Tandutinib 治疗复发性或进展性胶质母细胞瘤患者
MLN518 治疗复发性胶质母细胞瘤患者的可行性评估和 I/II 期试验
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 评估 tandutinib 在接受切除术的复发性胶质母细胞瘤患者中达到目标肿瘤/血浆比率 ≥ 0.33 的能力。 （可行性研究） II． 通过测量血小板衍生生长因子受体磷酸化状态和 Akt 和 Erk 的下游激活来检测 tandutinib 的潜在生物学效应。 （可行性研究） 三． 确定复发性或进展性胶质母细胞瘤患者中坦度替尼的最大耐受剂量。 （一期） 四． 估计复发性或进展性胶质母细胞瘤患者中与 tandutinib 相关的毒性频率。 （第一阶段） V. 描述这种给药途径在复发性或进展性胶质母细胞瘤患者中的药代动力学。 （一期）六。 评估复发性或进展性胶质母细胞瘤患者的肿瘤反应率。 （二期）
次要目标：
I. 估计复发性或进展性胶质母细胞瘤患者的总生存期。 （二期） 二． 估计这些患者的 6 个月无进展生存率。 （二期） 三． 在这些患者中评估与 tandutinib 相关的毒性。 （二期） 四． 在这些患者中评估这种给药途径的药代动力学特征。 （第二阶段）V. 探索区分对治疗有反应的患者和没有反应的患者的蛋白质表达模式。 （二期）
大纲：这是一项多中心、前瞻性、非随机、可行性研究和 I 期研究（平行），随后是开放标签 II 期研究。
可行性研究：患者每天两次口服坦度替尼，持续 7 天。 然后患者接受活检或手术切除肿瘤。 在活检或手术后 2 周内，患者在第 1-28 天每天两次*口服坦度替尼。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
第一阶段：患者在第 1-28 天每天两次*口服坦度替尼。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
3-6 名患者组成的队列接受递增剂量的坦度替尼，直至确定最大耐受剂量 (MTD)。 MTD 定义为 3 名患者中的 2 名或 6 名患者中的 2 名经历剂量限制性毒性之前的剂量。 至少有 6 名患者在 MTD 接受治疗。
[注意：*在第 1 疗程的第 1 天，患者仅接受 1 剂坦度替尼。]
II 期：患者按照 I 期确定的 MTD 接受坦度替尼治疗。
患者接受血液样本采集以进行药代动力学研究。 研究可行性部分的患者还接受了血液和组织样本收集，用于通过质谱法对 tandutinib 浓度进行相关研究。 还检查样品的循环内皮细胞和血浆蛋白（血管内皮生长因子 [VEGF]-A、-B、-C 和 -D、可溶性 VEGF 受体 [sVEGFR's]、胎盘生长因子 [P1GF]、血小板衍生生长因子因子 [PDGF]-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、血管生成素-1 和 -2、tumstatin、血小板反应蛋白-1 和 IL-8）作为坦度替尼抗血管生成作用的潜在标志物。
完成研究治疗后，每 2 个月对患者进行一次随访。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35294
- University of Alabama at Birmingham
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Florida
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Tampa、Florida、美国、33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory University
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins University
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Dana-Farber Cancer Institute
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital Cancer Center
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Michigan
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Detroit、Michigan、美国、48202
- Henry Ford Hospital
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North Carolina
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Winston-Salem、North Carolina、美国、27157
- Wake Forest University Health Sciences
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic Foundation
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
标准：
组织学证实的胶质母细胞瘤：
- 既往放疗（有或无化疗）后疾病进展或复发
- 既往有低度恶性胶质瘤且在放疗（有或没有化疗）后进展并通过活检发现患有胶质母细胞瘤的患者符合条件
- 可测量的疾病，定义为在过去 2 周内通过 MRI 或 CT 成像进行对比增强的进行性或复发性胶质母细胞瘤
- 从基线扫描到研究治疗开始，必须维持稳定的皮质类固醇治疗方案
仅可行性研究：
- 计划进行手术切除或活检
- 允许进行立体定向活检以确认肿瘤进展或区分肿瘤进展与治疗引起的影响
- 皮质类固醇必须逐渐减少至所需的最低类固醇剂量，并且患者必须在手术或活检后维持稳定的剂量
- Karnofsky 性能状态 60-100%
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mm^3
- 血红蛋白 >= 10 毫克/分升
- 胆红素 =< 1.5 毫克/分升
- AST 和 ALT =< 正常上限的 4 倍
- 未怀孕或哺乳
- 妊娠试验阴性
- 生育患者必须在研究治疗期间和完成研究治疗后的 3 个月内使用有效的屏障方法避孕
- 迷你精神状态测试分数 >= 15
- 通过筛选心电图平均 QTc =< 500 毫秒（经过 Bazett 校正）
- LVEF >= 40%
- 无家族性长QT综合征病史
- 近 6 个月内无心肌梗塞
- 无严重的不受控制的室性心律失常
- 没有不受控制的心绞痛
- 无急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据
