Prevence diabetu a hypertenze (PHIDIAS)

1. Pozadí a zdůvodnění

   1. Dostupné důkazy Údaje získané z observačních studií ukázaly, že subjekty s hypertenzí mají zvýšenou prevalenci diabetes mellitus II. typu ve srovnání s normotenzními pacienty a že souvislost mezi diabetem a hypertenzí představuje výrazně zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění (1). Také nedávný přehled spolupráce odborníků na léčbu snižování krevního tlaku ukazuje, že rizika mrtvice, koronárních příhod, srdečního selhání a kardiovaskulárního úmrtí jsou u hypertoniků s diabetem asi dvakrát větší než u hypertoniků bez diabetu, a to nezávisle na absenci léčby nebo použití různých antihypertenzních režimů (2). Na druhé straně řada observačních a randomizovaných intervenčních studií prokázala, že antihypertenzní léčba může u hypertoniků zvýšit riziko rozvoje nového diabetes mellitus. Tyto důkazy byly přezkoumány a meta-analyzovány v několika nedávných pracích (3,4). Stručně řečeno, z 13 velkých randomizovaných studií antihypertenzní léčby 12 prokázalo vyšší výskyt nového diabetes mellitus v léčebných větvích používajících thiazidová diuretika nebo betablokátory (a často dva typy látek ve spojení) než v léčebných větvích založených na na inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátory receptorů pro angiotenzin (ARB) nebo antagonisty vápníku (CA) (často s přídavkem thiazidů a někdy betablokátorů) (3). Kromě toho nedávný přehled analyzoval 48 skupin subjektů bez diabetes mellitus v době randomizace ve 22 klinických studiích. 17 z těchto studií zahrnovalo pacienty s hypertenzí, 3 vysoce rizikové pacienty a pouze 1 pacienty se srdečním selháním. Primárním výsledkem byl incident diabetes mellitus. Celkově antihypertenzní třídy, u kterých bylo zjištěno, že souvisejí s nově vyvinutým diabetes mellitus, byly v rostoucím pořadí ACEI, ARB, následované CA a placebem (4). Diskutuje se o tom, zda jsou thiazidová diuretika a betablokátory skutečně diabetogenní tím, že zveličují nebo urychlují časově závislou tendenci k rozvoji diabetu, a zda jsou ACEI a ARB antidiabetogenní tím, že zpomalují tento normální trend, nebo jednoduše postrádají diabetogenní účinek thiazidů/beta -blokátory. Problém zjevného klinického významu lze vyřešit pouze placebem kontrolovanými studiemi, ale provádění placebem kontrolovaných studií je eticky obtížné v dnešní době, kdy důkazy ve prospěch aktivní léčby hypertenze a kardiovaskulárního rizika převládají.

      Nicméně jsou k dispozici údaje z malého počtu placebem kontrolovaných studií. Diuretikum chlorthalidon, často spojené s beta-blokátorem, bylo srovnáváno s placebem u starších pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí ve studii Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP): kdy byla použita současná definice diabetu (glukóza nalačno, FG , >=126 mg/dl), signifikantně vyšší výskyt diabetu byl zjištěn v aktivně léčené skupině (13 vs 8,7 %, p<0,0001) (5), což je zjištění, které potvrzuje hypotézu, že léčba diuretiky a betablokátory přehání trend k rozvoji diabetu, tedy má diabetogenní účinek. K dispozici jsou také placebem kontrolované studie týkající se účinků ACEI a ARB na nástup diabetu. Bohužel ve všech těchto studiích byly skupiny s placebem kontaminovány podáváním mnoha terapií potřebných pro kontrolu kardiovaskulárních patologií studovaných pacientů. Ve Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE), týkající se starších pacientů s hypertenzí, bylo použití hydrochlothiazidu a beta-blokátorů rozsáhlejší v rameni s takzvaným „placebem“ než v rameni s aktivní (kandesartanem) léčbou, a může vysvětlit vyšší výskyt diabetu ve skupině s placebem než ve skupině s kandesartanem (6). Podobně ve čtyřech velkých studiích, ve kterých byly ACEI nebo ARB srovnávány s placebem u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem z důvodu ischemické choroby srdeční nebo srdečního selhání, byly ACEI nebo ARB i placebo podávány navíc k několika základním terapiím požadovaným závažnost vyšetřovaných nemocí. Kromě toho je z publikací těchto studií k dispozici jen málo informací o tom, do jaké míry byly základní terapie během studií modifikovány a zda tyto změny byly vyvážené mezi rameny s placebem a aktivní léčbou ve studiích (viz 3). Otázka, zda ACEI a ARB mají aktivní antidiabetogenní účinek, nebo zda prostě nemají diabetogenní účinek thiazidů a beta-blokátorů, proto zůstává nerozhodnutá a tvrzení, že látky blokující renin-angiotensinový systém vykazují antidiabetogenní účinek, se jeví jako neopodstatněné. Prevence nástupu diabetu, stejně jako hypertenze, a ještě více zlověstné asociace diabetu a hypertenze, však zůstává primárním problémem veřejného zdraví, a to kvůli zátěži nemocností, kterou tyto nemoci představují, a souvisejícím nákladům na zdravotní péči. . Prevence musí být samozřejmě prováděna dříve, než se onemocnění rozvine, a je nejúčinnější u těch subjektů, u kterých je riziko rozvoje onemocnění vysoké. Stavy predisponující k hypertenzi i diabetu jsou dobře známy. Jedinci s takzvaným vysokým normálním krevním tlakem (tj. systolickým krevním tlakem, SBP, 130-139, nebo diastolickým krevním tlakem, DBP, 85-89 mmHg) mají 40% šanci, že se stanou hypertoniky (tj. SBP >=140). nebo DBP >=90 mmHg) po dobu 4 let podle studie Framingham Heart Study (7) a počátečních zjištění studie Trial Of Preventing Hypertension (TROPHY, 8). Vysoký normální TK spolu s poruchou glukózové tolerance (jak je indikována glukózou nalačno, FG, >=100 mg/dl), abdominální obezitou, nízkým HDL-cholesterolem a vysokými triglyceridy se často nacházejí seskupené u velké části populace jak v USA a Evropa, shluk je běžně označován jako metabolický syndrom (MS) (9). Nezávisle na současné diskusi, zda jsou všechny projevy RS způsobeny společným patofyziologickým mechanismem (tj. inzulinová rezistence), je nesporné, že koexistence vysokého normálního TK, zvýšené FG a zvýšeného BMI je velmi silným prediktorem hypertenze. a diabetes mellitus.

