Tandutinib v léčbě pacientů s recidivujícím nebo progresivním glioblastomem
Posouzení proveditelnosti a fáze I/II studie MLN518 pro léčbu pacientů s recidivujícím glioblastomem
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
PRIMÁRNÍ CÍLE:
I. Posuďte schopnost tandutinibu dosáhnout cílového poměru tumor/plazma ≥ 0,33 u pacientů s recidivujícím glioblastomem podstupujících resekci. (Studie proveditelnosti) II. Zjistěte potenciální biologické účinky tandutinibu měřením stavu fosforylace receptoru růstového faktoru odvozeného z krevních destiček a následné aktivace Akt a Erk. (Studie proveditelnosti) III. Stanovte maximální tolerovanou dávku tandutinibu u pacientů s recidivujícím nebo progresivním glioblastomem. (Fáze I) IV. Odhadněte frekvenci toxicit spojených s tandutinibem u pacientů s rekurentním nebo progresivním glioblastomem. (Fáze I) V. Popište farmakokinetiku tohoto způsobu podání u pacientů s recidivujícím nebo progresivním glioblastomem. (Fáze I) VI. Zhodnoťte míru odpovědi nádoru u pacientů s recidivujícím nebo progresivním glioblastomem. (fáze II)
DRUHÉ CÍLE:
I. Odhadněte celkové přežití pacientů s recidivujícím nebo progresivním glioblastomem. (Fáze II) II. Odhadněte 6měsíční míru přežití bez progrese u těchto pacientů. (Fáze II) III. Posuďte toxicitu spojenou s tandutinibem u těchto pacientů. (Fáze II) IV. Zhodnoťte farmakokinetický profil tohoto způsobu podání u těchto pacientů. (Fáze II) V. Prozkoumejte vzorce exprese proteinů, které odlišují pacienty, kteří reagují na terapii, od těch, kteří nereagují. (fáze II)
PŘEHLED: Toto je multicentrická, prospektivní, nerandomizovaná studie proveditelnosti a studie fáze I (paralelně), po níž následuje otevřená studie fáze II.
STUDIE FEASIBILITY: Pacienti dostávají perorálně tandutinib dvakrát denně po dobu 7 dnů. Pacienti pak podstoupí biopsii nebo operaci k odstranění nádoru. Během 2 týdnů po biopsii nebo chirurgickém zákroku dostávají pacienti perorálně tandutinib dvakrát denně* ve dnech 1-28. Kurzy se opakují každých 28 dní v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
FÁZE I: Pacienti dostávají perorálně tandutinib dvakrát denně* ve dnech 1-28. Kurzy se opakují každých 28 dní v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Skupiny 3–6 pacientů dostávají eskalující dávky tandutinibu, dokud není stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD). MTD je definována jako dávka předcházející dávce, při které 2 ze 3 nebo 2 ze 6 pacientů pociťují toxicitu omezující dávku. Na MTD je léčeno nejméně 6 pacientů.
[Poznámka: *V den 1 kurzu 1 dostanou pacienti pouze 1 dávku tandutinibu.]
FÁZE II: Pacienti dostávají tandutinib jako ve fázi I při MTD stanoveném ve fázi I.
Pacienti podstupují odběr vzorků krve pro farmakokinetické studie. Pacienti v části studie proveditelnosti také podstupují odběr vzorků krve a tkáně pro korelativní studie pomocí hmotnostní spektrometrie pro koncentraci tandutinibu. Vzorky se také vyšetřují na cirkulující endoteliální buňky a plazmatické proteiny (vaskulární endoteliální růstový faktor [VEGF]-A, -B, -C a -D, rozpustné receptory VEGF [sVEGFR's], placentární růstový faktor [P1GF], růst odvozený od krevních destiček faktor [PDGF]-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, angiopoetin-1 a -2, tumstatin, trombospondin-1 a IL-8) jako potenciální markery antiangiogenního účinku tandutinibu.
