Tandutinib til behandling af patienter med tilbagevendende eller progressivt glioblastom
En gennemførlighedsvurdering og et fase I/II-forsøg med MLN518 til behandling af patienter med recidiverende glioblastom
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
PRIMÆRE MÅL:
I. Vurder tandutinibs evne til at opnå et mål tumor/plasma-forhold ≥ 0,33 hos patienter med tilbagevendende glioblastom, der gennemgår resektion. (Feasibility-undersøgelse) II. Detekter potentielle biologiske effekter af tandutinib ved at måle blodplade-afledt vækstfaktor receptor phosphoryleringsstatus og nedstrøms aktivering af Akt og Erk. (Feasibility-undersøgelse) III. Bestem den maksimalt tolererede dosis af tandutinib hos patienter med recidiverende eller progressivt glioblastom. (Fase I) IV. Estimer hyppigheden af toksiciteter forbundet med tandutinib hos patienter med recidiverende eller progressivt glioblastom. (Fase I) V. Beskriv farmakokinetikken af denne administrationsvej hos patienter med recidiverende eller progressivt glioblastom. (Fase I) VI. Vurder tumorresponsrate hos patienter med tilbagevendende eller progressiv glioblastom. (Fase II)
SEKUNDÆRE MÅL:
I. Estimer den samlede overlevelse af patienter med recidiverende eller progressivt glioblastom. (Fase II) II. Estimer den 6-måneders progressionsfri overlevelsesrate hos disse patienter. (Fase II) III. Vurder toksiciteten forbundet med tandutinib hos disse patienter. (Fase II) IV. Vurder den farmakokinetiske profil af denne administrationsvej hos disse patienter. (Fase II) V. Udforsk protein-ekspressionsmønstre, der adskiller patienter, der reagerer på terapi, fra dem, der ikke gør. (Fase II)
OVERSIGT: Dette er et multicenter, prospektivt, ikke-randomiseret, gennemførlighedsstudie og fase I-studie (parallelt) efterfulgt af et åbent fase II-studie.
GENNEMFØRELSESUNDERSØGELSE: Patienter får oral tandutinib to gange dagligt i 7 dage. Patienterne gennemgår derefter biopsi eller operation for at fjerne tumoren. Inden for 2 uger efter biopsi eller operation får patienterne oral tandutinib to gange dagligt* på dag 1-28. Kurser gentages hver 28. dag i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.
FASE I: Patienterne får oral tandutinib to gange dagligt* på dag 1-28. Kurser gentages hver 28. dag i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.
Kohorter på 3-6 patienter modtager eskalerende doser af tandutinib, indtil den maksimalt tolererede dosis (MTD) er bestemt. MTD er defineret som den dosis, der går forud for den, hvor 2 ud af 3 eller 2 ud af 6 patienter oplever dosisbegrænsende toksicitet. Mindst 6 patienter behandles på MTD.
[Bemærk: *På dag 1 af kursus 1 får patienterne kun 1 dosis tandutinib.]
FASE II: Patienter modtager tandutinib som i fase I ved MTD bestemt i fase I.
Patienter gennemgår blodprøvetagning til farmakokinetiske undersøgelser. Patienter i gennemførlighedsdelen af undersøgelsen gennemgår også blod- og vævsprøvetagning til korrelative undersøgelser ved massespektrometri for tandutinibkoncentration. Prøver undersøges også for cirkulerende endotelceller og plasmaproteiner (vaskulær endotelvækstfaktor [VEGF]-A, -B, -C og -D, opløselige VEGF-receptorer [sVEGFR'er], placental vækstfaktor [P1GF], blodplade-afledt vækst faktor [PDGF]-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, angiopoietin-1 og -2, tumstatin, thrombospondin-1 og IL-8) som potentielle markører for tandutinibs antiangiogene effekt.
Efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen følges patienterne hver 2. måned.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Forenede Stater, 35294
- University of Alabama at Birmingham
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Forenede Stater, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30322
- Emory University
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forenede Stater, 21287
- Johns Hopkins University
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02114
- Massachusetts General Hospital Cancer Center
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Forenede Stater, 48202
- Henry Ford Hospital
-
-
North Carolina
-
Winston-Salem, North Carolina, Forenede Stater, 27157
- Wake Forest University Health Sciences
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Forenede Stater, 44195
- Cleveland Clinic Foundation
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Kriterier:
Histologisk bekræftet glioblastom:
- Progressiv eller tilbagevendende sygdom efter forudgående strålebehandling (med eller uden kemoterapi)
- Patienter med et tidligere lavgradigt gliom, der udviklede sig efter forudgående strålebehandling (med eller uden kemoterapi), og som viser sig at have glioblastom ved biopsi, er kvalificerede
- Målbar sygdom, defineret som kontrastforstærkende progressiv eller tilbagevendende glioblastom ved MR- eller CT-billeddannelse inden for de seneste 2 uger
- Skal opretholdes på et stabilt kortikosteroidregime fra tidspunktet for baseline scanning til starten af studiebehandlingen
Kun gennemførlighedsundersøgelse:
- Planlægger at gennemgå kirurgisk resektion eller biopsi
- Stereotaktisk biopsi til bekræftelse af tumorprogression eller differentiering af tumorprogression fra behandlingsinducerede virkninger tilladt
- Kortikosteroider skal nedtrappes til den lavest nødvendige steroiddosis, og patienten skal holdes på en stabil dosis efter operation eller biopsi
- Karnofsky præstationsstatus 60-100 %
- Absolut neutrofiltal >= 1.500/mm^3
- Hæmoglobin >= 10 mg/dL
- Bilirubin =< 1,5 mg/dL
- AST og ALT =< 4 gange øvre normalgrænse
- Ikke gravid eller ammende
- Negativ graviditetstest
- Fertile patienter skal anvende effektiv barrieremetode prævention under og i 3 måneder efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen
- Mini Mental State Exam score >= 15
- Gennemsnitlig QTc =< 500 msek (med Bazetts korrektion) ved screening af elektrokardiogram
- LVEF >= 40 %
- Ingen historie med familiært langt QT-syndrom
- Ingen myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder
- Ingen alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier
- Ingen ukontrolleret angina
- Ingen elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem
- Ingen vedvarende opkastning eller kvalme >= grad 2
- Ingen sygdom i mave-tarmkanalen, der resulterer i manglende evne til at tage oral medicin eller et krav om intravenøs næring
- Ingen aktiv mavesår
- Ingen anden tilstand, der ville forringe evnen til at sluge piller eller absorbere oral medicin
- Ingen muskeldystrofi
- Ingen myasthenia gravis
- Ingen anden kendt eller formodet primær muskel- eller neuromuskulær sygdom
- Ingen historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som tandutinib (f.eks. erlotinibhydrochlorid, gefetinib eller doxazosinmesylat)
- Patienter, der udviklede et acneiformt/makulopustulært udslæt, mens de fik enten gefitinib eller erlotinib hydrochlorid, er berettigede, medmindre udslættet betragtes som en allergisk reaktion (angioødem/urticaria) eller Stevens-Johnsons syndrom
- Ingen igangværende eller aktive infektioner
- Ingen psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville udelukke undersøgelsesoverholdelse
- Ingen anden alvorlig infektion eller medicinsk sygdom
- Mindst 3 uger siden tidligere kemoterapi (6 uger for nitrosoureas)
- Ingen anden ukontrolleret sygdom
- Ingen anden malignitet inden for de seneste 5 år bortset fra basalcelle- eller planocellulær hudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet
- Kom sig efter tidligere behandling