   2. Vliv znalostí Změny životního stylu (vhodná strava a fyzické cvičení) jsou známy jako účinné v prevenci hypertenze (10) i diabetu (10-12), ale není známo, zda přidání ACEI nebo ARB může dále snížit oba stavy. Jedinci s RS jsou ideálními subjekty pro zkoumání, zda látky blokující renin-angiotensinový systém vykazují skutečný antidiabetogenní účinek kromě toho, čeho lze dosáhnout nefarmakologickými opatřeními, protože neexistují žádné přesvědčivé lékařské indikace pro léčbu těchto subjektů jinými léky, které mohou zmatená interpretace nálezů. Proto studie PHIDIAS plánuje studovat velkou kohortu jedinců s vysokým normálním TK, vysokou FG (ale pod hraničními hodnotami diabetu) a abdominální obezitou, všichni instruováni ke změně životního stylu. Budou náhodně a dvojitě zaslepeně přiřazeni k placebu nebo ACEI nebo ARB po dobu přibližně 3 let, aby se zjistilo, zda blokáda renin-angiotenzinového systému vedle doporučení životního stylu může dále snížit nástup diabetu. hypotéza zatím založená pouze na studiích na zvířatech naznačující, že některé ARB mohou být částečnými agonisty receptoru gama aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR-gama), který se podílí na regulaci inzulínové senzitivity (13). Kromě toho bude subjekt sledován dalších 6 měsíců po vysazení randomizovaných léků, aby se zjistilo, zda preventivní akce přetrvávají a přežívá léčbu.
   3. Důsledky pro AIFA a NHS Očekává se, že chování i výsledky PHIDIAS budou mít příznivé důsledky jak pro Italskou agenturu pro léčivé přípravky (AIFA), tak pro italský národní zdravotnický systém (NHS). Provedení studie, jako je PHIDIAS, která je určena praktickým lékařům a zahrnuje jednotlivce s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění, účinně podpoří osvětu ke zdravějšímu životnímu stylu a napomůže prevenci kardiovaskulárních onemocnění a cukrovky. Výsledky studie budou mít také značný dopad jak na AIFA, tak na NHS: 1) pokud se prokáže, že přidání ACEI nebo ARB k opatřením týkajícím se životního stylu nemá žádný další preventivní účinek na diabetes, tvrzení o antidiabetogenním působení těchto látek budou vyvráceny a jejich použití v prevenci diabetu se bude odrazovat; 2) pokud se zjistí, že jak ACEI, tak ARB brání hypertenzi a/nebo diabetu, ale jejich účinky se významně neliší nebo je ACEI shledán účinnějším než ARB, použití generického ACEI- jako je ten, který má být administrace v PHIDIAS- bude pro subjekty přínosem v kombinaci se značnými úsporami pro NHS; 3) pokud se zjistí, že ARB je v prevenci diabetu významně účinnější než ACEI, bude to znamenat dočasně zvýšené náklady pro NHS, z velké části dlouhodobě kompenzované sníženým nebo opožděným nástupem diabetu a hypertenze, stejně jako jejich komplikace.
   4. Rozdíly od jiných současných studií PHIDIAS se podstatně liší od několika probíhajících studií prevence diabetu. Studie Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM) (14-15) a studie Nateglinid and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) (16) jsou zaměřeny pouze na prevenci diabetu. Oba mají v úmyslu testovat ACEI (DREAM) nebo ARB (NAVIGATOR) versus antidiabetikum (rosiglitazon v DREAM, nateglinid v NAVIGATOR ) versus placebo s faktoriálním designem, u jedinců vybraných primárně na základě poruchy glukózové tolerance, takže že další kardiovaskulární onemocnění nejsou vyloučena: ve studii DREAM je 43 % rekrutovaných subjektů hypertoniků a 35 % je dyslipidemických a ve studii NAVIGATOR jsou kritérii pro způsobilost předchozí kardiovaskulární onemocnění nebo rizikové faktory. Proto je v obou studiích zkoumání možného antidiabetogenního účinku ACEI nebo ARB pravděpodobně do určité míry zkresleno souběžnou terapií hypertenze a kardiovaskulárního onemocnění. Konečně studie TROPHY (8) je plánována pouze pro prevenci hypertenze (pomocí ARB kandesartanu) a nezkoumá stejně důležitou otázku prevence diabetu blokádou renin-angiotenzinového systému.

2. Cíle studia

   1. Primární cíle. U skupiny jedinců s vysokým normálním krevním tlakem (SBP 130-139 nebo DBP 85-89 mmHg), FG ve vysokém, ale nediabetickém rozmezí (100-125 mg/dl) a abdominální obezitou (obvod břicha >= 102 cm u mužů a >= 88 cm u žen), tj. s těmi charakteristikami tzv. RS, které jsou hlavními prediktory DM a HT, bude studie zkoumat, zda přidání látky blokující renin-angiotenzinový systém (buď ACEI nebo ARB) přes periodicky posilované pokyny pro vhodné změny životního stylu snižuje: 1) nástup diabetu (definovaný jako FG >= 126 mg/dl nebo potřeba antidiabetické léčby) nebo 2) nástup hypertenze (definovaný jako SBP >= 140 nebo DBP > = 90 mmHg nebo potřeba antihypertenzní terapie) ve významně větší míře než přidání placeba.
   2. Sekundární cíle. U stejné skupiny jedinců bude studie také zkoumat, zda se 1) účinky ACEI a ARB na prevenci diabetu významně liší kvůli různým blokovacím mechanismům na systém renin-angiotenzin a dodatečnému účinku na bradykinin, resp. na PPAR gama těchto dvou látek, 2) účinky ACEI a ARB na nástup diabetu a hypertenze jsou trvalé a přetrvávají 3 až 6 měsíců po substituci aktivních léků placebem. Je zřejmé, že preventivní účinky v podstatě přežívající medikace by posílily terapeutickou roli těchto látek, zatímco vymizení účinků po krátké době by naznačovalo pouze maskující účinek.

3. Studovat design

   1. Studijní populace

      1. Kritéria pro zařazení:

         . Muži nebo ženy jakéhokoli rasového původu

         • Věk >= 40 let a <= 75 let
         • STK >= 130 mmHg a < 140 mmHg nebo DBP >= 85 mmHg a < 90 mmHg, průměr screeningových a randomizačních návštěv (při absenci jakékoli antihypertenzní medikace)
         • FG >=100 mg/dl (5,6 mmol/l) a < 126 mg/dl (7,0 mmol/l) mezi screeningem a randomizací (při absenci jakékoli antidiabetické medikace)
         • Obvod pasu >= 102 cm u mužů a >= 88 cm u žen.
      2. Kritéria vyloučení (viz níže).
   2. Postupy zápisu. Studijní předměty budou zapisovat praktičtí lékaři sdružení v Italské společnosti praktických lékařů (SIMG). Kandidáti na zápis budou identifikováni zúčastněnými lékaři mezi subjekty ve svém seznamu NHS navštěvujících jejich kliniky. Každý lékař bude požádán, aby zapsal a randomizoval 21 subjektů během 1 roku.

   3. Zkušební provedení.

      • Typ studie. Toto je prospektivní, italské, multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované, 3ramenné, paralelní skupinové srovnání s odpovědí závislou na intervencích s fixní dávkou.
      • Zásahy. Při randomizační návštěvě, stejně jako při následných návštěvách v 6měsíčních intervalech, obdrží všechny subjekty písemné podrobné instrukce pro adekvátní dietu a fyzické cvičení s cílem redukce tělesné hmotnosti alespoň o 5 % (viz. Příloha 1).

      Kromě doporučení ohledně životního stylu budou všichni jedinci randomizováni do jedné ze tří následujících zaslepených léčeb:

      1. Placebo: 1 tableta s placebem enalaprilu a 1 tableta s placebem losartanu, jednou denně.
      2. ACEI: 1 tableta enalaprilu a 1 tableta losartanu s placebem, jednou denně.
      3. ARB: 1 tableta losartanu a 1 tableta placeba enalaprilu, jednou denně. Během prvních čtyř týdnů se budou používat 10 mg tablety enalaprilu a 50 mg tablety losartanu a po zbytek léčebné fáze studie se použijí tablety 20 mg enalaprilu a 100 mg losartanu. Na konci této fáze budou všechny subjekty dostávat dvě tablety placeba denně po dobu šesti měsíců (odvykací fáze).

      Mezi ACEI byl vybrán enalapril, protože byl asi 20 let nejčastěji předepisovaným ACEI, v současnosti je dostupný jako generikum a je jedním z ACEI, u kterého byl prokázán nižší výskyt diabetu (studie SOLVD [17 ]).

      Mezi ARB může být vybrán losartan, protože studie na zvířatech ukazují, že může být částečným antagonistou PPAR-gama ve větší míře než ostatní ARB (18).

      Podrobný vývojový diagram studie je v příloze 2.

   4. Přidělení předmětu. V době náhodného přidělení k dvojitě zaslepené léčbě bude každému jednotlivému subjektu přiděleno individuální číslo a zaznamená se do formuláře klinického záznamu (CRF). Individuální číslo určuje, který ze tří léčebných schémat bude jedinec dostávat během léčebného období studie. Pomocí počítačem generovaného randomizačního seznamu připraveného randomizačním centrem pomocí vhodných bloků bude každý subjekt zařazen do jedné ze tří léčebných skupin se stejnou pravděpodobností. Jednotlivá čísla přidělená každému zúčastněnému lékaři budou přiřazena jednotlivému subjektu ve vzestupném pořadí.

   5. Výsledky - Primární výsledky. Čas do první události:

      1) Nový diabetes, definovaný jako výskyt FG >= 126 mg/dl při jakékoli šestiměsíční návštěvě během fáze léčby, který má být potvrzen při následující návštěvě během jednoho měsíce; nebo zahájení jakékoli antidiabetické léčby během léčebného období studie.

      2) Nová hypertenze, definovaná jako výskyt SBP >= 140 mmHg nebo DBP >= 90 mmHg při jakékoli šestiměsíční návštěvě během fáze léčby, která má být potvrzena při následující návštěvě během jednoho měsíce; nebo zahájení jakékoli antihypertenzní léčby během léčebného období studie.

      - Sekundární výstupy. Čas do první události (během fáze léčby):

      1. Nový diabetes (jak je definováno výše) nebo nová hypertenze (jak je definováno výše), která je na prvním místě.
      2. Závažné kardiovaskulární příhody (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, kardiovaskulární smrt, srdeční selhání, nově dokumentovaná angina pectoris, revaskularizační postupy) plus úmrtí z nekardiovaskulárních příčin.
      3. Změny SBP a DBP během fáze léčby a samostatně během fáze vysazení.
      4. Změny glykémie nalačno během fáze léčby a samostatně během fáze vysazení.
      5. Odhadovaná clearance kreatininu (Cockroftův a Gaultův vzorec) nižší než 60 ml/min u subjektů s hodnotami >= 60 ml/min na začátku.

      6. Závažné nežádoucí účinky.

         Výskyt na konci poslední 6měsíční fáze stažení:

      1) Nový diabetes (jak je definován výše). 2) Nová hypertenze (jak je definována výše) [za účelem otestování možnosti "maskovacího" účinku léčby].

      3) Variace SBP a DBP. 4) Variace glykémie nalačno.

   6. Vyhledávání informací.

      • Formuláře. Všechny relevantní informace budou vyplněny v CRF pro screeningové a randomizační návštěvy a všechny následující návštěvy. V případě potřeby bude k příslušnému klinickému formuláři připojena další dokumentace.
      • Vyšetření. Viz příloha 3.
   7. Měření krevního tlaku. Viz příloha 4.
   8. Klinická laboratorní měření. Viz příloha 5.
   9. Klinické výsledky. Viz příloha 6.

   l. Kontrola předpojatosti a matení. Dodržování randomizované léčby bude kontrolováno při každé návštěvě počítáním vrácených tobolek, ale i jedinci, kteří nerespektují léčbu, stejně jako jedinci, kteří přestali užívat léky, budou zahrnuti do studie. Při každé návštěvě souběžně užívaných léků užívaných přerušovaně nebo nepřetržitě bude provedeno pečlivé vyhledávání.

   m Následovat. Jak je znázorněno na obr. 1 (příloha 2), následné návštěvy budou probíhat každých 6 měsíců (± 1). Studie (viz Výpočet velikosti vzorku) bude řízena událostmi, ale očekává se, že fáze léčby bude trvat přibližně 3 roky.

   n. Subjekty ztracené ve sledování Všechny subjekty jsou na seznamu NHS zúčastněných lékařů, očekává se, že ztráta na sledování bude minimální (pravděpodobně méně než 5 %) a bude sestávat pouze z těch subjektů, které odvolají svůj souhlas s účastí na studie (a nejen k užívání randomizované medikace).

   Ó. Monitorování studie Monitorování celé studie, výbory, centra a zúčastnění praktici budou v odpovědnosti koordinující instituce pod dohledem hlavního zkoušejícího. Monitoring zúčastněných jednotek bude probíhat nepřetržitě elektronicky za podpory profesionální agentury.

   p. Odhady velikosti vzorku Primární hypotéza je, že výskyt diabetu a samostatně hypertenze se sníží aktivní léčbou (kumulativní údaje ze skupin léčených enalaprilem a losartanem) o 25 % s ohledem na léčbu placebem. Pro vyhodnocení tohoto rozdílu mezi skupinou s placebem a dvěma aktivně léčenými skupinami společně bude přijata dvoustranná chyba typu I 5 % a síla 90 %. Hlavní sekundární hypotéza je, že jedna ze dvou aktivních léčeb (enalapril versus losartan) sníží výskyt diabetu o 25–30 % více než druhá, s dvoustrannou chybou typu I 5 % a silou 70–90 %. Na základě údajů Framingham Heart Study u subjektů s vysokým normálním TK (7) a na základě počátečních nálezů TROPHY (8) lze očekávat, že výskyt hypertenze v naší studované populaci se bude blížit 10 % ročně. Posouzení očekávaného výskytu diabetu je obtížnější kvůli proměnným údajům poskytnutým předchozími studiemi. Ve studiích hypertenze, které naznačovaly možný antidiabetogenní účinek ACEI a ARB, byla roční incidence diabetu mezi 1,2 a 4 % (3), ale ty studie, které také zkoumaly prediktory nového diabetu, naznačují vyšší roční výskyt u subjektů s vyšším rizikem. diabetu takto: 2,6 % v ELSA, pacienti s metabolickým syndromem (19), 2,7 % v CAPPP, horní rizikový tertil (20), 3,4 % v LIFE, horní kvartil rizika (21) a 2,7 % a 7,2 % v HODNOTA, třetí a čtvrtý rizikový kvartil (22) 6,2 % v DREAM (15). Tři nedávné studie zkoumající intervence k prevenci diabetu u subjektů s narušenou glukózovou tolerancí (pravděpodobně spíše podobné těm ve studii PHIDIAS, jelikož se ukázalo, že multiproměnná definice rizika, jako je naše, předčí glukózový toleranční test při předpovídání nástupu diabetu, uvádějí roční výskyt diabetu cukrovka 7,5 % (23), 11 % (23) a 12,7 % (24), snížena na 3,7-4,8 % intenzivním poradenstvím v oblasti životního stylu. A konečně, studie DREAM (15) je založena na hypotéze, že u pacientů s poruchou glukózové tolerance je roční přírůstek diabetu 4,5 %. Na základě těchto důkazů jsme zvolili konzervativní hypotézu o ročním nárůstu diabetu 3,5 %, tj. incidenci 10,5 % za 3 roky. Vzhledem k tomu, že míra výskytu je nižší, než se očekává u hypertenze, velikost vzorku byla vypočtena na základě míry diabetu. Předpokládalo se, že za předpokladu 4,8% ztráty na sledování se u skupiny 2 000 subjektů léčených placebem rozvine 200 případů diabetu během tří let a u dvou aktivně léčených skupin, každá po 2 000 jedincích, se vyvine celkem 300 případů diabetu. případy cukrovky. Tato čísla poskytnou požadovanou hodnotu alfa 5 % a sílu 90 % k detekci 25% snížení incidence diabetu ve dvou aktivních léčebných skupinách dohromady (7,5 % za 3 roky) ve srovnání se skupinou s placebem (10 % za 3 roky). Pokud jde o sekundární hypotézu, 2 000 subjektů v každé ze skupin s enalaprilem nebo losartanem bude stačit k detekci nižší incidence 25 % v jedné skupině (6,4 % incidence za 3 roky) oproti druhé (8,5 %) (alfa 5 %, síla 72 %) nebo nižší výskyt 30 % (6,2 oproti 8,8 za 3 roky) (alfa 5 %, síla 88 %), opět předpokládáme 4,8% ztrátu na sledování. V každém případě bude studie řízena událostmi a bude pokračovat, dokud nebude pozorováno 500 případů diabetu.

   q. Organizace PHIDIAS bude řízena řídícím výborem, kterému předsedá hlavní řešitel (A.Zanchetti) a který bude tvořen 7 dalšími členy (G. Mancia, B. Trimarco, M. Volpe, E. Agabiti Rosei, C. Cricelli, A. Filippi, G. Corrao). Výbor pro monitorování dat a bezpečnost, kterému předsedá L. Berrino a který tvoří G. Corrao a E. Ambrosioni, bude sledovat studii a přezkoumá dvě prozatímní analýzy (180 a 360 nahromaděných případů diabetu) s použitím dříve dohodnutých konzervativních varovných pravidel pro účinnost a škodit. Provozní výbor (A. ZAnchetti, M. Valentini, F. Gregorini, A. Filippi, E. Romagnoli) budou dohlížet na každodenní řízení procesu. Výbor pro koncové body poskytne nezávislé a zaslepené hodnocení koncových bodů účinnosti (G. Mancia, M. Volpe). Zúčastněnými jednotkami budou lékaři všeobecného lékařství přidružení k SIMG. Italská společnost pro hypertenzi (SIIA) v souladu se SIMG identifikuje řadu nemocničních hypertenzních center umístěných v oblastech v blízkosti zúčastněných jednotek, schopných poskytovat konzultační pomoc zúčastněným lékařům a každoroční konzultace týkající se životního stylu pro přihlášené subjekty. V koordinační instituci bude zřízena Monitorovací jednotka, která bude ve spojení s profesionální agenturou (Yghea, Bologna, Itálie). V koordinující instituci bude také umístěna statistická jednotka pod dohledem G. Corrao, která bude zodpovědná za randomizaci léčby, sběr dat a jejich analýzu na konci pokusu. Není uvažována žádná centralizovaná laboratoř ani strukturovaná podpora životního stylu, ani orální glukózové toleranční testy pro diagnostiku diabetu, protože cílem studie je co nejvíce reprodukovat podmínky, za kterých může NHS fungovat.

   r. Proveditelnost Hlavní řešitel, Alberto Zanchetti, má dlouhé a rozsáhlé zkušenosti s prováděním studií antihypertenzní léčby a léčby aterosklerózy (viz životopis). Jako vědecký ředitel koordinující instituce potvrzuje, že Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, souhlasí s provedením studie a souhlasí s využitím lidských a technologických zdrojů popsaných v protokolu studie.

   s. Načasování Očekává se, že zkušební verze začne přibližně 6 měsíců po případném schválení AIFA. Předpokládá se, že nábor předmětů bude dokončen do jednoho roku. Očekává se, že léčebná fáze, ačkoli její trvání závisí na událostech, bude trvat v průměru 3 roky, po níž bude následovat kontrolovaná fáze vysazení v délce 6 měsíců. Předdefinované kontrolní body pro nábor jsou 6, 9, 12 měsíců od začátku studia. Zvažují se také prozatímní analýzy z DMSC (viz výše). Závěrečná zpráva se očekává do 1 roku od ukončení studie.

   t. Statistické analýzy Analýza dat bude probíhat v souladu s pokyny CONSORT pro randomizované kontrolované studie a podle principu „intention-to-treat“. Analýza je podrobně popsána v příloze 7. Stručně řečeno, bude zde uvedena souhrnná statistika výchozích proměnných, zatímco primární a sekundární proměnné účinnosti budou analyzovány jako čas do nástupu diabetu nebo hypertenze pomocí Coxova regresního modelu upraveného pro vybraný počet proměnných.

   u Etické aspekty. Neočekává se, že by studie měla potenciální rizika pro studované subjekty. Mají klinické charakteristiky, pro které není v současné době indikována žádná medikamentózní léčba, a všichni budou mít prospěch z podrobného poradenství o zdravém životním stylu. Subjekty obdrží úplné písemné informace o studii a podepíší dokument informovaného souhlasu. Schválení bylo získáno od Etické kontrolní komise koordinující instituce a bude získáno od jednotek NHS, na kterých zúčastnění lékaři závisí.

4. Příloha

   1. Příloha 1. Intervence týkající se životního stylu. Při randomizační návštěvě obdrží všechny subjekty písemné podrobné pokyny pro adekvátní stravu a fyzické cvičení s cílem snížení tělesné hmotnosti alespoň o 5 %, a to následovně: dieta: celkový příjem tuků nižší než 5 % spotřebované energie, nasycené tuky na méně než 10 % spotřebované energie, častý příjem zeleniny, ovoce, olivového oleje (viz odkaz 8); cvičení: mírné cvičení, jako je chůze, jogging, plavání 30 min minimálně 5 dní v týdnu Pokyny budou opakovány při každé 6měsíční návštěvě, kdy bude dodržování životosprávy a jejich výsledky kontrolovány a komentovány v klinickém formuláři. Přijatým subjektům bude také nabídnuta možnost každoroční výuky zdravého životního stylu v nedalekém nemocničním hypertenzním centru.
   2. Příloha 2. Vývojový diagram studie

Poznámky:

1. Randomizovaná léčebná fáze může být prodloužena nebo zkrácena (a fáze vysazení zpožděna nebo předpokládaná) podle narůstající doby pro primární výsledný diabetes (500 případů) 2. Pokaždé, když je změřen krevní tlak nebo výsledek diabetu, další potvrzující návštěva by měla být naplánována do jednoho měsíce 3. V jednotlivých případech mohou být naplánovány další návštěvy podle uvážení lékaře 4. Randomizované léčebné dávky jsou fixní pro všechny subjekty. V individuálních případech se však lékař může rozhodnout vysadit medikaci (možná dočasně a následně znovu nasadit), ale subjekt by měl být ve studii ponechán, aby byl zachován záměr léčit.

C. Příloha 3. Fyzikální vyšetření. U všech fyzikálních vyšetření by měla být pozornost zaměřena na kardiovaskulární příznaky a symptomy. Vstupní fyzikální vyšetření (screeningová návštěva) a závěrečné zahrnuje vyšetření hlavy, hrudníku, břicha, páteře, auskultaci srdce a plic, prohlídku kůže a měření tělesné hmotnosti a tělesné výšky a měření pasu. obvod. Chcete-li změřit obvod pasu, vyhledejte horní část pravého hřebene kyčelního a umístěte měřicí pásku do vodorovné roviny kolem břicha na úrovni hřebene kyčelního kloubu. Změřte na konci normální exspirace. Při následných návštěvách fyzikální vyšetření zahrnuje krátkou kontrolu všech orgánových systémů včetně poslechu srdce a plic a kontrolu známek a příznaků kardiovaskulárních onemocnění. Při všech následných návštěvách je nutné měřit obvod pasu a tělesnou hmotnost. Údaje budou zaznamenány do specifických polí na formulářích klinické zprávy

d. Příloha 4. Měření krevního tlaku. Pomocí kalibrovaného standardního sfygmomanometru nebo ověřeného digitálního zařízení a manžety vhodné velikosti bude měřen krevní tlak s paží subjektů podepřenou v úrovni srdce. Systolický a diastolický krevní tlak bude vyšetřovatelem zaznamenáván ve fázi I a V Korotkoffových zvuků, nebo jak je indikováno digitálním zařízením. Manžeta by měla být vyfukována rychlostí ne větší než 2 mmHg/s, přičemž pacient musí několik minut tiše sedět. Krevní tlak bude měřen 3x v 1 minutových intervalech. Krevní tlak bude měřen u všech subjektů při screeningových a randomizačních návštěvách a během všech následných návštěv v 6měsíčních intervalech. Pokud je při kontrolní návštěvě naměřena hodnota SBP>= 140 nebo DBP>=90 mmHg (hranice pro hypertenzi), mělo by to být potvrzeno při druhé návštěvě do jednoho měsíce. Pokud se zúčastněný lékař rozhodne pro antihypertenzní léčbu, je méně pravděpodobné, že použití antagonisty vápníku bude jakkoli ovlivňovat rozvoj diabetu.

E. Příloha 5. Klinická laboratoř. Hematologie: před randomizací a ukončením studie bude měřen hemoglobin, hematokrit, počet červených krvinek, počet bílých krvinek, počet krevních destiček. Biochemie: glykémie nalačno bude měřena před randomizací a při všech následných návštěvách v 6měsíčních intervalech Hladiny triglyceridů, celkový cholesterol, HDL-cholesterol, kreatinin, draslík, AST (SGOT), ALT (SGPT), stejně jako proteinurie ( měrkou) budou měřeny před randomizací a následně v ročních intervalech.

F. Příloha 6. Klinické výsledky. Smrt a příčina smrti budou zdokumentovány ve formuláři klinické zprávy první zmeškané návštěvy zemřelého jedince. Nefatální kardiovaskulární a renální příhody budou dokumentovány pečlivým dotazem u subjektu a rodinných příslušníků a bude vynaloženo veškeré úsilí k získání nemocniční nebo podobné dokumentace, bude-li k dispozici.

G. Příloha 7. Statistická analýza. Analýza dat bude provedena v souladu s pokyny CONSORT pro randomizované kontrolované studie a podle principu „intention-to-treat“.

1. Srovnatelnost mezi skupinami Souhrnné statistiky demografických a klinických výchozích proměnných budou vypočteny podle léčené skupiny a budou provedena srovnání mezi léčebnými skupinami. Analýza modelů rozptylu nebo neparametrické testy budou použity pro spojité proměnné, zatímco Mantel-Haenszel, Cochran-Mantel-Haenszel, chí-kvadrát nebo Fisherovy exaktní testy budou provedeny pro meziskupinové srovnání kategoriálních proměnných, jak je uvedeno.
2. Analýza primárních proměnných účinnosti Proměnné primární účinnosti od času do události (doba do nástupu diabetu a doba do nástupu hypertenze, během léčebné fáze studie) budou analyzovány samostatně pro diabetes a hypertenzi pomocí Coxova regresního modelu včetně léčba (placebo vs. léčba) a následující základní kovariáty: věk, pohlaví, rasa, BMI, FG, SBP, DBP. Analýzy podskupin budou provedeny minimálně na základě následujících kritérií: věkové skupiny, pohlaví, skupiny BMI a FG (nad a pod mediány), SBP a DBP (nad a pod mediány). Předpoklad proporcionálních rizik bude ověřen pomocí grafických metod a bude provedena sekundární analýza citlivosti pomocí log-rank testu.
3. Analýzy sekundárních proměnných účinnosti Sekundární proměnné, pro které lze definovat dobu do události, budou analyzovány pomocí stejných modelů jako u primární proměnné. U sekundárních proměnných účinnosti, pro které nelze správně vypočítat dobu do události (výskyt diabetu a hypertenze na konci poslední 6měsíční fáze vysazení), budou použity logistické regresní modely přizpůsobené faktorům jako pro analýzu primárních proměnných.