- 无持续呕吐或恶心 >= 2 级
- 没有导致无法口服药物或需要静脉营养的胃肠道疾病
- 无活动性消化性溃疡病
- 没有其他会影响吞咽药片或吸收口服药物能力的情况
- 没有肌肉萎缩症
- 无重症肌无力
- 没有其他已知或怀疑的原发性肌肉或神经肌肉疾病
- 没有归因于与坦度替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史（例如，盐酸厄洛替尼、吉非替尼或甲磺酸多沙唑嗪）
- 在接受吉非替尼或盐酸厄洛替尼期间出现痤疮样/斑脓疱性皮疹的患者符合条件，除非皮疹被认为是过敏反应（血管性水肿/荨麻疹）或史蒂文斯-约翰逊综合征
- 没有持续或活跃的感染
- 没有妨碍研究依从性的精神疾病或社交情况
- 无其他严重感染或内科疾病
- 自上次化疗以来至少 3 周（亚硝基脲类药物为 6 周）
- 没有其他无法控制的疾病
- 除基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈或乳房原位癌外，过去 5 年内无其他恶性肿瘤
- 从先前的治疗中恢复
- 自上次放疗后至少 3 个月
- 之前没有影响吸收的外科手术
- HIV 阳性患者不能同时进行联合抗逆转录病毒治疗
- 没有其他同时进行的调查代理
- 没有会导致 QTc 延长的并发药物
- 没有同时使用预防性生长因子（例如非格司亭 [G-CSF] 或沙格司亭 [GM-CSF]）
- 至少 10 天前没有同时使用诱导肝代谢酶的抗惊厥药物（例如扑米酮、奥卡西平、苯妥英钠、卡马西平或苯巴比妥）
- 之前未使用血小板衍生生长因子受体的小分子抑制剂进行治疗（例如苹果酸舒尼替尼、索拉非尼或甲磺酸伊马替尼）
- 血小板计数 >= 100,000/mm^3
- 无纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭
- 肌酐 =< 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 >= 60mL/min
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第一臂 - 可行性
患者每天两次口服坦度替尼，持续 7 天。 然后患者接受活检或手术切除肿瘤。 在活检或手术后 2 周内，患者在第 1-28 天每天两次*口服坦度替尼。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。 常规手术 口服坦度替尼 药理研究 组织样本 |
相关研究
进行手术
其他名称：
口头给予
其他名称：
相关研究
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实验性的：第 2 组 - 剂量递增（第 1 阶段）
第一阶段：患者在第 1-28 天每天两次*口服坦度替尼。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。 3-6 名患者组成的队列接受递增剂量的坦度替尼，直至确定最大耐受剂量 (MTD)。 MTD 定义为 3 名患者中的 2 名或 6 名患者中的 2 名经历剂量限制性毒性之前的剂量。 至少有 6 名患者在 MTD 接受治疗。 tandinib 的起始剂量为 500mg BID 口服坦度替尼 药理研究 组织样本 |
相关研究
口头给予
其他名称：
相关研究
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实验性的：第 3 臂 - 第 2 阶段
患者按照 I 期确定的 MTD 接受 tandutinib。 600mg 是剂量递增中确定的 MTD 口服坦度替尼 药理研究 组织样本 |
相关研究
口头给予
其他名称：
相关研究
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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由剂量限制毒性定义的 Tandutinib 最大耐受剂量（1 期）
大体时间：周期 1 - 28 天
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周期 1 - 28 天
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确定接受切除术（第 0 期）的复发性 GBM 受试者的肿瘤/血浆比率
大体时间：手术前 7 天，包括手术
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参与者在手术前 7 天服用坦度替尼（500 毫克 BID），然后接受复发性胶质母细胞瘤切除术。
将收集组织样本用于相关研究——确定肿瘤/血浆比率。
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手术前 7 天，包括手术
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每个剂量水平的剂量限制性毒性数
大体时间：28天
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3-6 名患者的队列将从 500 毫克 BID 开始接受口服坦度替尼，并在每个队列中增加剂量。 每个治疗周期为28天。 MTD 的评估期为第一个周期 - 28 天。 剂量限制性毒性定义为：3-4 级严重程度（呕吐和腹泻除外，没有足够的预防治疗延迟 > 14 天。 ANC小于/等于500m/mm3； Plts 小于/等于 25,000/mm3；发热性中性粒细胞减少症或治疗延迟 > 14 天 |
28天
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肿瘤反应（完全反应和部分反应）率（II期）
大体时间：长达 4 年
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pts 在每个奇数周期之前收到扫描基线。 集中审查所有反应 完全反应 MRI 扫描显示所有肿瘤完全消失，停止使用所有糖皮质激素，神经系统检查稳定或改善至少 4 周 部分反应 MRI 显示肿瘤大小减少大于或等于 50%稳定或改善神经系统检查至少 4 周。 进行性疾病 无法用其他原因解释的进行性神经系统异常或肿瘤大小增加超过 25% 或新病变。 病情稳定 临床状态和 MRI 不符合完全缓解、部分缓解或进展的条件 |
长达 4 年
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Tandutinib 在第 1 期和第 2 期的药代动力学（血浆最大浓度）
大体时间：28天
