Профилактика диабета и гипертонии (PHIDIAS)

1. Предыстория и обоснование

   1. Имеющиеся фактические данные Данные, полученные в ходе обсервационных исследований, показали, что у лиц с артериальной гипертензией частота сахарного диабета II типа выше, чем у лиц с нормальным артериальным давлением, и что связь между диабетом и артериальной гипертензией представляет собой заметно повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (1). Кроме того, недавний обзор результатов совместной работы специалистов по лечению снижения артериального давления показывает, что риск инсульта, коронарных событий, сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний примерно в два раза выше у гипертоников с диабетом, чем у гипертоников без диабета, независимо от отсутствия лечения или использование различных антигипертензивных режимов (2). С другой стороны, ряд наблюдательных и рандомизированных интервенционных исследований показал, что антигипертензивная терапия может повышать риск развития нового сахарного диабета у пациентов с АГ. Эти данные были рассмотрены и подвергнуты метаанализу в нескольких недавних работах (3,4). Вкратце, из 13 крупных рандомизированных исследований антигипертензивной терапии 12 показали более высокую частоту новых случаев сахарного диабета в группах лечения, использующих тиазидные диуретики или бета-блокаторы (и часто два типа агентов в сочетании), чем в группах лечения, основанных на на ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторах рецепторов ангиотензина (БРА) или антагонистах кальция (КА) (часто с добавлением тиазидов, а иногда и бета-блокаторов) (3). Кроме того, в недавнем обзоре было проанализировано 48 групп субъектов без сахарного диабета на момент рандомизации в 22 клинических испытаниях. 17 из таких испытаний включали пациентов с артериальной гипертензией, 3 — пациентов с высоким риском и только 1 — пациентов с сердечной недостаточностью. Первичным исходом был случай сахарного диабета. В целом, антигипертензивные классы, которые, как было установлено, связаны с вновь развившимся сахарным диабетом, включали в порядке возрастания ИАПФ, БРА, за которыми следовали АК и плацебо (4). Обсуждается, действительно ли тиазидные диуретики и бета-блокаторы являются диабетогенными, преувеличивая или ускоряя зависящую от времени тенденцию к развитию диабета, и являются ли иАПФ и БРА антидиабетогенными, замедляя эту нормальную тенденцию, или просто не обладают диабетогенным эффектом тиазидов/бета-блокаторов. -блокаторы. Проблема, имеющая очевидное клиническое значение, может быть решена только с помощью плацебо-контролируемых исследований, но плацебо-контролируемые исследования трудно проводить в наши дни, когда данные в пользу активного лечения гипертонии и сердечно-сосудистого риска являются неопровержимыми.

      Тем не менее, доступны данные небольшого числа плацебо-контролируемых исследований. Диуретик хлорталидон, часто связанный с бета-блокатором, сравнивался с плацебо у пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией в исследовании Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP): когда использовалось текущее определение диабета (глюкоза натощак, ФГ , >=126 мг/дл), значительно более высокая частота диабета была обнаружена в группе активного лечения (13 против 8,7%, p<0,0001) (5), что подтверждает гипотезу о том, что терапия диуретиками и бета-блокаторами преувеличивает тенденция к развитию сахарного диабета, т.е. оказывает диабетогенное действие. Также доступны плацебо-контролируемые исследования влияния иАПФ и БРА на возникновение диабета. К сожалению, во всех этих испытаниях группы плацебо были загрязнены введением нескольких видов терапии, необходимых для контроля сердечно-сосудистых патологий у исследуемых пациентов. В исследовании познания и прогноза у пожилых людей (SCOPE), посвященном пожилым пациентам с артериальной гипертензией, использование гидрохлотиазида и бета-блокаторов было более интенсивным в так называемой группе «плацебо», чем в группе активного лечения (кандесартан). может объяснить более высокую частоту диабета в группе плацебо, чем в группе кандесартана (6). Аналогичным образом, в четырех крупных исследованиях, в которых иАПФ или БРА сравнивали с плацебо у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском из-за ишемической болезни сердца или сердечной недостаточности, иАПФ или БРА, и плацебо назначались в дополнение к множеству фоновых терапий, необходимых для тяжести изучаемых заболеваний. Кроме того, в публикациях об этих испытаниях имеется мало информации о том, в какой степени фоновая терапия была изменена во время испытаний и были ли эти изменения сбалансированы между группами плацебо и активной терапии в испытаниях (см. 3). Таким образом, вопрос о том, обладают ли ИАПФ и БРА активным антидиабетогенным действием или просто не имеют диабетогенного действия тиазидов и бета-блокаторов, остается нерешенным, и любое утверждение о том, что препараты, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему, оказывают антидиабетогенное действие, представляется необоснованным. Тем не менее, профилактика возникновения диабета, а также гипертонии и даже в большей степени зловещей связи между диабетом и гипертонией остается первоочередной задачей общественного здравоохранения из-за бремени заболеваемости, связанного с этими заболеваниями, и связанных с этим затрат на здравоохранение. . Очевидно, что профилактика должна быть предпринята до того, как разовьется заболевание, и она наиболее эффективна у тех субъектов, у которых высок риск развития заболевания. Условия, предрасполагающие как к гипертензии, так и к диабету, хорошо известны. Лица с так называемым высоким нормальным артериальным давлением (т. е. систолическим артериальным давлением, САД, 130–139 или диастолическим артериальным давлением, ДАД, 85–89 мм рт. ст.) имеют 40-процентный шанс стать гипертониками (т. или ДАД>=90 мм рт. ст.) в течение 4 лет согласно Framingham Heart Study (7) и первоначальным результатам исследования по предотвращению гипертензии (TROPHY, 8). Высокое нормальное АД в сочетании с нарушением толерантности к глюкозе (о чем свидетельствует глюкоза натощак, ГФ >=100 мг/дл), абдоминальное ожирение, низкий уровень холестерина ЛПВП и высокий уровень триглицеридов часто встречаются в значительной части населения как в США, так и в США. и Европе, кластер обычно называют метаболическим синдромом (МС) (9). Независимо от текущих дебатов о том, обусловлены ли все проявления РС общим патофизиологическим механизмом (т. е. резистентностью к инсулину), бесспорным является то, что сосуществование высокого нормального АД, повышенной ГФ и повышенного ИМТ является очень сильным предиктором как артериальной гипертензии, так и повышенного ИМТ. и сахарный диабет.

   2. Влияние знаний Известно, что изменения образа жизни (подходящая диета и физические упражнения) эффективны для предотвращения как гипертонии (10), так и диабета (10–12), но неизвестно, может ли добавление иАПФ или БРА еще больше уменьшить оба состояния. Лица с рассеянным склерозом являются идеальными субъектами для изучения того, оказывают ли средства, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему, реальный антидиабетогенный эффект в дополнение к тому, что может быть достигнуто немедикаментозными мерами, поскольку нет убедительных медицинских показаний для лечения этих субъектов другими препаратами, которые могут неоднозначная интерпретация результатов. Поэтому в исследовании PHIDIAS планируется изучить большую когорту людей с высоким нормальным АД, высоким уровнем ФГ (но ниже пороговых значений диабета) и абдоминальным ожирением, которым всем предписано изменить образ жизни. Им будет случайным образом и дважды слепо назначено плацебо, или иАПФ, или БРА в течение примерно 3 лет, чтобы выяснить, может ли блокада ренин-ангиотензиновой системы в дополнение к рекомендациям по образу жизни еще больше уменьшить возникновение диабета. гипотеза, основанная до сих пор только на исследованиях на животных, предполагает, что некоторые БРА могут быть частичными агонистами гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-гамма), участвующего в регуляции чувствительности к инсулину (13). Кроме того, за субъектом будут наблюдать в течение дополнительных 6 месяцев после отмены рандомизированных лекарств, чтобы выяснить, сохраняются ли профилактические действия и выживают ли лекарства.
   3. Последствия для AIFA и NHS Ожидается, что как проведение, так и результаты PHIDIAS будут иметь благоприятные последствия как для Итальянского агентства лекарственных средств (AIFA), так и для Итальянской национальной системы здравоохранения (NHS). Проведение исследования, такого как PHIDIAS, которое предназначено для врачей общей практики и включает лиц с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, будет эффективно способствовать обучению мерам здорового образа жизни и поможет предотвратить сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Результаты исследования также окажут значительное влияние как на AIFA, так и на NHS: 1) если будет показано, что добавление иАПФ или БРА к мерам образа жизни не оказывает дальнейшего профилактического эффекта на диабет, заявление об антидиабетогенном действии этих препаратов будут опровергнуты, и их использование для профилактики диабета обескураживает; 2) если обнаружено, что и ИАПФ, и БРА предотвращают артериальную гипертензию и/или диабет, но их эффекты существенно не различаются или иАПФ более эффективны, чем БРА, использование воспроизведенного ингибитора АПФ, такого как вводимый в PHIDIAS, будет представлять выгоду для субъектов в сочетании со значительной экономией для NHS; 3) если будет обнаружено, что БРА значительно более эффективен, чем ИАПФ в профилактике диабета, это повлечет за собой временное увеличение расходов на Национальную службу здравоохранения, что в значительной степени компенсируется в долгосрочной перспективе уменьшением или отсроченным началом диабета и гипертонии, а также их осложнения.
   4. Отличия от других текущих исследований PHIDIAS существенно отличается от нескольких текущих испытаний по профилактике диабета. Исследование снижения диабета с помощью рамиприла и розиглитазона (DREAM) (14-15) и исследование натеглинида и валсартана в исследовании результатов исследования нарушений толерантности к глюкозе (NAVIGATOR) (16) направлены только на профилактику диабета. Оба они намерены протестировать иАПФ (DREAM) или БРА (NAVIGATOR) в сравнении с противодиабетическим средством (розиглитазон в DREAM, натеглинид в NAVIGATOR) и плацебо с факторным дизайном у лиц, отобранных в первую очередь на основе нарушенной толерантности к глюкозе, поэтому что другие сердечно-сосудистые заболевания не исключены: в DREAM 43% набранных субъектов имеют гипертонию и 35% — дислипидемию, а в NAVIGATOR предшествующие сердечно-сосудистые заболевания или факторы риска являются критериями приемлемости. Поэтому в обоих исследованиях исследование возможного антидиабетогенного эффекта иАПФ или БРА, вероятно, в некоторой степени затруднено сопутствующей терапией гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний. Наконец, исследование TROPHY (8) запланировано только для профилактики гипертонии (при помощи БРА кандесартана) и не изучает столь же важный вопрос профилактики диабета путем блокады ренин-ангиотензиновой системы.

2. Цели исследования

   1. Основные цели. В группе лиц с высоким нормальным артериальным давлением (САД 130–139 или ДАД 85–89 мм рт. ст.), ГГ в высоком, но недиабетическом диапазоне (100–125 мг/дл) и абдоминальным ожирением (окружность живота >= 102 см у мужчин и >= 88 см у женщин), т. е. с теми характеристиками так называемого РС, которые являются основными предикторами СД и АГ, в исследовании будет изучено, будет ли добавление агента, блокирующего ренин-ангиотензиновую систему (иАПФ или БРА) в сочетании с периодически подкрепляемыми инструкциями по подходящему изменению образа жизни уменьшает: 1) возникновение диабета (определяется как уровень глюкозы в крови >= 126 мг/дл или потребность в антидиабетической терапии) или 2) начало гипертонии (определяется как САД >= 140 или ДАД > = 90 мм рт.ст., или потребность в антигипертензивной терапии) в значительно большей степени, чем при добавлении плацебо.
   2. Второстепенные цели. В той же группе лиц в исследовании также будет изучено, 1) существенно ли различаются эффекты ИАПФ и БРА на предотвращение диабета из-за разных механизмов блокировки ренин-ангиотензиновой системы и дополнительного действия на брадикинин и, соответственно, на гамма-PPAR двух препаратов, 2) эффекты ACEI и ARB на возникновение диабета и гипертензии сохраняются в течение 3–6 месяцев после замены активных препаратов плацебо. Очевидно, что превентивные эффекты, в значительной степени переживающие медикаментозное лечение, будут усиливать терапевтическую роль этих агентов, тогда как исчезновение эффектов через короткий период предполагает только маскирующий эффект.

