Kefpiromin ja moksifloksasiinin plasma- ja paisenesteen farmakokinetiikka kerta- ja toistuvan annoksen jälkeen

Otsikko: Kefpiromin ja moksifloksasiinin kerta-annoksen ja toistuvan annoksen farmakokinetiikka plasmassa ja paiseessa.

Tausta: Laaja tutkimus paisehoidon alalla on vahvistanut vaatimuksen invasiivisesta drenaatiosta tehokkaimmaksi keinoksi märkivien leesioiden ratkaisemiseksi. Erityisesti tietokonetomografialla ohjatun perkutaanisen paisevedenpoiston on toistuvasti raportoitu olevan edullinen muihin invasiivisiin menetelmiin verrattuna. Perkutaanisen interventiomenetelmän soveltamiseen liittyy kuitenkin joitain rajoituksia. Hyytymishäiriöitä pidetään vasta-aiheina, ja turvallisen anatomisen pääsyreitin puuttuminen, fisteleiden esiintyminen, vakava elinten tulehdus tai iäkkäät potilaat on myös yhdistetty perkutaanisen absessin tyhjennyksen alhaisiin onnistumisprosentteihin. Näistä näkökohdista käy ilmi, että perkutaaninen ja kirurginen absessin tyhjennys ei yksinään ole tyydyttävää useilla potilailla, jotka kärsivät absessiin/tartunnan saaneesta kystasta johtuvasta sairaudesta. Joillekin potilaille annetaan antibioottihoitoa, jotta heidät saadaan vakaampiin olosuhteisiin, jotta voidaan suorittaa tyhjennys. Siksi potilaiden kokonaistuloksen kannalta on tärkeää valita sopiva antibiootti. Tätä tarkoitusta varten kehitettiin äskettäin malli fosfomysiinin pitoisuus-aikakäyrän simuloimiseksi paisenesteessä yhden annoksen ja useiden annosten jälkeen.

Kefpiromi ja moksifloksasiini ovat lääkkeitä, joita voidaan käyttää märkivien infektioiden empiirisessä hoidossa. Niitä voidaan käyttää monoterapiana tai ne voidaan yhdistää, esim. fosfomysiinin kanssa. Kefpiromi on 4. luokan kefalosporiini, jolla on laaja kirjo (grampositiiviset ja gramnegatiiviset patogeenit), joka tunkeutuu hyvin pehmytkudoksiin. Moksifloksasiini on uusi fluorokinoloni, jolla on huomattava antimikrobinen kirjo ja joka tunkeutuu erinomaisesti myös pehmytkudoksiin. Perustuen kokemuksemme menetelmistä ja tuloksista, jotka on saatu äskettäin tekemästämme fosfomysiinin tunkeutumisesta paisenesteeseen, tämän pilottitutkimuksen tarkoituksena on saada PK-tietoa kefpiromin ja moksifloksasiinin tunkeutumisominaisuuksista paisenesteeseen ja vatsan kystaihin.

Tutkimuksen tarkoitus: Selvittää kefpiromin ja moksifloksasiinin farmakokinetiikka absessinesteessä (kysta) ja plasmassa kerta- ja toistuvien annosten jälkeen.

Tutkimuksen suunnittelu: Farmakokineettinen pilottitutkimus. Lääkepitoisuudet määritetään paisenesteestä valutuksen yhteydessä ja plasmassa kahdeksan tunnin aikana.

Tutkimuspopulaatio: 20 potilasta, joilla on absessi tai vatsan kysta, jolle on määrätty leikkaus- tai tietokonetomografiaohjattu drenaatio.

Menetelmät: 1) Korkeapainenestekromatografia 2) Tietokonetomografia (CT) kuvien analyysi 3) Farmakokineettinen simulaatiomalli

Tutkimuslääkkeet: Cefpirome (Cefrom, Aventis): annetaan potilaille suonensisäisesti yhtenä tai useampana annoksena 2 g liuotettuna 100 ml:aan tislattua vettä 20 minuutin aikana. Moksifloksasiini (Avelox, Bayer): annetaan potilaille suun kautta tabletteina yhtenä tai useana 400 mg:n annoksina.

Potilaat: Yhteensä 20 potilasta otetaan mukaan tutkimukseen. Heidät jaetaan 2 ryhmään. Ryhmä 1: yksittäinen annos (n = 12), ryhmä 2: useita annoksia (n = 8).

Päätulosmuuttuja: Paisenesteen kefpiromi- ja moksifloksasiinipitoisuudet mitataan. Kun otetaan huomioon plasman PK ja absessin pinta-tilavuussuhde, lasketaan yksilöllinen pitoisuus-aika-käyrä paise- (kysta-)nesteessä. Yksittäiset farmakokineettiset parametrit määritetään paise- (kysta) nesteelle kerta-annoksen jälkeen ja vakaassa tilassa: AUC, AUC0-12/24h, Cmax, Tmax, t1/2ß, Cav(ss).

Muut tulosmuuttujat: Plasma (kerta-annos ja vakaa tila): AUC, AUC0-12/24h, Cmax, Tmax, t1/2ß, Cav(ss). Mätä ja plasma: AUC- ja Cav(ss)-suhteet MIC:iin, T>MIC Seuraavat parametrit määritetään, jos mahdollista: perikapsulaarisen tilan halkaisija varjoainerikasteella, varjoaineen tehostumisen aste tällä alueella ja mätätiheys, lääkkeen hajoamisnopeus mädässä kehon lämpötilassa in vitro, männän pH-arvo, mätäviskositeetti ja ominaispaino.

Haitat ja riskit potilaille:

Seuraavia haittavaikutuksia voi esiintyä kefpiromin annon jälkeen: Yliherkkyysreaktio, allergiset ihoreaktiot, eksanteema, nokkosihottuma, kutina, lääkekuume, anafylaktiset reaktiot, anafylaktinen sokki, interstitiaalinen nefriitti, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, ripuli, pseudomembranoottinen koliitti maksaentsyymit ja seerumin kreatiniini, trombosytopenia, eosinofilia, hemolyyttinen anemia, granulosytopenia, agranulosytoosi, paikallinen ärsytys ja kipu injektiokohdassa, dysgeusia.

Seuraavia haittavaikutuksia voi esiintyä moksifloksasiinin annon jälkeen:

Usein tai satunnaisesti: pahoinvointi, ripuli, oksentelu, dyspepsia, QT-ajan pidentyminen, ASAT-, ALT-, bilirubiini-, gammaGT-, amylaasi-, leukosytopenia, protrombiinin väheneminen, eosinofilia, trombosytemia, trombosytopenia, päänsärky, aivosytopenia, dysgeusia; harvinainen: voimattomuus, kandidoosi, rinta- ja selkäkipu, epämukavuus, jalkakipu, anafylaktiset reaktiot, anafylaktinen sokki, unettomuus, pyörteet, hermostuneisuus, vapina, parestesia, levottomuus, masennus, hallusinaatiot, depersonalisaatio, ataksia, kserostomia, ilmavaivat, anoreksia stomatiitti, glossiitti, takykardia, turvotus, kohonnut verenpaine, sydämentykytys, QT-ajan pidentyminen, pyörtyminen, eteisvärinä, angina pectoris, verisuonten laajeneminen, hypotensio, kammioarytmia, torsade de pointe, hyperglykemia, hyperlipidemia, protromiinin nousu, nivelkipu, jännetulehdus , ihottuma, kutina, hikoilu, urtikaria, kserodermia, amblyopia, tinnitus, vaginiitti, hepatiitti, ataksia, jänteen repeämä, hypernatremia, hyperkalsemia, neutropenia, hemolyysi, ohimenevä näönmenetys.

Kokonaisverenhukkaa rajoitetaan enintään 85 ml:aan, minkä potilaat yleensä sietävät hyvin.

Riski/hyötyarvio: TT ja paiseenpoisto ovat vakiodiagnoosia ja hoitotoimenpiteitä. Siksi TT:hen tai absessin tyhjennykseen liittyviä riskejä ei liitetä tutkimustoimenpiteisiin. Kefpiromin (enintään 14 annosta) ja moksifloksasiinin (enintään 7 annosta) kerta- ja toistuvia annoksia siedetään yleensä hyvin ja niillä on hyvin vähän sivuvaikutuksia.

Tutkimustoimenpiteet eivät vaikuta meneillään olevaan terapiaan tai muuta sitä. Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimusmenetelmien potilaille aiheuttama riski näyttää vähäiseltä.