- Mindst 3 måneder siden tidligere strålebehandling
- Ingen tidligere kirurgiske indgreb, der påvirker absorptionen
- Ingen samtidig antiretroviral kombinationsbehandling til HIV-positive patienter
- Ingen andre samtidige undersøgelsesmidler
- Ingen samtidige midler, der ville forårsage QTc-forlængelse
- Ingen samtidige profylaktiske vækstfaktorer (f.eks. filgrastim [G-CSF] eller sargramostim [GM-CSF])
- Mindst 10 dage siden tidligere og ingen samtidige antikonvulsive lægemidler, der inducerer metaboliske leverenzymer (f.eks. primidon, oxcarbazepin, phenytoin, carbamazepin eller phenobarbital)
- Ingen forudgående behandling med små molekylehæmmere af blodplade-afledt vækstfaktorreceptor (f.eks. sunitinibmalat, sorafenib eller imatinibmesylat)
- Blodpladetal >= 100.000/mm^3
- Ingen New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt
- Kreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Arm I - Gennemførlighed
Patienter får oral tandutinib to gange dagligt i 7 dage. Patienterne gennemgår derefter biopsi eller operation for at fjerne tumoren. Inden for 2 uger efter biopsi eller operation får patienterne oral tandutinib to gange dagligt* på dag 1-28. Kurser gentages hver 28. dag i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. konventionel kirurgi oral tandutinib Farmakologisk undersøgelse Vævsprøver |
Korrelative undersøgelser
Gennemgå operation
Andre navne:
Gives oralt
Andre navne:
Korrelative undersøgelser
|
|
Eksperimentel: Arm 2 - dosiseskalering (fase 1)
Fase I: Patienterne får oral tandutinib to gange dagligt* på dag 1-28. Kurser gentages hver 28. dag i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Kohorter på 3-6 patienter modtager eskalerende doser af tandutinib, indtil den maksimalt tolererede dosis (MTD) er bestemt. MTD er defineret som den dosis, der går forud for den, hvor 2 ud af 3 eller 2 ud af 6 patienter oplever dosisbegrænsende toksicitet. Mindst 6 patienter behandles på MTD. startdosis for tandtinib er 500 mg BID oral tandutinib Farmakologisk undersøgelse Vævsprøver |
Korrelative undersøgelser
Gives oralt
Andre navne:
Korrelative undersøgelser
|
|
Eksperimentel: Arm 3 - Fase 2
Patienter modtager tandutinib som i fase I ved MTD bestemt i fase I. 600 mg var den bestemte MTD i dosiseskalering oral tandutinib Farmakologisk undersøgelse Vævsprøver |
Korrelative undersøgelser
Gives oralt
Andre navne:
Korrelative undersøgelser
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Maksimal tolereret dosis af Tandutinib defineret ved dosisbegrænsende toksiciteter (fase 1)
Tidsramme: cyklus 1 - 28 dage
|
cyklus 1 - 28 dage
|
|
|
For at bestemme tumor/plasma-forholdet hos forsøgspersoner med tilbagevendende GBM, der gennemgår resektioner (fase 0)
Tidsramme: 7 dage før operationen inklusive operation
|
Deltagerne får tandutinib (500 mg BID) i 7 dage før operationen og gennemgår derefter resektion for tilbagevendende glioblastom.
Vævsprøver vil blive indsamlet til korrelative undersøgelser - bestemme tumor/plasma-forhold.
|
7 dage før operationen inklusive operation
|
|
Antal dosisbegrænsende toksiciteter pr. dosisniveau
Tidsramme: 28 dage
|
kohorter på 3-6 pts vil modtage oral tandutinib startende ved 500 mg BID med en dosiseskalering i hver kohorte. Hver behandlingscyklus er 28 dage. Evalueringsperiode for MTD er 1. cyklus - 28 dage. dosisbegrænsende toksicitet defineret som: grad 3-4 sværhedsgrad (undtagen opkastning og diarré uden tilstrækkelig profylakse forsinkelse af behandlingen > 14 dage. ANC mindre/lig 500m/mm3; Plts mindre/lig 25.000/mm3; febril neutropeni eller forsinkelse af behandling > 14 dage |
28 dage
|
|
Tumorrespons (komplet respons og delvis respons) rate (fase II)
Tidsramme: Op til 4 år
|