3. Дизайн исследования

   1. Исследуемая популяция

      1. Критерии включения:

         . Мужчины или женщины любой расы

         • Возраст >= 40 лет и <= 75 лет
         • САД>= 130 мм рт. ст. и < 140 мм рт. ст. или ДАД > = 85 мм рт. ст. и < 90 мм рт. ст., среднее значение посещений скрининга и рандомизации (при отсутствии каких-либо антигипертензивных препаратов)
         • FG >=100 мг/дл (5,6 ммоль/л) и < 126 мг/дл (7,0 ммоль/л) между скринингом и рандомизацией (при отсутствии каких-либо противодиабетических препаратов)
         • Окружность талии >= 102 см у мужчин и >= 88 см у женщин.
      2. Критерии исключения (см. ниже).
   2. Процедуры регистрации. В исследование будут включены врачи общей практики, связанные с Итальянским обществом врачей общей практики (SIMG). Кандидаты на зачисление будут определены участвующими врачами среди субъектов в их списке NHS, посещающих их клиники. Каждому врачу будет предложено зарегистрировать и рандомизировать 21 субъекта в течение 1 года.

   3. Пробный дизайн.

      • Тип исследования. Это проспективное, итальянское, многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, 3-х групповое сравнение параллельных групп с ответом, зависящим от вмешательств с фиксированной дозой.
      • Вмешательства. Во время рандомизационных визитов, а также во время последующих визитов с интервалом в 6 месяцев все субъекты получат письменные подробные инструкции по адекватной диете и физическим упражнениям с целью снижения массы тела не менее чем на 5% (см. Приложение 1).

      В дополнение к рекомендациям по образу жизни, все субъекты будут рандомизированы для одного из трех следующих слепых методов лечения:

      1. Плацебо: 1 таблетка эналаприла-плацебо и 1 таблетка плацебо лозартана один раз в день.
      2. ИАПФ: 1 таблетка эналаприла и 1 таблетка плацебо лозартана один раз в день.
      3. БРА: 1 таблетка лозартана и 1 таблетка плацебо эналаприла один раз в день. В течение первых четырех недель будут использоваться таблетки эналаприла 10 мг и таблетки лозартана 50 мг, а в течение оставшейся части фазы лечения в исследовании будут использоваться таблетки эналаприла 20 мг и лозартана 100 мг. В конце этой фазы все субъекты будут получать по две таблетки плацебо ежедневно в течение шести месяцев (фаза отмены).

      Среди ИАПФ был выбран эналаприл, так как он был наиболее широко назначаемым ИАПФ в течение примерно 20 лет, в настоящее время доступен в качестве дженерика и является одним из ИАПФ, для которых была показана более низкая частота диабета (исследование SOLVD [17]. ]).

      Среди БРА лозартан может быть выбран, так как исследования на животных показывают, что он может быть частичным антагонистом PPAR-гамма в большей степени, чем другие БРА (18).

      Подробная блок-схема исследования представлена ​​в Приложении 2.

   4. Предметное выделение. Во время случайного распределения для двойного слепого лечения индивидуальный номер будет присвоен каждому отдельному субъекту и отмечен в форме истории болезни (CRF). Индивидуальный номер определяет, какую из трех схем лечения человек будет получать на протяжении всего периода лечения в рамках исследования. По сгенерированному компьютером списку рандомизации, подготовленному центром рандомизации с использованием соответствующих блоков, каждый субъект будет отнесен к одной из трех групп лечения с одинаковой вероятностью. Индивидуальные номера, присвоенные каждому участвующему врачу, будут присвоены отдельному субъекту в порядке возрастания.

   5. Исходы - первичные исходы. Время до первого события:

      1) Новый диабет, определяемый как возникновение FG>= 126 мг/дл при любом посещении в течение шести месяцев на этапе лечения, который должен быть подтвержден при последующем посещении в течение одного месяца; или начало любого антидиабетического лечения в период лечения в ходе исследования.

      2) Новая артериальная гипертензия, определяемая как появление САД >= 140 мм рт. ст. или ДАД >= 90 мм рт. ст. при любом посещении в течение шести месяцев на этапе лечения, которое должно быть подтверждено при последующем посещении в течение одного месяца; или начало любого антигипертензивного лечения в течение периода лечения в исследовании.

      - Второстепенные результаты. Время до первого события (во время фазы лечения):

      1. Новый диабет (как определено выше) или новая гипертензия (как определено выше), что наступит раньше.
      2. Серьезные сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, инсульт, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, сердечная недостаточность, впервые подтвержденная стенокардия, процедуры реваскуляризации) плюс смерть от несердечно-сосудистых причин.
      3. Изменения САД и ДАД на этапе лечения и отдельно на этапе отмены.
      4. Изменения уровня глюкозы в крови натощак во время фазы лечения и, отдельно, во время фазы отмены.
      5. Расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта и Голта) ниже 60 мл/мин у субъектов со значениями >= 60 мл/мин на исходном уровне.

      6. Серьезные побочные эффекты.

         Заболеваемость в конце последней 6-месячной фазы отмены:

      1) Новый диабет (как определено выше). 2) Новая гипертензия (как определено выше) [чтобы проверить возможность «маскирующего» эффекта лечения].

      3) Вариации САД и ДАД. 4) Изменения уровня глюкозы в крови натощак.

   6. Поиск информации.

      • Формы. Вся соответствующая информация будет внесена в ИРК для скрининговых и рандомизационных посещений, а также для всех последующих посещений. При необходимости к соответствующей клинической форме будет приложена дополнительная документация.
      • Физикальное обследование. См. Приложение 3.
   7. Измерение артериального давления. См. Приложение 4.
   8. Клинические лабораторные измерения. См. Приложение 5.
   9. Клинические результаты. См. Приложение 6.

   л. Проверка смещения и путаницы. Соблюдение режима рандомизированного лечения будет проверяться при каждом визите путем подсчета возвращенных капсул, но даже лица, не соблюдающие режим, а также лица, прекратившие прием лекарств, будут оставлены в испытании. При каждом посещении будет проводиться тщательный поиск сопутствующего лечения, используемого с перерывами или постоянно.

   м. Следовать за. Как показано на рис. 1 (приложение 2), последующие посещения будут происходить каждые 6 месяцев (± 1). Исследование (см. Расчет размера выборки) будет зависеть от событий, но ожидается, что фаза лечения продлится примерно 3 года.

   н. Субъекты, потерянные для последующего наблюдения. Все субъекты находятся в списке участвующих врачей NHS, ожидается, что потеря для последующего наблюдения будет минимальной (вероятно, менее 5%) и будет состоять только из тех субъектов, которые отозвали свое согласие на участие в исследовании. исследование (и не только принимать рандомизированные лекарства).

   о. Мониторинг исследования Мониторинг всего исследования, комитетов, центров и участвующих практикующих врачей будет обязанностью координирующего учреждения под наблюдением Главного исследователя. Мониторинг участвующих подразделений будет осуществляться в электронном виде на постоянной основе при поддержке профессионального агентства.

   п. Оценки размера выборки Первичная гипотеза состоит в том, что частота диабета и, отдельно, артериальной гипертензии будет снижаться при активном лечении (совокупные данные по группам, получавшим эналаприл и лозартан) на 25% по сравнению с лечением плацебо. Для оценки этой разницы между группой, принимавшей плацебо, и двумя группами, получавшими активное лечение, будет принята двусторонняя ошибка типа I, равная 5%, и мощность 90%. Основная вторичная гипотеза заключается в том, что любой из двух активных препаратов (эналаприл по сравнению с лозартаном) снижает заболеваемость диабетом на 25-30% больше, чем другой, с двусторонней ошибкой типа I, равной 5%, и мощностью 70-90. %. На основании данных Фрамингемского исследования сердца у пациентов с высоким нормальным АД (7) и первоначальных результатов исследования TROPHY (8) можно ожидать, что частота гипертензии в нашей исследуемой популяции будет приближаться к 10% в год. Оценка ожидаемой заболеваемости диабетом более сложна из-за переменных данных, полученных в предыдущих исследованиях. В исследованиях гипертензии, которые предполагают возможное антидиабетогенное действие иАПФ и БРА, ежегодная заболеваемость диабетом составляла от 1,2 до 4% (3), но те исследования, в которых также изучались предикторы нового диабета, предполагают более высокую годовую заболеваемость у субъектов с более высоким риском. диабета следующим образом: 2,6% в ELSA, пациенты с метаболическим синдромом (19), 2,7% в CAPPP, верхний терциль риска (20), 3,4% в LIFE, верхний квартиль риска (21) и 2,7% и 7,2% в ЗНАЧЕНИЕ, третий и четвертый квартиль риска (22) 6,2% в МЕЧТЕ (15). В трех недавних испытаниях, посвященных вмешательству для предотвращения диабета у субъектов с нарушенной толерантностью к глюкозе (предположительно, схожих с таковыми в PHIDIAS, поскольку многомерное определение риска, подобное нашему, показало, что оно превосходит тест на толерантность к глюкозе в прогнозировании начала диабета, сообщается о ежегодных случаях сахарный диабет 7,5% (23), 11% (23) и 12,7% (24), снижен до 3,7-4,8% путем интенсивного консультирования по вопросам образа жизни. Наконец, исследование DREAM (15) основано на гипотезе о том, что у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе ежегодный прирост диабета составляет 4,5%. На основании этих данных мы выбрали консервативную гипотезу ежегодного роста заболеваемости диабетом на уровне 3,5%, т.е. заболеваемости на уровне 10,5% за 3 года. Поскольку уровень заболеваемости ниже, чем ожидаемый для гипертонии, размер выборки был рассчитан на основе уровня диабета. Предполагалось, что, если предположить 4,8% потери для последующего наблюдения, в группе из 2000 человек, получавших плацебо, разовьется 200 случаев диабета за три года, а в двух группах активного лечения, по 2000 человек в каждой, в общей сложности разовьется 300 случаев диабета. случаи сахарного диабета. Эти числа обеспечат требуемую альфа 5% и мощность 90% для выявления снижения заболеваемости диабетом на 25% в двух группах активного лечения вместе (7,5% за 3 года) по сравнению с группой плацебо (10% за 3 года). Что касается вторичной гипотезы, 2000 субъектов в каждой из групп эналаприла или лозартана будет достаточно, чтобы обнаружить более низкую заболеваемость на 25% в одной группе (6,4% заболеваемости за 3 года) по сравнению с другой (8,5%) (альфа 5%, мощность 72%) или более низкая частота 30% (6,2 против 8,8 за 3 года) (альфа 5%, мощность 88%), опять же предполагая потерю 4,8% для последующего наблюдения. В любом случае исследование будет ориентировано на события и будет продолжаться до тех пор, пока не будет выявлено 500 случаев диабета.

   кв. Организация PHIDIAS будет управляться Руководящим комитетом под председательством главного исследователя (А. Занчетти) и состоящим из 7 других членов (Г. Mancia, B. Trimarco, M. Volpe, E. Agabiti Rosei, C.Cricelli, A. Filippi, G. Corrao). Комитет по мониторингу данных и безопасности под председательством Л. Беррино и сформированный Дж. Коррао и Э. Амброзиони будет контролировать исследование и рассматривать два промежуточных анализа (180 и 360 накопленных случаев диабета) с использованием ранее согласованных консервативных правил предупреждения об эффективности. и вред. Рабочий комитет (А. ZAnchetti, M. Valentini, F. Gregorini, A. Filippi, E. Romagnoli) будут контролировать повседневное ведение судебного процесса. Комитет конечных точек проведет независимую слепую оценку конечных точек эффективности (G. Мансия, М. Вольпе). Участвующими подразделениями будут врачи общей медицины, связанные с SIMG. Итальянское общество гипертонии (SIIA) в соответствии с SIMG определит ряд больничных центров гипертонии, расположенных в районах, близких к участвующим подразделениям, способных оказывать консультационную помощь участвующим врачам и проводить ежегодные сеансы консультирования по образу жизни для зарегистрированных субъектов. В координирующем учреждении будет создан отдел мониторинга, поддерживающий связь с профессиональным агентством (Yghea, Болонья, Италия). Статистический отдел также будет находиться в координирующем учреждении под руководством Г. Коррао и будет отвечать за рандомизацию методов лечения, сбор данных и их анализ в конце исследования. Не рассматривается ни централизованная лаборатория, ни структурированная поддержка образа жизни, ни пероральные тесты на толерантность к глюкозе для диагностики диабета, поскольку испытание призвано воспроизвести, насколько это возможно, условия, в которых может работать Национальная служба здравоохранения.

   р. Осуществимость Главный исследователь, Альберто Занкетти, имеет длительный и обширный опыт проведения испытаний антигипертензивной терапии и лечения атеросклероза (см. биографические данные). В качестве научного директора координирующего учреждения он подтверждает, что Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, соглашается на проведение исследования и дает согласие на использование человеческих и технологических ресурсов, описанных в протоколе исследования.

   с. Ожидается, что испытание начнется примерно через 6 месяцев после окончательного одобрения AIFA. Ожидается, что набор испытуемых будет завершен в течение одного года. Фаза лечения, хотя ее продолжительность зависит от событий, как ожидается, продлится в среднем 3 года, после чего следует фаза контролируемой отмены в течение 6 месяцев. Предустановленные контрольные точки для набора – 6, 9, 12 месяцев от начала исследования. Также учитываются промежуточные анализы DMSC (см. выше). Окончательный отчет ожидается в течение 1 года после окончания исследования.

   т. Статистический анализ Анализ данных будет проводиться в соответствии с рекомендациями CONSORT для рандомизированных контролируемых исследований и принципом намерения лечить. Анализ подробно описан в Приложении 7. Вкратце, будут представлены сводные статистические данные по исходным переменным, в то время как первичные и вторичные переменные эффективности будут проанализированы как время до начала диабета или гипертонии с использованием регрессионной модели Кокса, скорректированной для выбранного количества переменных.

   ты Этические аспекты. Ожидается, что испытание не будет иметь потенциальных рисков для субъектов исследования. У них есть клинические характеристики, для которых в настоящее время не показано медикаментозное лечение, и всем им будет полезно получить подробное консультирование по здоровому образу жизни. Субъекты получат полную письменную информацию об исследовании и подпишут документ об информированном согласии. Утверждение было получено от Комитета по этике Координационного учреждения и будет получено от тех подразделений NHS, от которых зависят участвующие врачи.

4. Приложение

   1. Приложение 1. Вмешательства в образ жизни. При рандомизирующем посещении все субъекты получат письменные подробные инструкции по адекватному питанию и физическим упражнениям с целью снижения массы тела не менее чем на 5%, а именно: диета: общее потребление жиров менее 5% потребляемой энергии, насыщенные жиры до менее чем 10% потребляемой энергии, частое потребление овощей, фруктов, оливкового масла (см. ссылку 8); упражнения: умеренные физические нагрузки, такие как ходьба, бег трусцой, плавание в течение 30 минут не менее 5 дней в неделю Инструкции будут повторяться при каждом посещении через 6 месяцев, когда соблюдение мер по изменению образа жизни и их результаты будут проверяться и аннотироваться в клинической форме. Набранным испытуемым также будет предложена возможность ежегодного обучения здоровому образу жизни, проводимого в ближайшем больничном центре гипертонии.
   2. Приложение 2. Блок-схема исследования

Примечания:

1. Фаза рандомизированного лечения может быть продлена или сокращена (а фаза отмены отложена или ожидаема) в зависимости от времени накопления основного исхода диабета (500 случаев) 2. Каждый раз, когда измеряется АД или исход диабета, дополнительный подтверждающий визит следует назначить в течение одного месяца 3. В отдельных случаях по усмотрению врача могут быть назначены дополнительные визиты 4. Рандомизированные лечебные дозы фиксированы для всех субъектов. Однако в отдельных случаях врач может принять решение об отмене препарата (возможно, временно, с последующим повторным введением), но субъект должен оставаться в исследовании, чтобы сохранить намерение лечиться.

в. Приложение 3. Физикальное обследование. При всех физических осмотрах внимание должно быть сосредоточено на сердечно-сосудистых признаках и симптомах. Первичный физикальный осмотр (скрининговый визит) и заключительный осмотр включают осмотр головы, грудной клетки, живота, позвоночника, аускультацию сердца и легких, осмотр кожи, измерение массы тела и роста, измерение талии. длина окружности. Чтобы измерить окружность талии, найдите верхнюю часть правого гребня подвздошной кости и поместите измерительную ленту в горизонтальной плоскости вокруг живота на уровне гребня подвздошной кости. Измеряйте в конце нормального выдоха. Во время последующих посещений физикальное обследование включает краткую проверку всех систем органов, включая аускультацию сердца и легких, а также проверку признаков и симптомов сердечно-сосудистых заболеваний. Окружность талии и массу тела необходимо измерять при каждом последующем посещении. Данные будут записаны в специальные поля в формах клинического отчета.

д. Приложение 4. Измерение артериального давления. С помощью откалиброванного стандартного сфигмоманометра или утвержденного цифрового устройства и манжеты соответствующего размера будет измеряться артериальное давление, когда рука испытуемого поддерживается на уровне сердца. Систолическое и диастолическое артериальное давление будет регистрироваться исследователем в фазе I и V тонов Короткова или по показаниям цифрового устройства. Манжету следует сдувать со скоростью не более 2 мм рт.ст./сек, при этом пациент должен сидеть спокойно в течение нескольких минут. Артериальное давление будет измеряться 3 раза с интервалом в 1 мин. Артериальное давление будет измеряться у всех субъектов во время визитов для скрининга и рандомизации, а также во время всех последующих визитов с интервалом в 6 месяцев. Если значение САД >= 140 или ДАД >=90 мм рт. ст. (пороговые значения для артериальной гипертензии) измеряется при последующем посещении, это должно быть подтверждено во время второго визита в течение одного месяца. Если участвующий врач решает провести антигипертензивное лечение, использование антагониста кальция с меньшей вероятностью каким-либо образом повлияет на развитие диабета.

е. Приложение 5. Клиническая лаборатория. Гематология: гемоглобин, гематокрит, количество эритроцитов, количество лейкоцитов, количество тромбоцитов будут измеряться до рандомизации и окончания исследования. Биохимия: глюкоза натощак будет измеряться перед рандомизацией и во время всех последующих посещений с интервалом в 6 месяцев Триглицериды натощак, общий холестерин, холестерин ЛПВП, креатинин, калий, АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT), а также протеинурия ( щупом) будут измеряться до рандомизации и впоследствии с ежегодными интервалами.

ф. Приложение 6. Клинические результаты. Смерть и причина смерти будут задокументированы в форме клинического отчета о первом посещении, пропущенном умершим человеком. Нефатальные сердечно-сосудистые и почечные события будут задокументированы путем тщательного опроса субъекта и членов семьи, и будут предприняты все усилия для получения больничной или аналогичной документации, когда она будет доступна.

г. Приложение 7. Статистический анализ. Анализ данных будет проводиться в соответствии с рекомендациями CONSORT для рандомизированных контролируемых исследований и принципом намерения лечить.

1. Сопоставимость между группами Сводные статистические данные по демографическим и клиническим исходным переменным будут рассчитаны по группам лечения, и будут проведены сравнения между группами лечения. Анализ моделей дисперсии или непараметрические тесты будут использоваться для непрерывных переменных, тогда как тесты Мантеля-Хензеля, Кохрана-Мантеля-Хензеля, хи-квадрат или точные тесты Фишера будут выполняться для межгруппового сравнения категориальных переменных, как указано.
2. Анализ первичных переменных эффективности Первичные переменные эффективности времени до события (время до начала диабета и время до начала гипертонии на этапе лечения в исследовании) будут анализироваться отдельно для диабета и гипертонии с использованием регрессионной модели Кокса, включающей лечение (плацебо по сравнению с лечением) и следующие исходные ковариаты: возраст, пол, раса, ИМТ, FG, САД, ДАД. Анализ подгрупп будет проводиться на основе как минимум следующих критериев: возрастные группы, пол, группы ИМТ и ФГ (выше и ниже медианы), САД и ДАД (выше и ниже медианы). Предположение о пропорциональных опасностях будет проверено с использованием графических методов, а вторичный анализ чувствительности будет выполнен с использованием критерия логарифмического ранга.
3. Анализ вторичных переменных эффективности Вторичные переменные, для которых можно определить время до наступления события, будут анализироваться с использованием тех же моделей, что и для первичной переменной. Для вторичных переменных эффективности, для которых невозможно правильно рассчитать время до события (заболеваемость диабетом и гипертонией в конце последней 6-месячной фазы отмены), будут использоваться модели логистической регрессии с поправкой на факторы, как и для анализа первичных переменных.