Srovnání plazmatických hladin léčiva Triomune 40 s hladinami původních produktů

Zavedení kombinované antiretrovirové terapie (ART) způsobilo revoluci v léčbě HIV/AIDS. ART byla spojována s významným snížením nemocnosti a úmrtnosti především v bohatých zemích a Brazílii. ART, která se skládá z koktejlu nejméně tří různých účinných anti-HIV léků, byla nyní přijata jako standard péče pro management onemocnění HIV ve vyspělých zemích.

Hlavním omezením pro rozšířené používání antiretrovirálních léků (ARV) v rozvojových zemích byly vysoké náklady na pořízení léků a související monitorovací testy. Náklady na pořízení léku inovátor ARV se pohybují od 12 000 do 20 000 EUR na pacienta za rok. To lze srovnat s ročními náklady 558 000 ugandských šilinků nebo 260 EUR na pacienta za rok pro Triomune, nejběžněji genericky vyráběné ARV.

Triomune existuje ve dvou formulacích, Triomune 40 a Triomune 30, obě vyrábí Cipla Mumbai, Indie. Oba obsahují nevirapin 200 mg a lamivudin 150 mg, avšak Triomune 40 obsahuje stavudin 40 mg a Triomune 30 obsahuje stavudin 30 mg. To umožňuje skutečnost, že osoby vážící > 60 kg potřebují dávku stavudinu 40 mg a osoby vážící < 60 kg vyžadují dávku stavudinu 30 mg. Proto se pacientům s hmotností >60 kg předepisuje Tiomune 40, pacientům <60 kg se předepisuje Triomune 30. V době návrhu studie měla většina pacientů navštěvujících Infectious Diseases Institute, Mulago Hospital a užívajících ARV s Triomune > 60 kg, a proto dostávali Triomune 40.

Dostupné farmakokinetické údaje pro přípravek Triomune jsou omezeny na studii s jednorázovou dávkou u zdravých indických dobrovolníků, kterou provedl výrobce přípravku Triomune, společnost Cipla Mumbai, a pouze na jednu nezávislou studii bioekvivalence farmakokinetických parametrů přípravku Triomune v ustáleném stavu u pacientů infikovaných HIV v Malawi. Znepokojivé v této studii bylo zjištěno, že přípravek Triomune není bioekvivalentní originálním přípravkům s významně vyššími hladinami d4T u pacientů užívajících přípravek Triomune ve srovnání s originálním přípravkem. V této studii pacienti také uváděli více vedlejších účinků, zejména periferní neuropatie, při užívání přípravku Triomune a autoři předpokládali, že to mohlo být důsledkem vyšších hladin d4T u těchto pacientů. Bylo také zaznamenáno, že hladiny nevirapinu byly výrazně vyšší u Malawijců ve srovnání se západními subjekty stejné hmotnosti, pravděpodobně kvůli genetickým metabolickým rozdílům. Autoři dospěli k závěru, že podobné hodnocení expozice lékům by mělo být provedeno, když jsou tyto léky uváděny do nových populací.

Studie v Kamerunu zkoumala klinický výsledek 60 pacientů léčených přípravkem Triomune po dobu 24 týdnů. Tato důležitá studie Laurenta a kol. je první publikovanou studií zabývající se otázkou kvality generických léků, a jak zdůrazňuje, neexistují žádné klinické studie hodnotící účinnost, bezpečnost a kvalitu kombinovaných léků s fixní dávkou v prostředí s omezenými zdroji. Studie má však několik omezení. Jak sám autor uznává, velikost vzorku je malá, a proto „není tak silná jako kontrolovaná studie“. Neexistuje žádná srovnávací skupina užívající značkové (proprietární) léky. Doba studie 24 týdnů je příliš krátká na uspokojivé posouzení účinnosti těchto léků – Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMEA), evropský regulační orgán pro léčiva, vyžaduje pro posouzení účinnosti dobu studie 48 týdnů. Některé hlavní lékové studie porovnávající různé kombinace léků nezaznamenaly žádný významný rozdíl v supresi virové nálože ve 24. týdnu, ale výrazné rozdíly ve 48. týdnu. Laurent a kol. provedli in vitro disoluční testování léků ve své studii; to se však nepromítá do bioekvivalence. V této studii nejsou žádné údaje o bioekvivalenci. Autoři měřili minimální hladiny léčiva v plazmě ve třech časových bodech jako měřítko adherence, ale tato měření nelze použít k potvrzení bioekvivalence.

Srovnání Hladiny stavudinu, lamvivudinu a nevirapinu v rovnovážném stavu u HIV pozitivních pacientů užívajících Triomune 40 po dobu jednoho měsíce ve srovnání s hladinami těchto látek v rovnovážném stavu, když původní přípravky Zerit 40, Epivir a Viramune byly užívány po dobu jednoho měsíce s pacienti jednající jako jejich vlastní kontrola.

Farmakogenomika

Farmakogenomika je studie o vlivu genetické variace na lékovou dispozici. Jedná se o rostoucí oblast výzkumu a objevují se údaje, které podporují genomové rozdíly v hladinách antiretrovirových léčiv a související toxicitě. Přibývá důkazů o tom, že drogová dispozice se mezi etnickými skupinami liší. V některých případech je to způsobeno odlišnou expresí genů, které kódují různé složky cytochromového systému, v jiných se má za to, že souvisí s různou expresí genů kódujících transportéry léčiv. V současné době jsou v této oblasti k dispozici extrémně omezené údaje týkající se Afričanů. Uchováváním vzorků krve od subjektů zařazených do farmakokinetických studií, jako je tato, by se na Makerere University vybudoval velký a jedinečný farmakogenomický zdroj.