Po ukončení studijní léčby jsou pacienti sledováni každé 2 měsíce.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Spojené státy, 35294
- University of Alabama at Birmingham
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Spojené státy, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30322
- Emory University
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21287
- Johns Hopkins University
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02114
- Massachusetts General Hospital Cancer Center
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Spojené státy, 48202
- Henry Ford Hospital
-
-
North Carolina
-
Winston-Salem, North Carolina, Spojené státy, 27157
- Wake Forest University Health Sciences
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Spojené státy, 44195
- Cleveland Clinic Foundation
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria:
Histologicky potvrzený glioblastom:
- Progresivní nebo recidivující onemocnění po předchozí radioterapii (s chemoterapií nebo bez ní)
- Pacienti s předchozím gliomem nízkého stupně, který progredoval po předchozí radioterapii (s chemoterapií nebo bez ní) a biopsií zjistil, že mají glioblastom, jsou způsobilí
- Měřitelné onemocnění, definované jako progresivní nebo recidivující glioblastom zvyšující kontrast pomocí MRI nebo CT zobrazení během posledních 2 týdnů
- Musí být udržován na stabilním režimu kortikosteroidů od okamžiku základního skenování do zahájení studijní léčby
Pouze studie proveditelnosti:
- Plánování chirurgické resekce nebo biopsie
- Stereotaktická biopsie pro potvrzení progrese nádoru nebo odlišení progrese nádoru od účinků vyvolaných léčbou je povolena
- Kortikosteroidy musí být snižovány na nejnižší požadovanou dávku steroidů a pacient musí být udržován na stabilní dávce po operaci nebo biopsii
- Stav výkonu Karnofsky 60–100 %
- Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mm^3
- Hemoglobin >= 10 mg/dl
- Bilirubin = < 1,5 mg/dl
- AST a ALT =< 4násobek horní hranice normálu
- Ne těhotná nebo kojící
- Negativní těhotenský test
- Fertilní pacientky musí během studie a 3 měsíce po jejím ukončení používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce
- Skóre zkoušky Mini Mental State >= 15
- Střední QTc = < 500 ms (s Bazettovou korekcí) podle screeningového elektrokardiogramu
- LVEF >= 40 %
- Bez anamnézy familiárního syndromu dlouhého QT intervalu
- Žádný infarkt myokardu za posledních 6 měsíců
- Žádné závažné nekontrolované ventrikulární arytmie
- Žádná nekontrolovaná angina pectoris
- Žádný elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormalit aktivního převodního systému
- Žádné pokračující zvracení nebo nevolnost >= stupeň 2
- Žádné onemocnění gastrointestinálního traktu vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky nebo k nutnosti nitrožilní výživy
- Žádné aktivní peptické vředové onemocnění
- Žádný jiný stav, který by narušil schopnost polykat pilulky nebo absorbovat perorální léky
- Žádná svalová dystrofie
- Žádná myasthenia gravis
- Žádné jiné známé nebo suspektní primární svalové nebo nervosvalové onemocnění
- Žádná historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako tandutinib (např. erlotinib hydrochlorid, gefetinib nebo doxazosin mesylát)
- Pacienti, u kterých se vyvinula akneiformní/makulopustulární vyrážka během užívání gefitinibu nebo erlotinib hydrochloridu, jsou způsobilí, pokud se vyrážka nepovažuje za alergickou reakci (angioedém/urtikárie) nebo Stevens-Johnsonův syndrom
- Žádné probíhající nebo aktivní infekce
- Žádné psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by vylučovaly dodržování studie
- Žádná jiná závažná infekce nebo zdravotní onemocnění
- Minimálně 3 týdny od předchozí chemoterapie (6 týdnů u nitrosomočovin)
- Žádná jiná nekontrolovaná nemoc
- Žádná jiná malignita za posledních 5 let s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu
- Zotaveno z předchozí terapie
- Nejméně 3 měsíce od předchozí radioterapie
