Forebygging av diabetes og hypertensjon (PHIDIAS)

1. Bakgrunn og begrunnelse

   1. Tilgjengelig bevis Data hentet fra observasjonsstudier har vist at personer med hypertensjon har en økt prevalens av type II diabetes mellitus sammenlignet med normotensive, og at sammenhengen mellom diabetes og hypertensjon representerer en markant økt risiko for hjerte- og karsykdommer (1). Også den ferske oversikten over blodtrykkssenkende behandlingsstudiers samarbeid indikerer at risikoen for hjerneslag, koronarhendelser, hjertesvikt og kardiovaskulær død er omtrent dobbelt så stor hos hypertensive med diabetes enn hos hypertensive uten diabetes, uavhengig av fravær av behandling eller bruk av ulike antihypertensive regimer (2). På den annen side har en rekke observasjons- og randomiserte intervensjonsforsøk vist at antihypertensiv terapi kan øke risikoen for å utvikle ny diabetes mellitus hos hypertensive pasienter. Disse bevisene er gjennomgått og metaanalysert i flere nyere artikler (3,4). Kort sagt, av 13 store randomiserte studier med antihypertensiv behandling, har 12 vist en større forekomst av ny diabetes mellitus i behandlingsarmene ved bruk av tiaziddiuretika eller betablokkere (og ofte de to typene midler sammen) enn i behandlingsarmene basert på angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACEI) eller angiotensinreseptorblokkere (ARB) eller kalsiumantagonister (CA) (ofte med tillegg av tiazider og noen ganger betablokkere) (3). Videre analyserte en nylig gjennomgang 48 grupper av personer uten diabetes mellitus på tidspunktet for randomisering i 22 kliniske studier. 17 av slike studier inkluderte pasienter med hypertensjon, 3 registrerte høyrisikopasienter og bare 1 registrerte pasienter med hjertesvikt. Det primære utfallet var representert ved tilfeldig diabetes mellitus. Totalt sett var de antihypertensive klassene som ble funnet å være assosiert med nyutviklet diabetes mellitus, i økende rekkefølge, ACEI, ARB, etterfulgt av CA og placebo (4). Det diskuteres om tiaziddiuretika og betablokkere virkelig er diabetogene, ved å overdrive eller akselerere den tidsavhengige tendensen til å utvikle diabetes, og om ACEI og ARB er antidiabetogene ved å forsinke denne normale trenden, eller rett og slett mangler den diabetogene effekten av tiazider/beta. -blokkere. Problemet, av åpenbar klinisk betydning, kan bare løses ved placebokontrollerte studier, men placebokontrollerte studier er etisk vanskelige å gjennomføre i dag når bevis som favoriserer aktiv behandling av hypertensjon og kardiovaskulær risiko er overveldende.

      Ikke desto mindre er data fra et lite antall placebokontrollerte studier tilgjengelig. Det vanndrivende stoffet klortalidon, ofte assosiert med en betablokker, har blitt sammenlignet med placebo hos eldre pasienter med isolert systolisk hypertensjon i studien Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP): når gjeldende definisjon av diabetes ble brukt (fastende glukose, FG). , >=126 mg/dl), ble det funnet en signifikant høyere forekomst av diabetes i den aktivt behandlede gruppen (13 vs 8,7 %, p<0,0001) (5), et funn som underbygger hypotesen om at diuretika- og betablokkerbehandling overdriver trenden mot å utvikle diabetes, dvs. har en diabetogen effekt. Placebokontrollerte studier er også tilgjengelige angående effekten av ACE-er og ARB-er på diabetesdebut. Dessverre ble placebogruppene i alle disse forsøkene kontaminert av administrering av flere terapier som kreves for kontroll av de kardiovaskulære patologiene til pasientene som ble undersøkt. I studien om kognisjon og prognose hos eldre (SCOPE), om eldre pasienter med hypertensjon, var bruken av hydroklotiazid og betablokkere mer omfattende i den såkalte "placebo"-armen enn i den aktive (kandesartan) behandlingsarmen, og kan forklare den høyere forekomsten av diabetes hos placebo enn candesartangruppen (6). På samme måte, i fire store studier der en ACEI eller ARB ble sammenlignet med placebo hos pasienter med høy kardiovaskulær risiko på grunn av koronar hjertesykdom eller hjertesvikt, ble både ACEI eller ARB og placebo gitt i tillegg til flere bakgrunnsterapier som kreves av alvorlighetsgraden av sykdommene som undersøkes. Videre er lite informasjon tilgjengelig fra publikasjoner av disse studiene om i hvilken grad bakgrunnsterapier ble modifisert i løpet av studiene og om disse endringene var balansert mellom studienes placebo og aktive behandlingsarmer (se 3). Derfor er spørsmålet om ACEI og ARB har en aktiv antidiabetogen virkning eller bare mangler den diabetogene virkningen av tiazider og betablokkere uavklart, og enhver påstand om at midler som blokkerer renin-angiotensin-systemet har en antidiabetogen virkning virker uberettiget. Forebygging av utbruddet av diabetes, så vel som hypertensjon, og enda mer av den illevarslende assosiasjonen mellom diabetes og hypertensjon, er imidlertid fortsatt et primært folkehelseproblem, på grunn av sykelighetsbyrden representert av disse plagene og helsekostnadene involvert. . Forebygging må åpenbart utøves før en sykdom utvikler seg, og er mest effektiv hos de forsøkspersonene der risikoen for å utvikle sykdommen er høy. Tilstander som disponerer for både hypertensjon og diabetes er velkjente. Personer med såkalt høyt normalt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk, SBP, 130-139, eller diastolisk blodtrykk, DBP, 85-89 mmHg) har 40 % sjanse for å bli hypertensive (dvs. SBP>=140 eller DBP>=90 mmHg) over 4 år i henhold til Framingham Heart Study (7) og de første funnene fra Trial Of Preventing Hypertension (TROPHY, 8). Høyt normalt blodtrykk sammen med nedsatt glukosetoleranse (som indikert av fastende glukose, FG, >=100 mg/dl), abdominal fedme, lavt HDL-kolesterol og høye triglyserider er ofte funnet i grupper i en stor del av befolkningen både i USA og Europa, klyngen blir ofte referert til som det metabolske syndromet (MS) (9). Uavhengig av den aktuelle debatten om alle manifestasjoner av MS skyldes en felles patofysiologisk mekanisme (dvs. insulinresistens), er det ubestridt at sameksistens av høy-normalt BP, økt FG og forhøyet BMI er en veldig sterk prediktor for både hypertensjon og diabetes mellitus.

   2. Kunnskapseffekt Livsstilsendringer (egnet kosthold og fysisk trening) er kjent for å være effektive for å forebygge både hypertensjon (10) og diabetes (10-12), men om tillegg av en ACEI eller ARB kan redusere begge tilstandene ytterligere er ukjent. Personer med MS er ideelle forsøkspersoner for å undersøke om midler som blokkerer renin-angiotensin-systemet har en reell antidiabetogen effekt i tillegg til det som kan oppnås ved ikke-farmakologiske tiltak, da det ikke finnes overbevisende medisinske indikasjoner for å behandle disse pasientene med andre legemidler som kan forvirrende tolkning av funnene. Derfor planlegger PHIDIAS-studien å studere en stor gruppe individer med høy-normalt BP, høy FG (men under grenseverdiene for diabetes) og abdominal fedme, alle instruert om livsstilsendringer. De vil bli tilfeldig og dobbeltblindt tildelt placebo, eller en ACEI eller en ARB over en periode på omtrent 3 år, for å undersøke om blokkering av renin-angiotensin-systemet i tillegg til livsstilsråd kan redusere utbruddet av diabetes ytterligere. en hypotese så langt kun basert på dyrestudier som antyder at noen ARB kan være partielle agonister av peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma (PPAR-gamma) involvert i regulering av insulinfølsomhet (13). Videre vil forsøkspersonen følges opp i ytterligere 6 måneder etter uttak av randomiserte medisiner for å undersøke om de forebyggende handlingene er varige og overlever medisinering.
   3. Implikasjoner for AIFA og NHS Både oppførselen og resultatene av PHIDIAS forventes å ha gunstige implikasjoner både for det italienske byrået for legemidler (AIFA) og det italienske nasjonale helsesystemet (NHS). Gjennomføringen av et forsøk som PHIDIAS som er forpliktet til allmennleger og involverer personer med høy risiko for hjerte- og karsykdommer, vil effektivt fremme opplæring til sunnere livsstilstiltak og bidra til forebygging av hjerte- og karsykdommer og diabetes. Resultatene av studien vil også ha betydelig innvirkning både på AIFA og NHS: 1) hvis tillegg av en ACEI eller ARB til livsstilstiltak viser seg å ikke ha noen ytterligere forebyggende effekt på diabetes, påstanden om en antidiabetogen virkning av disse midlene vil bli motbevist, og deres bruk i diabetesforebygging frarådes; 2) hvis både en ACEI og en ARB er funnet å forhindre hypertensjon og/eller diabetes, men effektene deres ikke er vesentlig forskjellig eller en ACEI er funnet mer effektiv enn en ARB, bruken av en generisk ACEI- som den som skal administrert i PHIDIAS- vil representere en fordel for fagene kombinert med betydelige besparelser for NHS; 3) hvis en ARB viser seg å være betydelig mer effektiv enn en ACEI for å forebygge diabetes, vil dette innebære midlertidig økte kostnader for NHS, i stor grad kompensert på lang sikt av redusert eller forsinket utbrudd av diabetes og hypertensjon, samt deres komplikasjoner.
   4. Forskjeller fra andre nåværende studier PHIDIAS skiller seg vesentlig fra noen få pågående studier av diabetesforebygging. Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM) studien (14-15) og Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) studien (16) er kun rettet mot diabetesforebygging. Begge har til hensikt å teste en ACEI (DREAM) eller en ARB (NAVIGATOR) versus et antidiabetisk middel (rosiglitazon i DREAM, nateglinid i NAVIGATOR) versus placebo med en faktoriell design, hos individer valgt primært på grunnlag av nedsatt glukosetoleranse, så at andre kardiovaskulære tilstander ikke er utelukket: i DREAM er 43 % av de rekrutterte forsøkspersonene hypertensive og 35 % dyslipidemiske, og i NAVIGATOR er tidligere kardiovaskulær sykdom eller risikofaktorer kriterier for kvalifisering. Derfor vil undersøkelsen av den mulige antidiabetogene effekten av ACEI eller ARB i begge studiene sannsynligvis bli forvirret til en viss grad av samtidige terapier for hypertensjon og kardiovaskulær sykdom. Endelig er TROPHY-studien (8) kun planlagt for forebygging av hypertensjon (av ARB candesartan) og utforsker ikke det like viktige spørsmålet om diabetesforebygging ved blokkering av renin-angiotensin-systemet.

2. Mål for studien

   1. Primære mål. Hos en gruppe individer med høyt normalt blodtrykk (SBP 130-139, eller DBP 85-89 mmHg), FG i det høye, men ikke-diabetiske området (100-125 mg/dl), og abdominal fedme (abdominal omkrets >= 102 cm hos menn og >= 88 cm hos kvinner), dvs. med de egenskapene til den såkalte MS som er viktige prediktorer for DM og HT, vil forsøket undersøke om tillegg av et middel som blokkerer renin-angiotensin-systemet (enten en ACEI eller en ARB) over periodisk forsterkede instruksjoner for passende livsstilsendringer reduserer: 1) utbruddet av diabetes (definert som FG >= 126 mg/dl eller behov for antidiabetisk behandling) eller 2) utbruddet av hypertensjon (definert som SBP >= 140 eller DBP > = 90 mmHg, eller behov for antihypertensiv behandling) i betydelig større grad enn tillegg av placebo.
   2. Sekundære mål. I samme gruppe individer vil forsøket også undersøke om 1) de diabetesforebyggende effektene av en ACEI og ARB er signifikant forskjellig på grunn av de forskjellige blokkeringsmekanismene på renin-angiotensin-systemet, og tilleggsvirkningen på bradykinin og hhv. på PPAR gamma av de to midlene, 2) effekten av ACEI og ARB på utbruddet av diabetes og hypertensjon er vedvarende, og vedvarer 3 til 6 måneder etter substitusjon av de aktive legemidlene med placebo. Åpenbart vil forebyggende effekter som i vesentlig grad overlever medikamenter styrke den terapeutiske rollen til disse midlene, mens bortfall av effektene etter en kort periode kun vil antyde en maskeringseffekt.

3. Studere design

   1. Studiepopulasjon

      1. Inklusjonskriterier:

         . Menn eller kvinner uansett rasebakgrunn

         • Alder >= 40 år og <= 75 år
         • SBP>= 130 mmHg og < 140 mmHg eller DBP >= 85 mmHg og < 90 mmHg, gjennomsnitt av screening og randomiseringsbesøk (i fravær av antihypertensiv medisin)
         • FG >=100 mg/dl (5,6 mmol/l) og < 126 mg/dl (7,0 mmol/l) mellom screening og randomisering (i fravær av antidiabetiske medisiner)
         • Midjeomkrets >= 102 cm hos menn og >= 88 cm hos kvinner.
      2. Eksklusjonskriterier (se nedenfor).
   2. Påmeldingsprosedyrer. Studiefagene vil bli påmeldt av allmennleger tilknyttet den italienske foreningen for allmennpraktikere (SIMG). Kandidater for påmelding vil bli identifisert av de deltakende legene blant fagene på deres NHS-liste som deltar på deres klinikker. Hver lege vil bli bedt om å registrere og randomisere 21 forsøkspersoner innen 1 år.

   3. Prøvedesign.

      • Type studie. Dette er en prospektiv, italiensk, multisenter, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, 3-arm, parallell gruppesammenlikning med en respons avhengig av intervensjoner med faste doser.
      • Intervensjoner. Ved randomiseringsbesøket, samt ved oppfølgingsbesøk, med 6-måneders intervaller, vil alle forsøkspersoner få skriftlig detaljert instruksjon for tilstrekkelig kosthold og fysisk trening, med mål om en kroppsvektreduksjon på minst 5 % (se vedlegg 1).

      I tillegg til livsstilsråd, vil alle forsøkspersoner bli randomisert til en av de tre følgende blindede behandlingene:

      1. Placebo: 1 Enalapril placebotablett og 1 Losartan placebotablett én gang daglig.
      2. ACEI: 1 Enalapriltablett og 1 Losartan placebotablett en gang daglig.
      3. ARB: 1 Losartan tablett og 1 Enalapril placebotablett, én gang daglig. I løpet av de første fire ukene vil 10 mg Enalapril tabletter og 50 mg Losartan tabletter brukes, og 20 mg Enalapril og 100 mg Losartan tabletter vil bli brukt for resten av behandlingsfasen av studien. På slutten av denne fasen vil alle forsøkspersoner få de to placebotablettene daglig i seks måneder (abstinensfase).

      Blant ACEI-ene har enalapril blitt valgt fordi det har vært den mest foreskrevne ACEI-en i ca. 20 år, er for tiden tilgjengelig som et generisk middel, og er en av ACEI-ene som har vist lavere forekomst av diabetes (SOLVD-studie [17) ]).

      Blant ARB kan losartan velges da dyrestudier indikerer at det kan være en delvis antagonist av PPAR-gamma i større grad enn andre ARB (18).

      Det detaljerte flytskjemaet for studien er i vedlegg 2.

   4. Fagfordeling. Ved tilfeldig tildeling til dobbeltblindbehandling vil et individuelt nummer bli tildelt hvert enkelt individ og notert i journalskjemaet (CRF). Individnummeret avgjør hvilken av de tre behandlingsordningene den enkelte vil få gjennom hele behandlingsperioden i studien. Ved hjelp av en datagenerert randomiseringsliste utarbeidet av randomiseringssenteret ved bruk av passende blokker vil hvert forsøksperson bli tildelt en av de tre behandlingsgruppene med identisk sannsynlighet. De individuelle numrene som gis til hver deltakende lege vil bli tildelt et individuelt emne i stigende rekkefølge.

   5. Utfall - Primære utfall. Tid til første begivenhet av:

      1) Ny diabetes, definert som forekomst av en FG>= 126 mg/dl ved ethvert seks måneders besøk i behandlingsfasen, som skal bekreftes ved et påfølgende besøk innen én måned; eller initiering av antidiabetisk behandling i løpet av studiens behandlingsperiode.

      2) Ny hypertensjon, definert som forekomst av en SBP>= 140 mmHg eller en DBP>= 90 mmHg ved ethvert seks måneders besøk i behandlingsfasen, som skal bekreftes ved et påfølgende besøk innen én måned; eller initiering av antihypertensiv behandling i løpet av studieperioden.

      - Sekundære utfall. Tid til første hendelse (i behandlingsfasen) av:

      1. Ny diabetes (som definert ovenfor) eller ny hypertensjon (som definert ovenfor), som kommer først.
      2. Store kardiovaskulære hendelser (hjerteinfarkt, hjerneslag, kardiovaskulær død, hjertesvikt, ny dokumentert angina, revaskulariseringsprosedyrer) pluss død av ikke-kardiovaskulære årsaker.
      3. Variasjoner av SBP og DBP under behandlingsfasen og separat under abstinensfasen.
      4. Variasjoner fastende blodsukker under behandlingsfasen og separat under abstinensfasen.
      5. Estimert kreatininclearance (Cockroft og Gault formel) lavere enn 60 ml/min hos forsøkspersoner med verdier >= 60 ml/min ved baseline.

      6. Alvorlige bivirkninger.

         Forekomst ved slutten av den siste 6-måneders uttaksfasen av:

      1) Ny diabetes (som definert ovenfor). 2) Ny hypertensjon (som definert ovenfor) [for å teste muligheten for en "maskerende" effekt av behandlingen].

      3) Variasjoner av SBP og DBP. 4) Variasjoner av fastende blodsukker.

   6. Informasjonsinnhenting.

      • Skjemaer. All relevant informasjon vil bli fylt ut i CRF for screening- og randomiseringsbesøkene og alle påfølgende besøk. Ved behov vil tilleggsdokumentasjon vedlegges det relaterte kliniske skjemaet.
      • Fysisk undersøkelse. Se vedlegg 3.
   7. Blodtrykksmåling. Se vedlegg 4.
   8. Kliniske laboratoriemålinger. Se vedlegg 5.
   9. Kliniske resultater. Se vedlegg 6.

   l. Kontroll av skjevhet og forvirring. Overholdelse av randomisert behandling vil bli kontrollert ved hvert besøk ved å telle returkapsler, men selv ikke-kompatible individer, så vel som individer som har trukket seg fra medisinering, vil bli holdt i forsøket. Nøye søk vil bli foretatt ved hvert besøk av samtidig medisinering som brukes intermitterende eller kontinuerlig.

   m. Følge opp. Som illustrert i fig. 1 (vedlegg 2), vil oppfølgingsbesøk skje hver 6. måned (± 1). Forsøket (se prøvestørrelsesberegning) vil være hendelsesstyrt, men det forventes at behandlingsfasen vil være på ca. 3 år.

   n. Forsøkspersoner tapt for oppfølging. Forsøkspersonene er alle på NHS-listen over de deltakende legene, og det forventes at tapet for oppfølging vil være minimalt (sannsynligvis mindre enn 5%), og vil kun bestå av de forsøkspersonene som trekker tilbake samtykket til å delta i studien (og ikke bare å ta randomisert medisin).

   o. Overvåking av studien Overvåking av hele studien, komiteer, sentre og deltakende praktikere vil være den koordinerende institusjonens ansvar, under tilsyn av hovedetterforskeren. Overvåking av deltakende enheter vil skje elektronisk på løpende måte, med støtte fra et profesjonelt byrå.

   s. Estimater av prøvestørrelse Den primære hypotesen er at forekomsten av diabetes og, separat, hypertensjon vil reduseres ved aktiv behandling (kumulative data for enalapril- og losartan-behandlede grupper) med 25 % i forhold til placebobehandling. For å evaluere denne forskjellen mellom placebogruppen og de to aktivt behandlede gruppene sammen, vil en tosidet type I feil på 5 % og en potens på 90 % bli akseptert. Den viktigste sekundære hypotesen er at en av de to aktive behandlingene (enalapril versus losartan) vil redusere forekomsten av diabetes med 25-30 % mer enn den andre, med en tosidet type I-feil på 5 % og en styrke på 70-90 %. På grunnlag av data fra Framingham Heart Study hos personer med høyt normal blodtrykk (7) og på første funn av TROPHY (8), kan forekomsten av hypertensjon i vår studiepopulasjon forventes å være nær 10 % per år. Vurdering av forventet forekomst av diabetes er vanskeligere på grunn av variable data fra tidligere studier. I hypertensjonsforsøkene som har antydet en mulig antidiabetogen virkning av ACEI og ARB, var årlig forekomst av diabetes mellom 1,2 og 4 % (3), men de studiene som også har utforsket prediktorer for ny diabetes antyder høyere årlig forekomst hos personer med høyere risiko. av diabetes, som følger: 2,6 % i ELSA, pasienter med metabolsk syndrom (19), 2,7 % i CAPPP, øvre risiko tertil (20), 3,4 % i LIFE, øvre risikokvartil (21), og 2,7 % og 7,2 % i VERDI, tredje og fjerde risikokvartil (22) 6,2 % i DREAM (15). Tre nyere studier som undersøker intervensjoner for å forhindre diabetes hos personer med nedsatt glukosetoleranse (antagelig ganske lik de i PHIDIAS, ettersom en multivariabel definisjon av risiko som vår har vist seg å overgå en glukosetoleransetest i å forutsi utbruddet av diabetes rapporterer årlige forekomster av diabetes på 7,5 % (23), 11 % (23) og 12,7 % (24), redusert til 3,7-4,8 % ved intens livsstilsrådgivning. Til slutt er DREAM-studien (15) basert på hypotesen om at pasienter med nedsatt glukosetoleranse har en årlig påløpsrate for diabetes på 4,5 %. På grunnlag av disse bevisene har vi valgt en konservativ hypotese om en årlig påbyggingsrate for diabetes på 3,5 %, dvs. en forekomst på 10,5 % på 3 år. Dette er en lavere insidensrate enn forventet for hypertensjon, og prøvestørrelsen er beregnet på diabetesfrekvensen. Det har blitt antatt at, forutsatt et tap på 4,8 % ved oppfølging, vil en placebobehandlet gruppe på 2000 pasienter utvikle 200 tilfeller av diabetes i løpet av tre år, og de to aktivt behandlede gruppene, på 2000 personer hver, vil utvikle til sammen 300 personer. tilfeller av diabetes. Disse tallene vil gi den nødvendige alfa på 5 % og kraft på 90 % for å oppdage 25 % reduksjon av diabetesforekomst i de to aktive behandlingsgruppene til sammen (7,5 % på 3 år) sammenlignet med placebogruppen (10 % på 3 år). Når det gjelder den sekundære hypotesen, vil 2000 personer i hver av enalapril- eller losartangruppene være tilstrekkelig til å oppdage en lavere forekomst på 25 % i den ene gruppen (6,4 % forekomst på 3 år) mot den andre (8,5 %) (alfa 5 %, effekt 72 %) eller en lavere forekomst på 30 % (6,2 versus 8,8 på 3 år) (alfa 5 %, effekt 88 %), igjen forutsatt et tap på 4,8 % ved oppfølging. Under alle omstendigheter vil studien være hendelsesdrevet, og fortsette inntil 500 tilfeller av diabetes er observert.

   q. Organisasjonen PHIDIAS vil bli styrt av en styringskomité, ledet av hovedetterforskeren (A.Zanchetti) og dannet av 7 andre medlemmer (G. Mancia, B. Trimarco, M. Volpe, E. Agabiti Rosei, C. Cricelli, A. Filippi, G. Corrao). En dataovervåkings- og sikkerhetskomité, ledet av L. Berrino og dannet av G. Corrao og E. Ambrosioni, vil overvåke studien og gjennomgå to midlertidige analyser (180 og 360 akkumulerte tilfeller av diabetes) ved bruk av tidligere avtalte konservative advarselsregler for effekt og skade. En driftskomité (A. ZAnchetti, M. Valentini, F. Gregorini, A. Filippi, E. Romagnoli) vil føre tilsyn med den daglige ledelsen av rettssaken. En endepunktskomité vil gi en uavhengig og blindet vurdering av effektendepunkter (G. Mancia, M. Volpe). Deltakende enheter vil være allmennmedisinske leger tilknyttet SIMG. Den italienske foreningen for hypertensjon (SIIA) i samsvar med SIMG vil identifisere en rekke sykehushypertensjonssentre lokalisert i områder nær de deltakende enhetene, i stand til å gi konsulenthjelp til de deltakende legene, og årlige økter med livsstilsrådgivning for de påmeldte fagene. En overvåkingsenhet vil bli etablert ved den koordinerende institusjonen, i kontakt med et profesjonelt byrå (Yghea, Bologna, Italia). En statistisk enhet vil også være lokalisert ved den koordinerende institusjonen under tilsyn av G. Corrao, med ansvar for å randomisere behandlinger, samle inn data og analysere dem ved utprøvingen. Ingen sentralisert laboratorium vurderes, heller ikke strukturert livsstilsstøtte, eller orale glukosetoleransetester for diagnose av diabetes, ettersom forsøket har til hensikt å reprodusere, så langt som mulig, forholdene som NHS kan operere under.

   r. Gjennomførbarhet Hovedetterforsker, Alberto Zanchetti, har lang og omfattende erfaring med å gjennomføre forsøk med antihypertensiv behandling og behandling av åreforkalkning (se curriculum vitae). Som vitenskapelig direktør for den koordinerende institusjonen bekrefter han at Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, godtar å gjennomføre studien og godtar bruken av de menneskelige og teknologiske ressursene beskrevet i studieprotokollen.

   s. Tidspunkt Rettssaken forventes å starte omtrent 6 måneder etter eventuell AIFA-godkjenning. Rekruttering av fag forventes gjennomført i løpet av ett år. Behandlingsfasen, selv om dens varighet er hendelsesdrevet, forventes å vare i gjennomsnitt 3 år, etterfulgt av en kontrollert abstinensfase på 6 måneder. Forhåndsdefinerte sjekkpunkter for rekruttering er 6, 9, 12 måneder fra studiestart. Interimsanalyser fra DMSC vurderes også (se ovenfor). Sluttrapport forventes innen 1 år fra studieslutt.

   t. Statistiske analyser Dataanalyse vil foregå i henhold til CONSORTs retningslinjer for randomiserte kontrollerte studier og etter intensjon-å-behandle-prinsippet. Analyse er detaljert i vedlegg 7. Kort oppsummert vil det være oppsummerende statistikk over baselinevariabler, mens primære og sekundære effektvariabler vil bli analysert som tid til utbrudd av diabetes eller hypertensjon, ved bruk av en Cox-regresjonsmodell justert for utvalgt antall variabler.

   u. Etiske aspekter. Forsøket forventes ikke å ha potensiell risiko for studieobjekter. De har kliniske egenskaper som det foreløpig ikke er indisert medikamentell behandling for, og alle vil dra nytte av å motta detaljert veiledning om sunn livsstil. Forsøkspersonene vil motta fullstendig skriftlig informasjon om studien, og signere et informert samtykkedokument. Godkjenning er innhentet fra den etiske vurderingskomiteen til den koordinerende institusjonen og vil bli innhentet fra de av NHS-enhetene som de deltakende legene er avhengige av.

4. Tilbygg

   1. Vedlegg 1. Livsstilsintervensjoner. Ved randomiseringsbesøket vil alle forsøkspersoner motta skriftlige detaljerte instruksjoner for tilstrekkelig kosthold og fysisk trening, med mål om en kroppsvektreduksjon på minst 5 %, som følger: diett: totalt fettinntak på mindre enn 5 % av energiforbruket, mettet fett til mindre enn 10 % av energiforbruket, hyppig inntak av grønnsaker, frukt, olivenolje (se ref. 8); trening: moderat trening, som å gå, jogge, svømme i 30 minutter minst 5 dager i uken. Instruksjoner vil bli gjentatt ved hvert 6-måneders besøk, når overholdelse av livsstilstiltak og deres resultater vil bli sjekket og kommentert i den kliniske formen. Rekrutterte fag vil også bli tilbudt muligheten for en årlig undervisningsøkt om sunn livsstil gitt av et sykehus hypertensjonssenter i nærheten
   2. Vedlegg 2. Studieflytskjema

Merknader:

1.Den randomiserte behandlingsfasen kan forlenges eller forkortes (og abstinensfasen forsinkes eller forventes) i henhold til opptjeningstiden for primærutfallsdiabetes (500 tilfeller) 2.Hver gang et BP- eller diabetesutfall måles, et ekstra bekreftende besøk bør planlegges innen en måned 3. I individuelle tilfeller kan ytterligere besøk planlegges etter legens skjønn 4. De randomiserte behandlingsdosene er faste for alle forsøkspersoner. Imidlertid kan legen i individuelle tilfeller bestemme seg for å trekke tilbake medisiner (muligens midlertidig, etterfulgt av reprodusering), men forsøkspersonen bør opprettholdes i utprøvingen for å bevare intensjon om behandling.

c. Vedlegg 3. Fysisk undersøkelse. For alle fysiske undersøkelser bør oppmerksomheten rettes mot kardiovaskulære tegn og symptomer. Den første fysiske undersøkelsen (screeningbesøk) og den siste omfatter undersøkelse av hode, thorax, mage, ryggraden, auskultasjon av hjerte og lunger, inspeksjon av huden og måling av kroppsvekt og kroppshøyde, og måling av midje omkrets. For å måle midjeomkretsen, finn toppen av høyre hoftekam og plasser et målebånd i et horisontalt plan rundt magen på nivå med hoftekammen. Mål på slutten av et normalt utløp. Ved oppfølgingsbesøk omfatter fysisk undersøkelse en kort sjekk av alle organsystemer inkludert auskultasjon av hjerte og lunger, og sjekk for tegn og symptomer på hjerte- og karsykdommer. Midjeomkrets og kroppsvekt skal måles ved alle oppfølgingsbesøk. Data vil bli registrert i spesifikke bokser på Clinical Report Forms

d. Vedlegg 4. Blodtrykksmåling. Ved å bruke et kalibrert standard sfygmomanometer eller en validert digital enhet og passende størrelse mansjett, vil blodtrykket bli målt med forsøkspersonens arm støttet på hjertenivå. Systolisk og diastolisk blodtrykk vil bli registrert av etterforskeren ved fase I og V av Korotkoff-lyder, eller som indikert av den digitale enheten. Mansjetten skal tømmes med en hastighet som ikke er større enn 2 mmHg/sek, mens pasienten sitter stille i flere minutter. Blodtrykket vil bli målt 3 ganger med 1 minutts mellomrom. Blodtrykket vil bli målt hos alle forsøkspersoner ved screening- og randomiseringsbesøkene, og ved alle oppfølgingsbesøk med 6 måneders mellomrom. Hvis en verdi på SBP>= 140 eller DBP>=90 mmHg (cut-offs for hypertensjon) måles ved et oppfølgingsbesøk, bør dette bekreftes ved et nytt besøk innen én måned. Hvis den deltakende legen bestemmer seg for antihypertensiv behandling, er det mindre sannsynlig at bruk av en kalsiumantagonist på noen måte forstyrrer utviklingen av diabetes.

e. Vedlegg 5. Klinisk laboratorium. Hematologi: hemoglobin, hematokrit, antall røde blodlegemer, antall hvite blodlegemer, antall blodplater vil bli målt før randomisering og studieslutt. Biokjemi: fastende glukose vil bli målt før randomisering og ved alle oppfølgingsbesøk med 6-måneders intervaller Fastende triglyserider, totalkolesterol, HDL-kolesterol, kreatinin, kalium, AST (SGOT), ALT (SGPT), samt proteinuri ( peilepinnen) vil bli målt før randomisering og deretter med årlige intervaller.

f. Vedlegg 6. Kliniske utfall. Dødsfall og dødsårsak vil bli dokumentert i det kliniske rapportskjemaet for første besøk savnet av en avdød person. Ikke-dødelige kardiovaskulære hendelser og nyrehendelser vil bli dokumentert ved nøye henvendelse med forsøkspersonen og familiemedlemmer, og det vil bli gjort alt for å skaffe sykehus eller lignende dokumentasjon når tilgjengelig.

g. Vedlegg 7. Statistisk analyse. Dataanalyse vil bli utført i henhold til CONSORTs retningslinjer for randomiserte kontrollerte studier og etter intention-to-treat-prinsippet.

1. Sammenliknbarhet mellom grupper Oppsummeringsstatistikk på demografiske og kliniske baselinevariabler vil bli beregnet etter behandlingsgruppe, og sammenligninger mellom behandlingsgrupper vil bli utført. Analyse av variansmodeller eller ikke-parametriske tester vil bli brukt for kontinuerlige variabler, mens Mantel-Haenszel, Cochran-Mantel-Haenszel, chi-square eller Fishers eksakte tester vil bli utført for sammenligning av kategoriske variabler mellom grupper, som angitt.
2. Analyse av primære effektvariabler Tid-til-hendelse primære effektvariabler (tid til utbrudd av diabetes og tid til utbrudd av hypertensjon, under behandlingsfasen av studien) vil bli analysert separat for diabetes og hypertensjon, ved bruk av en Cox-regresjonsmodell inkludert behandling (placebo vs behandling), og følgende baseline-kovariater: alder, kjønn, rase, BMI, FG, SBP, DBP. Undergruppeanalyser vil bli utført minst basert på følgende kriterier: aldersgrupper, kjønn, BMI og FG-grupper (over og under medianer), SBP og DBP (over og under medianer). Antakelsen om proporsjonale farer vil bli kontrollert for bruk av grafiske metoder, og en sekundær analyse av sensitivitet vil bli utført ved bruk av log-rank test.
3. Analyser av sekundære effektvariabler Sekundære variabler som tid-til-hendelse kan defineres for vil bli analysert ved bruk av samme modeller som for primærvariabelen. For de sekundære effektvariablene som tid-til-hendelse ikke kan beregnes riktig for (forekomst av diabetes og hypertensjon ved slutten av den siste 6-måneders abstinensfasen), vil logistiske regresjonsmodeller bli benyttet som justerer for faktorer som for primær variabelanalyse.