. Cefpirome ist ein Cephalosporin der 4. Klasse mit einem breiten Spektrum (grampositive und gramnegative Pathogene), das gut in Weichgewebe eindringt. Moxifloxacin ist ein neues Fluorchinolon mit einem beachtlichen antimikrobiellen Spektrum, das auch hervorragend in Weichgewebe eindringt. Basierend auf den Erfahrungen mit den Methoden und Ergebnissen unserer jüngsten Studie zur Penetration von Fosfomycin in die Abszessflüssigkeit soll die vorliegende Pilotstudie PK-Informationen zu den Penetrationseigenschaften von Cefpirom und Moxifloxacin in Abszessflüssigkeit und Bauchzysten gewinnen.

Ziel der Studie: Bestimmung der Pharmakokinetik von Cefpirom und Moxifloxacin in Abszess-(Zysten-)Flüssigkeit und Plasma nach Einzel- und Mehrfachgabe.

Studiendesign: Pharmakokinetische Pilotstudie. Die Wirkstoffkonzentrationen werden in der Abszessflüssigkeit nach Drainage und im Plasma über einen Zeitraum von acht Stunden bestimmt.

Studienpopulation: 20 Patienten mit einem Abszess oder einer Bauchzyste, bei denen eine chirurgische oder computertomographiegesteuerte Drainage geplant war.

Methoden: 1) Hochdruckflüssigkeitschromatographie 2) Analyse von Computertomographie (CT)-Bildern 3) Pharmakokinetisches Simulationsmodell

Studienmedikamente: Cefpirome (Cefrom, Aventis): wird Patienten intravenös als Einzel- oder Mehrfachdosis von 2 g, aufgelöst in 100 ml destilliertem Wasser, über 20 Minuten verabreicht. Moxifloxacin (Avelox, Bayer): wird Patienten per os als Tablette als Einzel- oder Mehrfachdosis von 400 mg verabreicht.

Patienten: Insgesamt werden 20 Patienten in die Studie aufgenommen. Sie werden 2 Gruppen zugeteilt. Gruppe 1: Einzeldosis (n = 12), Gruppe 2: Mehrfachdosis (n = 8).

Hauptergebnisvariable: Die Cefpirom- und Moxifloxacinkonzentrationen in der Abszessflüssigkeit werden gemessen. Unter Berücksichtigung der Plasma-PK und des Verhältnisses von Oberfläche zu Volumen des Abszesses wird die individuelle Konzentrations-Zeit-Kurve in Abszess-(Zysten-)Flüssigkeit berechnet. Individuelle pharmakokinetische Parameter werden für Abszess-(Zysten-)Flüssigkeit nach einer Einzeldosis und im Steady State bestimmt: AUC, AUC0-12/24h, Cmax, Tmax, t1/2ß, Cav(ss).

Zusätzliche Ergebnisvariablen: Plasma (Einzeldosis und Steady State): AUC, AUC0-12/24h, Cmax, Tmax, t1/2ß, Cav(ss). Eiter und Plasma: Verhältnisse von AUC und Cav(ss) zu MHK, T>MHK Folgende Parameter werden nach Möglichkeit bestimmt: der Durchmesser des Perikapsularraums mit Kontrastmittelanreicherung, der Grad der Kontrastmittelanreicherung in dieser Zone und der Eiterdichte, Geschwindigkeit des Wirkstoffabbaus im Eiter bei Körpertemperatur in vitro, pH-Wert des Eiters, Eiterviskosität und spezifisches Gewicht.

Unannehmlichkeiten und Risiken für Patienten:

Folgende Nebenwirkungen können nach Verabreichung von Cefpirom auftreten: Überempfindlichkeitsreaktion, allergische Hautreaktionen, Exanthem, Urtikaria, Pruritus, Arzneimittelfieber, anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, interstitielle Nephritis, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, pseudomembranöse Kolitis, Erhöhung von Leberenzyme und Serumkreatinin, Thrombozytopenie, Eosinophilie, hämolytische Anämie, Granulozytopenie, Agranulozytose, lokale Reizung und Schmerzen an der Injektionsstelle, Dysgeusie.

Folgende Nebenwirkungen können nach Verabreichung von Moxifloxacin auftreten:

Häufig oder gelegentlich: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Dyspepsie, QT-Verlängerung, Anstieg von AST, ALT, Bilirubin, Gamma-GT, Amylase, Leukozytopenie, Abfall von Prothrombin, Eosinophilie, Thrombozythämie, Thrombozytopenie, Anämie, Bauch- und Kopfschmerzen, Schwindel, Dysgeusie; gelegentlich: Asthenie, Candidose, Brust- und Rückenschmerzen, Unwohlsein, Beinschmerzen, anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, Schlaflosigkeit, Wirbel, Nervosität, Zittern, Parästhesien, Verwirrtheit, Depression, Halluzination, Depersonalisation, Ataxie, Xerostomie, Flatulenz, Obstipation, Anorexie, Stomatitis, Glossitis, Tachykardie, Ödeme, Bluthochdruck, Palpitationen, QT-Verlängerung, Synkope, Vorhofflimmern, Angina pectoris, Vasodilatation, Hypotonie, ventrikuläre Arrhythmie, Torsade de Pointe, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Erhöhung von Prothromin, Ikterus, Arthralgie, Myalgie, Tendinitis , Hautausschlag, Juckreiz, Schwitzen, Urtikaria, Xerodermie, Amblyopie, Tinnitus, Vaginitis, Hepatitis, Ataxie, Sehnenriss, Hypernatriämie, Hyperkalzämie, Neutropenie, Hämolyse, vorübergehender Sehverlust.

Der Gesamtblutverlust wird auf maximal 85 ml begrenzt, was in der Regel von den Patienten gut vertragen wird.

Nutzen-Risiko-Abwägung: CT und Abszessdrainage sind Standarddiagnostik und Therapieverfahren. Daher wird den Studienverfahren kein Risiko im Zusammenhang mit CT oder Abszessdrainage zugeschrieben. Einzel- und Mehrfachdosen von Cefpirom (maximal 14 Dosen) und Moxifloxacin (maximal 7 Dosen) werden normalerweise gut vertragen und haben sehr wenige Nebenwirkungen.

Die laufende Therapie wird durch die Studienverfahren nicht beeinflusst oder verändert. Zusammenfassend erscheint das Risiko, das den Patienten durch die Studienverfahren entsteht, minimal.