- Žádné předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci
- Žádná souběžná kombinovaná antiretrovirová terapie u HIV pozitivních pacientů
- Žádné další souběžné vyšetřovací látky
- Žádná souběžná látka, která by způsobila prodloužení QTc
- Žádné souběžné profylaktické růstové faktory (např. filgrastim [G-CSF] nebo sargramostim [GM-CSF])
- Minimálně 10 dní od předchozího a žádného souběžného užívání antikonvulziv, která indukují jaterní metabolické enzymy (např. primidon, oxkarbazepin, fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital)
- Žádná předchozí léčba malomolekulárními inhibitory receptoru růstového faktoru odvozeného od krevních destiček (např. sunitinib malát, sorafenib nebo imatinib mesylát)
- Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
- Žádné srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association
- Kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Rameno I – Proveditelnost
Pacienti dostávají perorálně tandutinib dvakrát denně po dobu 7 dnů. Pacienti pak podstoupí biopsii nebo operaci k odstranění nádoru. Během 2 týdnů po biopsii nebo chirurgickém zákroku dostávají pacienti perorálně tandutinib dvakrát denně* ve dnech 1-28. Kurzy se opakují každých 28 dní v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. konvenční chirurgie perorální tandutinib Farmakologická studie Vzorky tkání |
Korelační studie
Podstoupit operaci
Ostatní jména:
Podáno ústně
Ostatní jména:
Korelační studie
|
|
Experimentální: Rameno 2 – Eskalace dávky (Fáze 1)
Fáze I: Pacienti dostávají perorálně tandutinib dvakrát denně* ve dnech 1-28. Kurzy se opakují každých 28 dní v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Skupiny 3–6 pacientů dostávají eskalující dávky tandutinibu, dokud není stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD). MTD je definována jako dávka předcházející dávce, při které 2 ze 3 nebo 2 ze 6 pacientů pociťují toxicitu omezující dávku. Na MTD je léčeno nejméně 6 pacientů. počáteční dávka tandtinibu je 500 mg dvakrát denně perorální tandutinib Farmakologická studie Vzorky tkání |
Korelační studie
Podáno ústně
Ostatní jména:
Korelační studie
|
|
Experimentální: Rameno 3 – Fáze 2
Pacienti dostávají tandutinib jako ve fázi I při MTD stanoveném ve fázi I. 600 mg byla stanovená MTD při eskalaci dávky perorální tandutinib Farmakologická studie Vzorky tkání |
Korelační studie
Podáno ústně
Ostatní jména:
Korelační studie
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Maximální tolerovaná dávka tandutinibu definovaná toxicitou omezující dávku (1. fáze)
Časové okno: cyklus 1-28 dní
|
cyklus 1-28 dní
|
|
|
Určení poměru tumor/plazma u subjektů s recidivujícími GBM podstupujícími resekce (fáze 0)
Časové okno: 7 dní před operací včetně operace
|
účastníkům je podáván tandutinib (500 mg BID) po dobu 7 dnů před operací a poté podstoupí resekci pro recidivující glioblastom.
Vzorky tkání budou odebrány pro korelační studie - stanovení poměru nádor/plazma.
|
7 dní před operací včetně operace
|
|
Počet toxických látek omezujících dávku na úroveň dávky
Časové okno: 28 dní
|
kohorty 3-6 pacientů dostanou perorálně tandutinib počínaje dávkou 500 mg BID s eskalací dávky v každé kohortě. Každý léčebný cyklus je 28 dní. Doba hodnocení pro MTD je 1. cyklus - 28 dní. toxicita limitující dávku definovaná jako: stupeň závažnosti 3-4 (kromě zvracení a průjmu bez dostatečné profylaxe oddálení léčby > 14 dní. ANC menší/rovno 500 m/mm3; Plts menší/rovno 25 000/mm3; febrilní neutropenie nebo zpoždění léčby > 14 dní |
28 dní
|
|
Míra odpovědi nádoru (kompletní odpověď a částečná odpověď) (fáze II)
Časové okno: Až 4 roky
|
pts obdrží základní linii skenování a před každým lichým cyklem. Všechny odpovědi jsou centrálně posuzovány Úplná odpověď Úplné vymizení všech nádorů na MRI skenu, vysazení všech glukokortikoidů se stabilním nebo zlepšujícím se neurologickým vyšetřením minimálně 4 týdny Částečná odpověď Větší nebo rovná 50% zmenšení velikosti nádoru na MRI, na sable nebo klesající glukokortikoidy s stabilní nebo zlepšující se neurologické vyšetření po dobu minimálně 4 týdnů. Progresivní onemocnění Progresivní neurologické abnormality nevysvětlitelné jinými příčinami nebo větší než 25% nárůst velikosti nádoru nebo nová léze. Stabilní onemocnění Klinický stav a MRI nesplňují podmínky pro kompletní odpověď, částečnou odpověď nebo progresi |
Až 4 roky
|
|
Farmakokinetika (maximální koncentrace v plazmě) pro tandutinib ve fázi 1 a fázi 2
Časové okno: 28 dní
|
před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce a dny 8, 15, 21 cyklu 1 a den první cyklu 2
|
28 dní
|
|
Farmakokinetika (zdánlivý terminální poločas fáze) pro tandutinib ve fázi 1 a fázi 2
Časové okno: 28 dní
|
před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce a dny 8, 15, 21 cyklu 1 a den první cyklu 2
|
28 dní
|
|
Farmakokinetika (plocha pod časovým profilem plazmatické koncentrace od nuly do nekonečna (AUC)) pro tandutinib ve fázi 1 a fázi 2
Časové okno: 28 dní
|
před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce a dny 8, 15, 21 cyklu 1 a den první cyklu 2
|
28 dní
|
|
Farmakokinetika; Zjevná perorální clearance tandutinibu ve fázi 1 a fázi 2
Časové okno: 28 dní
|
před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce a dny 8, 15, 21 cyklu 1 a den první cyklu 2
|
28 dní
|
|
Farmakokinetika; Zdánlivý perorální celkový distribuční objem pro tandutinib ve fázi 1 a fázi 2
Časové okno: 28 dní
|
před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce a dny 8, 15, 21 cyklu 1 a den první cyklu 2
|
28 dní
|
|
Farmakokinetika; Minimální koncentrace v ustáleném stavu pro tandutinib ve fázi 1 a fázi 2
Časové okno: 28 dní
|
před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce a dny 8, 15, 21 cyklu 1 a den první cyklu 2
|
28 dní
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celkové přežití (fáze II)
Časové okno: Až 4 roky
|
Medián doby přežití spolu s 95% intervalem spolehlivosti bude odhadnut pomocí Kaplan-Meierovy metody.
Celková míra selhání bude odhadnuta s 95% CI.
|
Až 4 roky
|
|
Šestiměsíční míra přežití bez progrese (fáze II)
Časové okno: V 6 měsících
|
Pravděpodobnost 6měsíčního přežití bez progrese bude odhadnuta pomocí binomického rozdělení. Progrese definovaná jako: Progresivní neurologické abnormality nevysvětlitelné jinými příčinami nebo větší než 25% nárůst velikosti nádoru nebo nová léze. |
V 6 měsících
|
|
Celková míra poruch (fáze II)
Časové okno: do 4 let
|
Celková míra selhání je vyjádřena jako riziko selhání na osobu a rok sledování.
|
do 4 let
|
|
Podíl pacientů se závažnými nebo život ohrožujícími toxicitami
Časové okno: 2 roky
|
Stupeň 3 nebo 4 toxicity související s léčbou, jak bylo stanoveno CTCAE
|
2 roky
|
|
Vzorce proteinové exprese po léčbě – ztráta nebo zisk
Časové okno: základní stav – cyklus 2 (28 dní)
|
sériové vzorky krve ve více časových bodech (před léčbou, 2 dny po léčbě, 8 dnů po léčbě, 10 dnů po léčbě a 28 dnů po léčbě. statistické analýzy prezentované pro srovnání, které poskytly p-hodnotu <=0,05 |
základní stav – cyklus 2 (28 dní)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Tracy Batchelor, MD, National Cancer Institute (NCI)
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Onemocnění mozku
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Novotvary podle místa
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Atributy nemoci
- Astrocytom
- Gliom
- Novotvary, neuroepiteliální
- Neuroektodermální nádory
- Novotvary, zárodečné buňky a embryonální
- Novotvary, nervová tkáň
- Novotvary centrálního nervového systému
- Novotvary nervového systému
- Glioblastom
- Opakování
- Novotvary mozku
- Gliosarkom
Další identifikační čísla studie
- NCI-2009-00681 (Identifikátor registru: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA137443 (Grant/smlouva NIH USA)
- CDR0000495253
- NABTT 0504 (Jiný identifikátor: Adult Brain Tumor Consortium)
- NABTT-0504 (Jiný identifikátor: CTEP)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .