Porównanie poziomów leku Triomune 40 w osoczu z poziomami produktów oryginalnych

Wprowadzenie skojarzonej terapii antyretrowirusowej (ART) zrewolucjonizowało leczenie HIV/AIDS. ART wiąże się ze znacznym zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności, głównie w bogatych krajach i Brazylii. ART, która składa się z koktajlu co najmniej trzech różnych silnych leków przeciw HIV, została obecnie przyjęta jako standard opieki w leczeniu choroby HIV w krajach rozwiniętych.

Głównym ograniczeniem dla powszechnego stosowania leków przeciwretrowirusowych (ARV) w krajach rozwijających się są wysokie koszty zakupu leków i związanych z nimi testów monitorujących. Koszt zakupu innowacyjnego leku ARV wynosi od 12 000 do 20 000 EUR na pacjenta rocznie. Można to porównać z rocznym kosztem 558 000 szylingów ugandyjskich lub 260 euro na pacjenta rocznie dla Triomune, najczęściej produkowanego generycznie leku ARV.

Triomune występuje w dwóch preparatach, Triomune 40 i Triomune 30, oba produkowane przez Cipla Mumbai w Indiach. Oba zawierają 200 mg newirapiny i 150 mg lamiwudyny, jednak Triomune 40 zawiera 40 mg stawudyny, a Triomune 30 zawiera 30 mg stawudyny. Pozwala to przyjąć, że osoby o masie ciała >60 kg wymagają dawki stawudyny 40 mg, a osoby o masie ciała <60 kg dawki stawudyny 30 mg. Dlatego pacjentom o masie ciała >60 kg przepisuje się Tiomune 40, a pacjentom <60 kg — Triomune 30. W momencie planowania badania większość pacjentów leczonych w Instytucie Chorób Zakaźnych, szpitalu Mulago i otrzymujących leki przeciwretrowirusowe za pomocą preparatu Triomune ważyła >60 kg i dlatego otrzymywała preparat Triomune 40.

Dostępne dane farmakokinetyczne produktu Triomune są ograniczone do badania pojedynczej dawki u zdrowych indyjskich ochotników, które zostało przeprowadzone przez producenta produktu Triomune, firmę Cipla Mumbai, oraz tylko jednego niezależnego badania biorównoważności parametrów farmakokinetycznych produktu Triomune w stanie stacjonarnym u pacjentów zakażonych wirusem HIV w Malawi. Co budzi obawy w tym badaniu, stwierdzono, że Triomune nie jest biorównoważny z oryginalnymi produktami ze znacznie wyższymi poziomami d4T u pacjentów stosujących Triomune w porównaniu z oryginalnym produktem. W tym badaniu pacjenci zgłaszali również więcej działań niepożądanych, głównie neuropatii obwodowej, podczas przyjmowania preparatu Triomune, a autorzy postulowali, że mogło to być wynikiem wyższych poziomów d4T u tych pacjentów. Zauważono również, że poziomy newirapiny były znacznie wyższe u mieszkańców Malawi w porównaniu z osobami z Zachodu o tej samej masie ciała, prawdopodobnie z powodu genetycznych różnic metabolicznych. Autorzy doszli do wniosku, że podobna ocena narażenia na lek powinna być przeprowadzona przy wprowadzaniu tych leków do nowych populacji.

W badaniu przeprowadzonym w Kamerunie zbadano wyniki kliniczne 60 pacjentów leczonych preparatem Triomune w okresie 24 tygodni. To ważne badanie przeprowadzone przez Laurenta i in. jest pierwszym opublikowanym badaniem poruszającym kwestię jakości leków generycznych i, jak podkreśla, nie ma badań klinicznych oceniających skuteczność, bezpieczeństwo i jakość leków złożonych o ustalonej dawce w środowiskach o ograniczonych zasobach. Badanie ma jednak kilka ograniczeń. Jak przyznaje sam autor, wielkość próby jest niewielka, a zatem „nie tak silna jak kontrolowana próba”. Nie ma grupy porównawczej przyjmującej markowe (zastrzeżone) leki. Czas badania wynoszący 24 tygodnie jest zbyt krótki, aby w sposób zadowalający ocenić skuteczność tych leków – Europejska Agencja Leków (EMEA), europejski organ regulacyjny ds. leków, wymaga okresu badania wynoszącego 48 tygodni w celu oceny skuteczności. Niektóre duże badania leków porównujące różne kombinacje leków nie wykazały znaczącej różnicy w supresji wiremii po 24 tygodniach, ale wykazały różnice po 48 tygodniach. Laurenta i in. przeprowadzili testy rozpuszczania in vitro leków w swoich badaniach; nie przekłada się to jednak na biorównoważność. W tym badaniu nie ma danych dotyczących biorównoważności. Autorzy zmierzyli minimalne poziomy leku w osoczu w trzech punktach czasowych jako miarę przestrzegania zaleceń, ale pomiarów tych nie można wykorzystać do potwierdzenia biorównoważności.

Porównanie(a) Stężenia stawudyny, lamwiwudyny i newirapiny w stanie stacjonarnym u pacjentów zakażonych wirusem HIV przyjmujących Triomune 40 przez jeden miesiąc w porównaniu ze stężeniami tych leków w stanie stacjonarnym, gdy produkty oryginalne Zerit 40, Epivir i Viramune były przyjmowane przez jeden miesiąc, z pacjentów działających jako ich własne kontrole.

Farmakogenomika

Farmakogenomika to nauka o wpływie zmienności genetycznej na rozmieszczenie leków. Jest to rosnący obszar badań i pojawiają się dane potwierdzające różnice genomiczne w poziomach leków przeciwretrowirusowych i związanej z nimi toksyczności. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że skłonność do używania narkotyków różni się w zależności od grupy etnicznej. W niektórych przypadkach wynika to z różnej ekspresji genów kodujących różne składniki układu cytochromu, w innych uważa się, że jest to związane ze zmienną ekspresją genów kodujących transportery leków. Istnieją obecnie bardzo ograniczone dane w tej dziedzinie dotyczące Afrykanów. Dzięki przechowywaniu próbek krwi od osób biorących udział w badaniach farmakokinetycznych, takich jak to, na Uniwersytecie Makerere zgromadzono by duże i unikalne zasoby farmakogenomiczne.