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给药前、给药后 1、2、4、6、8 和 24 小时以及第 1 周期的第 8、15、21 天和第 2 周期的第 1 天
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28天
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Tandutinib 在 1 期和 2 期的药代动力学（表观末期半衰期）
大体时间：28天
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给药前、给药后 1、2、4、6、8 和 24 小时以及第 1 周期的第 8、15、21 天和第 2 周期的第 1 天
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28天
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Tandutinib 在第 1 期和第 2 期的药代动力学（血浆浓度时间曲线下的面积从零到无穷大 (AUC)）
大体时间：28天
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给药前、给药后 1、2、4、6、8 和 24 小时以及第 1 周期的第 8、15、21 天和第 2 周期的第 1 天
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28天
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药代动力学； Tandutinib 在 1 期和 2 期的表观口服清除率
大体时间：28天
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给药前、给药后 1、2、4、6、8 和 24 小时以及第 1 周期的第 8、15、21 天和第 2 周期的第 1 天
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28天
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药代动力学； Tandutinib 在 1 期和 2 期的表观口服全身分布容积
大体时间：28天
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给药前、给药后 1、2、4、6、8 和 24 小时以及第 1 周期的第 8、15、21 天和第 2 周期的第 1 天
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28天
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药代动力学； Tandutinib 在 1 期和 2 期的稳态谷浓度
大体时间：28天
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给药前、给药后 1、2、4、6、8 和 24 小时以及第 1 周期的第 8、15、21 天和第 2 周期的第 1 天
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28天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期（第二阶段）
大体时间：长达 4 年
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将使用 Kaplan-Meier 方法估计中位生存时间以及 95% 置信区间。
将使用 95% CI 估计总体失败率。
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长达 4 年
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六个月无进展生存率（第二阶段）
大体时间：6个月时
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将使用二项分布估计 6 个月无进展生存的概率。 进展定义为：无法用其他原因解释的进行性神经系统异常，或肿瘤大小增加超过 25%，或出现新病灶。 |
6个月时
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总体故障率（第二阶段）
大体时间：长达 4 年
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总体失败率表示为每人年随访失败的风险。
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长达 4 年
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患有严重或危及生命的毒性的患者比例
大体时间：2年期间
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CTCAE 确定的与治疗相关的 3 级或 4 级毒性
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2年期间
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处理后的蛋白质表达模式 - 损失或增益
大体时间：基线 - 第 2 周期（28 天）
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多个时间点（治疗前、治疗后 2 天、治疗后 8 天、治疗后 10 天和治疗后 28 天）的系列血样。 为产生 p 值 <=0.05 的比较提供的统计分析 |
基线 - 第 2 周期（28 天）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Tracy Batchelor, MD、National Cancer Institute (NCI)
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2009-00681 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA137443 (美国 NIH 拨款/合同)
- CDR0000495253
- NABTT 0504 (其他标识符：Adult Brain Tumor Consortium)
- NABTT-0504 (其他标识符：CTEP)
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