pts modtager en scanningsbasislinje og før hver ulige cyklus. Alle svar gennemgås centralt Fuldstændig respons Fuldstændig forsvinden af al tumor på MR-scanning, fra alle glukokortikoider med stabil eller forbedret neurologisk undersøgelse minimum 4 uger Delvis respons Større end eller lig med 50 % reduktion i tumorstørrelse på MR, på sabel eller faldende glukokortikoider med stabil eller forbedrende neurologisk undersøgelse i minimum 4 uger. Progressiv sygdom Progressive neurologiske abnormiteter, der ikke kan forklares af andre årsager eller større end 25 % stigning i tumorstørrelse, eller hvis ny læsion. Stabil sygdom Klinisk status og MR kvalificerer ikke til fuldstændig respons, delvis respons eller progression |
Op til 4 år
|
|
Farmakokinetik (maksimal plasmakoncentration) for Tandutinib i fase 1 og fase 2
Tidsramme: 28 dage
|
før dosis, 1,2,4,6,8 og 24 timer efter dosis og dag 8,15, 21 i cyklus 1 og dag et i cyklus 2
|
28 dage
|
|
Farmakokinetik (tilsyneladende terminal fasehalveringstid) for Tandutinib i fase 1 og fase 2
Tidsramme: 28 dage
|
før dosis, 1,2,4,6,8 og 24 timer efter dosis og dag 8,15, 21 i cyklus 1 og dag et i cyklus 2
|
28 dage
|
|
Farmakokinetik (areal under plasmakoncentrationstidsprofilen fra nul til uendelig (AUC)) for Tandutinib i fase 1 og fase 2
Tidsramme: 28 dage
|
før dosis, 1,2,4,6,8 og 24 timer efter dosis og dag 8,15, 21 i cyklus 1 og dag et i cyklus 2
|
28 dage
|
|
Farmakokinetik; Tilsyneladende oral clearance for Tandutinib i fase 1 og fase 2
Tidsramme: 28 dage
|
før dosis, 1,2,4,6,8 og 24 timer efter dosis og dag 8,15, 21 i cyklus 1 og dag et i cyklus 2
|
28 dage
|
|
Farmakokinetik; Tilsyneladende oralt totalt kropsfordelingsvolumen for Tandutinib i fase 1 og fase 2
Tidsramme: 28 dage
|
før dosis, 1,2,4,6,8 og 24 timer efter dosis og dag 8,15, 21 i cyklus 1 og dag et i cyklus 2
|
28 dage
|
|
Farmakokinetik; Steady-state dalkoncentration for Tandutinib i fase 1 og fase 2
Tidsramme: 28 dage
|
før dosis, 1,2,4,6,8 og 24 timer efter dosis og dag 8,15, 21 i cyklus 1 og dag et i cyklus 2
|
28 dage
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet overlevelse (fase II)
Tidsramme: Op til 4 år
|
Median overlevelsestid sammen med 95 % konfidensinterval vil blive estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier metode.
En samlet fejlrate vil blive estimeret med 95 % CI.
|
Op til 4 år
|
|
Seks måneders progressionsfri overlevelsesrate (fase II)
Tidsramme: Ved 6 måneder
|
Sandsynligheden for 6-måneders progressionsfri overlevelse vil blive estimeret ved hjælp af binomial fordeling. Progression defineret som: Progressive neurologiske abnormiteter, der ikke kan forklares af andre årsager eller større end 25 % stigning i tumorstørrelse, eller hvis ny læsion. |
Ved 6 måneder
|
|
Samlet fejlrate (fase II)
Tidsramme: op til 4 år
|
Den samlede fejlrate er udtrykt som risiko for fejl pr. personår for opfølgning.
|
op til 4 år
|
|
Andel af patienter med alvorlige eller livstruende toksiciteter
Tidsramme: 2 års periode
|
Grad 3 eller 4 toksicitet relateret til behandling som bestemt af CTCAE
|
2 års periode
|
|
Proteinekspressionsmønstre efter behandling - tab eller gevinst
Tidsramme: baseline - cyklus 2 (28 dage)
|
serielle blodprøver over flere tidspunkter (før behandling, 2 dage efter behandling, 8 dage efter behandling, 10 dage efter behandling og 28 dage efter behandling. statistiske analyser præsenteret for sammenligningerne, der gav en p-værdi <=0,05 |
baseline - cyklus 2 (28 dage)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Tracy Batchelor, MD, National Cancer Institute (NCI)
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske processer
- Hjernesygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter sted
- Neoplasmer, kirtel og epitel
- Sygdomsegenskaber
- Astrocytom
- Gliom
- Neoplasmer, Neuroepithelial
- Neuroektodermale tumorer
- Neoplasmer, kimceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevæv
- Neoplasmer i centralnervesystemet
- Neoplasmer i nervesystemet
- Glioblastom
- Tilbagevenden
- Neoplasmer i hjernen
- Gliosarkom
Andre undersøgelses-id-numre
- NCI-2009-00681 (Registry Identifier: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA137443 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
- CDR0000495253
- NABTT 0504 (Anden identifikator: Adult Brain Tumor Consortium)
- NABTT-0504 (Anden identifikator: CTEP)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .