糖尿病と高血圧の予防 (PHIDIAS)

1. 背景と根拠

   1. 入手可能な証拠 観察研究から得られたデータは、高血圧患者では正常血圧患者と比較して II 型糖尿病の有病率が高く、糖尿病と高血圧の関連により心血管疾患のリスクが著しく増加することを示しています (1)。 また、血圧降下治療の治験者らの協力に関する最近の概要では、治療の有無に関係なく、糖尿病を伴う高血圧患者では、糖尿病のない高血圧患者に比べて、脳卒中、冠動脈イベント、心不全、心血管死のリスクが約2倍大きいことが示されている。さまざまな降圧療法の使用 (2)。 一方で、多くの観察的ランダム化介入試験では、降圧療法が高血圧患者において新たな糖尿病を発症するリスクを高める可能性があることが示されています。 この証拠は、いくつかの最近の論文でレビューされ、メタ分析されています (3,4)。 簡単に言うと、降圧療法に関する13件の大規模無作為化試験のうち、12件では、サイアザイド利尿薬またはベータ遮断薬（および多くの場合、2種類の薬剤を併用）を使用した治療群では、それに基づいた治療群よりも新たな糖尿病の発生率が高いことが示された。アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、またはカルシウム拮抗薬（CA）（多くの場合、チアジド系、場合によってはβ遮断薬の添加を伴う）に関する研究（3）。 さらに、最近のレビューでは、22の臨床試験で無作為化時に糖尿病を患っていなかった48グループの被験者を分析しました。 このような試験のうち 17 件には高血圧患者が登録され、3 件には高リスク患者が登録され、心不全患者は 1 件のみ登録されました。 主要アウトカムは糖尿病の発症で表されました。 全体として、新たに発症した糖尿病と関連があることが判明した降圧薬のクラスは、昇順で ACEI、ARB、次に CA、プラセボでした (4)。 サイアザイド系利尿薬やベータ遮断薬が、糖尿病を発症する時間依存性の傾向を誇張または促進することによって本当に糖尿病誘発性があるのか​​どうか、また、ACEIやARBがこの正常な傾向を遅らせることによって抗糖尿病誘発性があるのか​​、あるいは単にサイアジド系/ベータ遮断剤の糖尿病誘発効果が欠如しているのかについては議論されている。 -ブロッカー。 この問題は明らかに臨床的に重要であり、プラセボ対照研究によってのみ解決できますが、高血圧と心血管リスクの積極的な治療を支持する証拠が圧倒的に多い現在、プラセボ対照研究を実施することは倫理的に困難です。

      それにもかかわらず、少数のプラセボ対照研究からのデータが入手可能である。 利尿薬クロルタリドンはベータ遮断薬と関連することが多いが、高齢者収縮期高血圧プログラム（SHEP）試験で単独収縮期高血圧の高齢患者を対象にプラセボと比較されている：現在の糖尿病の定義（空腹時血糖値、FG）が使用された場合、>=126 mg/dl)、積極的に治療したグループでは糖尿病の発生率が有意に高いことが判明しました (13 vs 8.7%、p<0.0001) (5)。この所見は、利尿薬とベータ遮断薬による治療が誇張されているという仮説を裏付けるものです。糖尿病を発症する傾向、つまり糖尿病誘発効果があります。 糖尿病の発症に対するACEIおよびARBの影響に関するプラセボ対照研究も利用可能です。 残念ながら、これらすべての試験において、プラセボ群は、研究対象の患者の心血管病変の制御に必要な複数の治療法の投与によって汚染されました。 高齢者の認知と予後に関する研究（SCOPE）では、高血圧の高齢患者に関して、ヒドロクロチアジドとベータ遮断薬の使用は、実薬（カンデサルタン）治療群よりもいわゆる「プラセボ」群でより広範であった。プラセボ群の方がカンデサルタン群よりも糖尿病の発生率が高いことは説明できるかもしれない(6)。 同様に、冠状動脈性心疾患または心不全により心血管リスクが高い患者を対象に、ACEI または ARB をプラセボと比較した 4 つの大規模試験では、ACEI または ARB とプラセボの両方が、必要とされる複数の背景療法に加えて投与されました。調査対象の病気の重症度。 さらに、これらの試験の出版物からは、試験中に背景療法がどの程度変更されたのか、またこれらの変更が試験のプラセボ群と実薬群の間でバランスがとれていたかどうかについて、ほとんど情報が得られていない（3を参照）。 したがって、ACEI と ARB が活性な抗糖尿病誘発作用を持っているのか、それとも単にサイアジドやベータ遮断薬の糖尿病誘発作用を欠いているだけなのかという問題は未解決のままであり、レニン - アンジオテンシン系を遮断する薬剤が抗糖尿病誘発作用を発揮するという主張は正当化されないと思われる。 しかし、糖尿病や高血圧、さらには糖尿病と高血圧の不吉な関連性の発症の予防は、これらの病気に代表される罹患率の負担とそれに伴う医療費のせいで、依然として公衆衛生上の主要な関心事である。 。 予防は病気が発症する前に行われなければならないことは明らかであり、病気を発症するリスクが高い被験者に対して最も効果的です。 高血圧と糖尿病の両方にかかりやすい状態はよく知られています。 いわゆる正常高値血圧（つまり、収縮期血圧、SBP、130 ～ 139 mmHg、または拡張期血圧、DBP、85 ～ 89 mmHg）を持つ人は、高血圧症になる可能性が 40% あります（つまり、SBP>=140）。フラミンガム心臓研究 (7) および高血圧予防試験 (TROPHY、8) の初期結果によると、4 年間にわたる DBP>=90 mmHg)。 正常高値血圧と耐糖能障害（空腹時血糖値、FG ≧ 100 mg/dl で示される）、腹部肥満、低 HDL コレステロールおよび高中性脂肪が、米国と米国の両方の人口の大部分に集中して見られることがよくあります。ヨーロッパでは、このクラスターは一般にメタボリックシンドローム (MS) と呼ばれています (9)。 MS のすべての症状が共通の病態生理学的メカニズム (つまり、インスリン抵抗性) によるものであるかどうかの現在の議論とは関係なく、正常値の高い血圧、FG の上昇、および BMI の上昇が共存することが、両方の高血圧の非常に強力な予測因子であることは議論の余地がありません。そして糖尿病。

   2. 知識効果 ライフスタイルの変更 (適切な食事と運動) が高血圧 (10) と糖尿病 (10-12) の両方の予防に効果的であることが知られていますが、ACEI または ARB の追加が両方の症状をさらに軽減できるかどうかは不明です。 MS患者は、レニン-アンジオテンシン系を遮断する薬剤が非薬理学的手段によって達成できる効果に加えて、真の抗糖尿病誘発効果を発揮するかどうかを調査するのに理想的な被験者である。なぜなら、これらの患者を他の薬剤で治療するための説得力のある医学的適応がないからである。結果の解釈を混乱させる。 したがって、PHIDIAS試験では、正常血圧が高く、FGが高く（ただし糖尿病のカットオフ値を下回っている）、腹部肥満を有し、ライフスタイルの変更を指示された大規模なコホートを研究する予定である。 生活指導に加えてレニン・アンジオテンシン系を遮断することで糖尿病の発症をさらに軽減できるかどうかを調査するため、被験者は約3年間にわたってプラセボ、ACEI、ARBのいずれかに無作為かつ二重盲検で割り当てられる。これまでのところ動物実験のみに基づいた仮説は、一部のARBがインスリン感受性の調節に関与するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPAR-ガンマ）の部分アゴニストである可能性を示唆している（13）。 さらに、被験者は、予防措置が持続し、投薬を継続できるかどうかを調査するために、ランダム化投薬中止後さらに6か月間追跡調査されます。
   3. AIFA と NHS への影響 PHIDIAS の行為と結果はいずれも、イタリア医薬品庁 (AIFA) とイタリア国民保健システム (NHS) の両方に好ましい影響を与えることが期待されています。 一般開業医を対象とし、心血管疾患のリスクが高い個人を対象としたPHIDIASのような治験の実施は、より健康的なライフスタイル対策の教育を効果的に促進し、心血管疾患や糖尿病の予防に役立ちます。 この試験の結果は、AIFA と NHS の両方に多大な影響を与えるだろう: 1) ライフスタイル対策に ACEI または ARB を追加しても、それ以上の糖尿病予防効果がないことが示された場合、これらの薬剤の抗糖尿病誘発作用の主張は、は反証され、糖尿病予防への使用は推奨されなくなります。 2) ACEI と ARB の両方が高血圧および/または糖尿病を予防することが判明したが、その効果に有意な違いがない場合、または ACEI の方が ARB よりも効果的であることが判明した場合は、次のようなジェネリック ACEI を使用します。 PHIDIAS での投与は、NHS の大幅な節約と合わせて被験者にとっての利益となります。 3) 糖尿病の予防においてARBがACEIよりも著しく効果的であることが判明した場合、NHSの費用が一時的に増加することになるが、長期的には糖尿病や高血圧、さらにはその発症の減少または遅延によって大部分が補われることになる。合併症。
   4. 現在行われている他の試験との違い PHIDIAS は、進行中のいくつかの糖尿病予防試験とは大きく異なります。 ラミプリルとロシグリタゾンによる糖尿病軽減評価（DREAM）試験（14-15）および耐糖能異常研究（ナビゲーター）におけるナテグリニドとバルサルタンの試験（16）は、糖尿病の予防のみを目的としています。 両者とも、主に耐糖能障害に基づいて選択された個人を対象に、ACEI (DREAM) または ARB (NAVIGATOR) と抗糖尿病薬 (DREAM ではロシグリタゾン、NAVIGATOR ではナテグリニド) 対プラセボを要因計画でテストすることを目的としています。他の心血管疾患は除外されません。DREAM では、募集された被験者の 43% が高血圧症、35% が脂質異常症であり、ナビゲーターでは、以前の心血管疾患または危険因子が適格性の基準となります。 したがって、どちらの研究でも、ACEI または ARB の抗糖尿病誘発効果の可能性の研究は、高血圧および心血管疾患の併用療法によってある程度混乱する可能性があります。 最後に、TROPHY 試験 (8) は (ARB カンデサルタンによる) 高血圧の予防のみを目的として計画されており、レニン - アンジオテンシン系の遮断による糖尿病予防という同様に重要な問題については検討されていません。

2. 研究の目的

   1. 主な目的。 正常高値血圧 (SBP 130 ～ 139、または DBP 85 ～ 89 mmHg)、FG が高いが糖尿病ではない範囲 (100 ～ 125 mg/dl)、および腹部肥満 (腹囲 >= 102) を持つ個人のグループ。男性では cm、女性では >= 88 cm）、つまり、DM および HT の主な予測因子であるいわゆる MS の特徴を考慮して、この試験では、レニン - アンジオテンシン系を遮断する薬剤（ACEI または適切なライフスタイルの変更に関する定期的な強化指示により、ARB）が軽減されます。1）糖尿病の発症（FG >= 126 mg/dl または抗糖尿病治療の必要性と定義）、または 2）高血圧の発症（SBP >= 140 または DBP >と定義） = 90 mmHg、または降圧療法の必要性）は、プラセボの追加よりも大幅に大きくなります。
   2. 二次的な目的。 この試験では、同じグループの患者において、1) レニン・アンジオテンシン系の遮断機構が異なるため、ACEI と ARB の糖尿病予防効果が有意に異なるかどうか、またブラジキニンおよびブラジキニンに対する追加作用がそれぞれ異なるかどうかも調査されます。 2) 糖尿病と高血圧の発症に対する ACEI と ARB の効果は持続しており、有効薬剤をプラセボに置き換えた後 3 ～ 6 か月持続します。 明らかに、薬剤が実質的に存続する予防効果は、これらの薬剤の治療的役割を強化するが、短期間で効果が消失することは、マスキング効果のみを示唆するであろう。

3. 研究デザイン

   1. 調査対象母集団

      1. 包含基準:

         。あらゆる人種的背景の男性または女性

         • 年齢 40 歳以上 75 歳以下
         • SBP>= 130 mmHgおよび< 140 mmHg、またはDBP >= 85 mmHgおよび< 90 mmHg、スクリーニングおよびランダム化来院の平均（降圧薬を服用していない場合）
         • スクリーニングとランダム化の間のFG >=100 mg/dl (5.6 mmol/l)かつ<126 mg/dl (7.0 mmol/l) (抗糖尿病薬が存在しない場合)
         • 腹囲は男性で 102 cm 以上、女性で 88 cm 以上。
      2. 除外基準 (以下を参照)。
   2. 登録手続き。 研究対象者は、イタリア総合診療医協会（SIMG）に関連する一般開業医によって登録されます。 登録候補者は、クリニックに通うNHSリストの被験者の中から参加医師によって特定されます。 各医師は、1 年以内に 21 人の被験者を登録し、ランダム化するよう求められます。

   3. トライアルデザイン。

      • 研究の種類。 これは、固定用量介入に依存する反応を伴う前向き、イタリア式、多施設共同、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、3群並行群比較である。
      • 介入。 ランダム化訪問時および6か月間隔のフォローアップ訪問時に、すべての被験者は、少なくとも5％の体重減少を目標に、適切な食事と運動についての書面による詳細な指導を受けます（を参照）。付録 1)。

      ライフスタイルに関するアドバイスに加えて、すべての被験者は以下の 3 つの盲検治療のいずれかにランダムに割り当てられます。

      1. プラセボ : エナラプリル プラセボ錠 1 錠とロサルタン プラセボ錠 1 錠を 1 日 1 回。
      2. ACEI : エナラプリル錠 1 錠とロサルタン プラセボ錠 1 錠を 1 日 1 回。
      3. ARB : ロサルタン錠 1 錠とエナラプリル プラセボ錠 1 錠、1 日 1 回。 最初の4週間はエナラプリル錠10mgとロサルタン錠50mgが使用され、研究の残りの治療段階ではエナラプリル錠20mgとロサルタン錠100mgが使用される。 この段階の終了時に、すべての被験者は毎日 2 錠のプラセボ錠剤を 6 か月間投与されます (離脱段階)。

      ACEI の中でエナラプリルが選択されたのは、約 20 年間最も広く処方されている ACEI であり、現在ジェネリック医薬品として入手可能であり、糖尿病の発生率が低いことが示されている ACEI の 1 つであるためです (SOLVD 試験 [17] ]）。

      ARB の中でロサルタンが選択されるのは、動物研究で他の ARB よりも大幅に PPAR-ガンマの部分アンタゴニストである可能性が示されているためです (18)。

      研究の詳細なフローチャートは付録 2 に記載されています。

   4. 科目の割り当て。 二重盲検治療へのランダムな割り当ての際に、個別の番号が各被験者に割り当てられ、臨床記録用紙 (CRF) に記録されます。 個人番号により、研究の治療期間を通じて個人が 3 つの治療計画のうちどれを受けるかが決まります。 ランダム化センターが適切なブロックを使用して作成したコンピューター生成のランダム化リストにより、各被験者は同一の確率で 3 つの治療グループの 1 つに割り当てられます。 各参加医師に与えられた個別番号は、昇順で個々の被験者に割り当てられます。

   5. 結果 - 主な結果。 最初のイベントまでの時間:

      1) 新たな糖尿病。治療期間中の6か月間の来院時にFG≧126mg/dlの発生として定義され、1か月以内の次回の来院時に確認される。または治験の治療期間中の抗糖尿病治療の開始。

      2) 新たな高血圧。治療期間中の任意の6か月間の来院時にSBP≧140mmHgまたはDBP≧90mmHgの発生として定義され、1か月以内の次回の来院時に確認される。または治験の治療期間中の降圧治療の開始。

      - 副次的な結果。 最初のイベント（治療段階中）までの時間:

      1. 新しい糖尿病 (上記で定義) または新しい高血圧 (上記で定義)、どちらが先に発生します。
      2. 主要な心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、心血管死、心不全、新たに記録された狭心症、血行再建術）と心血管以外の原因による死亡。
      3. 治療段階中のSBPとDBPの変動、および離脱段階中のSBPとDBPの変動。
      4. 治療段階中の空腹時血糖値の変化、および離脱段階中の空腹時血糖値の変動。
      5. ベースラインでの値が 60 ml/分以上の被験者の推定クレアチニン クリアランス (Cockroft および Gault 式) が 60 ml/分未満。

      6. 重大な悪影響。

         最終の 6 か月の離脱段階の終了時点での発生率:

      １）新たな糖尿病（上記で定義した通り）。 ２）新たな高血圧症（上記で定義したとおり）［治療の「隠蔽」効果の可能性をテストするため］。

      3) SBP と DBP のバリエーション。 4) 空腹時血糖の変動。

   6. 情報検索。

      • フォーム。 すべての関連情報は、スクリーニングおよびランダム化訪問、およびその後のすべての訪問のために CRF に記入されます。 必要に応じて、追加の文書が関連する臨床フォームに添付されます。
      • 身体検査。 付録 3 を参照してください。
   7. 血圧測定。 付録 4 を参照してください。
   8. 臨床検査室での測定。 付録 5 を参照してください。
   9. 臨床結果。 付録 6 を参照してください。

   l.バイアスと交絡のチェック。 ランダム化治療への遵守は、来院のたびに返却カプセルを数えることによってチェックされますが、遵守していない人や投薬を中止した人も試験に参加させられます。 断続的または継続的に使用される併用薬については、来院のたびに注意深く検索されます。

   メートル。ファローアップ。 図 1 (付録 2) に示すように、フォローアップの訪問は 6 か月 (± 1) ごとに行われます。 この試験 (サンプルサイズの計算を参照) はイベント主導型になりますが、治療期間は約 3 年間になることが予想されます。

   n.追跡不能となった被験者 被験者は全員NHSの参加医師リストに含まれており、追跡不能は最小限（おそらく5％未満）であることが予想され、参加同意を撤回した被験者のみで構成されます。研究（ランダム化された薬を服用するだけではありません）。

   ああ。研究のモニタリング 研究全体、委員会、センター、参加医師のモニタリングは、主任研究者の監督の下、調整機関の責任となります。 参加ユニットの監視は、専門機関の支援を受けて、電子的に継続的に行われます。

   p.サンプルサイズの推定 主な仮説は、糖尿病とそれとは別に高血圧の発生率が、積極的治療（エナラプリルおよびロサルタン治療群の累積データ）によってプラセボ治療と比較して25％減少するというものです。 プラセボ群と積極的に治療した 2 つの群の間のこの差を一緒に評価するために、5% の両側タイプ I 誤差と 90% の検出力が受け入れられます。 主な二次仮説は、2 つの有効な治療法 (エナラプリル対ロサルタン) のいずれかが、両側 I 型誤差 5%、検出力 70 ～ 90 で、もう一方よりも糖尿病の発生率を 25 ～ 30% 減少させるというものです。 %。 正常高血圧の被験者を対象としたフラミンガム心臓研究のデータ (7) と、TROPHY の初期所見 (8) に基づいて、我々の研究集団における高血圧の発生率は年間 10% 近くであると予想できます。 以前の研究によって提供されたデータが変動するため、予想される糖尿病の発生率の評価はより困難です。 ACEI と ARB の抗糖尿病誘発作用の可能性を示唆した高血圧試験では、糖尿病の年間発生率は 1.2 ～ 4% でしたが (3)、新たな糖尿病の予測因子も調査した試験では、リスクが高い被験者の年間発生率が高いことが示唆されています。糖尿病の割合は以下の通り：ELSA で 2.6%、メタボリックシンドローム患者 (19 人)、CAPPP で 2.7%、上位リスク三分位 (20 人)、LIFE で 3.4%、上位リスク四分位 (21 人)、および 2.7% と 7.2% VALUE、第 3 および第 4 のリスク四分位 (22)、DREAM (15) の 6.2%。 耐糖能障害のある被験者の糖尿病を予防するための介入を調査した最近の 3 件の試験（おそらく PHIDIAS の試験とかなり似ていますが、我々のようなリスクの多変数定義は、糖尿病の発症予測において耐糖能検査よりも優れていることが示されています）では、毎年、糖尿病 7.5% (23 名)、11% (23 名)、12.7% (24 名)、3.7 ～ 4.8% に減少 徹底したライフスタイルカウンセリングにより、 最後に、DREAM 研究 (15) は、耐糖能障害のある患者の糖尿病の年間増加率が 4.5% であるという仮説に基づいています。 この証拠に基づいて、糖尿病の年間発生率は 3.5%、つまり 3 年間での発生率は 10.5% であるという保守的な仮説を選択しました。 これは高血圧で予想される発生率よりも低いため、サンプルサイズは糖尿病の発生率に基づいて計算されています。 追跡調査が4.8％失われたと仮定すると、2000人の被験者からなるプラセボ治療グループは3年間で200人の糖尿病を発症し、2000人の被験者からなる2つの積極的に治療されたグループは合計300人の糖尿病を発症すると想定されている。糖尿病のケース。 これらの数値は、プラセボ群（3 年間で 10%）と比較して、2 つの積極的な治療群を合わせた糖尿病発生率の 25% 減少（3 年間で 7.5%）を検出するために必要なアルファ 5% と検出力 90% を提供します。 二次仮説に関しては、エナラプリルまたはロサルタンの各グループの被験者 2000 人は、一方のグループの 25% (3 年間での発生率 6.4%) と他方のグループ (8.5%) の低い発生率 (アルファ 5%、検出力 72%)、またはそれより低い 30% の発生率 (3 年間で 6.2 対 8.8) (アルファ 5%、検出力 88%)、ここでも追跡調査で 4.8% の損失があったと仮定します。 いずれにしても、研究はイベント駆動型であり、500例の糖尿病が観察されるまで継続される。

   q.組織 PHIDIAS は、主任研究者 (A.ザンケッティ) が委員長を務め、他の 7 人のメンバー (G. マンシア、B. トリマルコ、M. ヴォルペ、E. アガビティ ロセイ、C. クリチェリ、A. フィリッピ、G. コッラオ)。 L. ベリーノが委員長を務め、G. コッラオとE. アンブロシオニが設立したデータ監視安全委員会は、この研究を監視し、以前に合意された有効性に関する保守的な警告ルールを使用して 2 つの中間解析 (累積糖尿病症例 180 例と 360 例) をレビューする予定です。そして害を及ぼす。 運営委員会 (A. ザンケッティ、M. ヴァレンティーニ、F. グレゴリーニ、A. フィリッピ、E. ロマニョーリ) が治験の日常管理を監督します。 エンドポイント委員会は、有効性エンドポイントの独立した盲検評価を提供します (G. マンシア、M. ヴォルペ）。 参加ユニットは、SIMG に関連する一般内科の医師となります。 イタリア高血圧学会（SIIA）は、SIMGに従い、参加ユニットに近い地域にあり、参加医師へのコンサルティング支援や、登録対象者へのライフスタイルカウンセリングの年一回のセッションを提供できる病院の高血圧センターを多数特定する予定である。 専門機関（イゲア、ボローニャ、イタリア）と連携して、調整機関にモニタリングユニットが設置されます。 G. コッラオの監督の下、統計部門も調整機関に設置され、治療のランダム化、データの収集、試験終了時の分析を担当します。 この試験はNHSが運営できる条件を可能な限り再現することを目的としているため、糖尿病の診断のための集中検査室や体系化されたライフスタイルサポート、経口耐糖能検査などは考慮されていない。

   r.実現可能性 研究主任者の Alberto Zanchetti は、降圧治療とアテローム性動脈硬化症の治療の治験を実施する上で長く豊富な経験を持っています (履歴書を参照)。 調整機関の科学責任者として、彼は、Istituto Auxologico Italiano (IRCCS) が研究の実施を承諾し、研究計画書に記載されている人的および技術的リソースの使用に同意することを確認しました。

   s.タイミング 試験は、最終的な AIFA の承認から約 6 か月後に開始される予定です。 被験者の募集は1年以内に完了する予定だ。 治療段階は、その期間はイベントによって左右されますが、平均して 3 年間続き、その後に 6 か月の制御された離脱段階が続くと予想されます。 募集のための事前定義されたチェックポイントは、研究開始から 6、9、12 か月後にあります。 DMSC からの中間分析も考慮されます (上記を参照)。 最終報告書は研究終了から 1 年以内に提出される予定です。

   t.統計分析 データ分析は、ランダム化比較試験の CONSORT ガイドラインおよび治療意図の原則に従って進められます。 分析の詳細は付録 7 に記載されています。簡単に説明すると、ベースライン変数に関する要約統計があり、選択された数の変数に対して調整された Cox 回帰モデルを使用して、一次および二次有効性変数が糖尿病または高血圧の発症までの時間として分析されます。

   あなた。倫理的な側面。 この試験では被験者に潜在的なリスクはないと予想されています。 彼らは現在薬物治療の適応がない臨床的特徴を持っており、詳細な健康的なライフスタイルのカウンセリングを受けることで全員が恩恵を受けるでしょう。 被験者は研究に関する完全な書面情報を受け取り、インフォームドコンセント文書に署名します。 承認は調整機関の倫理審査委員会から得られており、参加医師が所属するNHSユニットの承認も得られます。

4. 別館

   1. 付録 1. ライフスタイルへの介入。 ランダム化訪問時に、すべての被験者は、次のとおり、少なくとも 5% の体重減少を目標として、適切な食事と運動について書面による詳細な指示を受け取ります: 食事: 総脂肪摂取量が消費エネルギーの 5% 未満、飽和脂肪を消費エネルギーの10%未満に抑える、野菜、果物、オリーブオイルを頻繁に摂取する（参考文献8を参照）。運動：ウォーキング、ジョギング、水泳などの適度な運動を週に少なくとも5日、30分間行う。 指示は6か月ごとの訪問時に繰り返し説明され、ライフスタイル対策の順守とその結果がチェックされ、臨床用紙に注釈が付けられる。 募集対象者には、近くにある病院の高血圧センターが提供する健康的なライフスタイルに関する年次指導セッションを受ける可能性も提供されます。
   2. 付録 2. 研究フローチャート

ノート：

1. ランダム化された治療段階は、主要アウトカムである糖尿病の発生時間に応じて延長または短縮される（および中止段階は遅延または予測される）可能性がある（500 例） 2. 血圧または糖尿病のアウトカムが測定されるたびに、追加の確認のための訪問が行われる3. 個別のケースでは、医師の裁量により追加の来院が予定される場合があります。 4. ランダム化された治療用量はすべての被験者に対して固定されています。 ただし、個々のケースでは、医師は投薬を中止することを決定する場合がありますが（おそらく一時的に、その後再投与）、治療の意思を維持するために被験者は治験に参加し続ける必要があります。

c.付録 3. 身体検査。 すべての身体検査では、心血管の兆候と症状に注意を払う必要があります。 最初の身体検査（スクリーニング訪問）と最後の身体検査には、頭部、胸部、腹部、脊柱の検査、心臓と肺の聴診、皮膚の検査、体重と身長の測定、ウエストの測定が含まれます。周。 ウエスト周囲径を測定するには、右の腸骨稜の上部に位置し、腸骨稜のレベルで腹部の周りの水平面にメジャーを置きます。 通常の呼気の終わりに測定します。 再診では、身体検査には、心臓と肺の聴診を含むすべての臓器系の簡単な検査と、心血管疾患の兆候や症状の検査が含まれます。 次回の診察時には必ず腹囲と体重を測定する必要があります。 データは臨床報告フォームの特定のボックスに記録されます

d.付録 4. 血圧測定。 校正済みの標準血圧計または検証済みのデジタル機器と適切なサイズのカフを使用して、被験者の腕を心臓の高さで支えて血圧を測定します。 収縮期血圧および拡張期血圧は、コロトコフ音のフェーズ I および V で研究者によって記録されるか、デジタル装置によって示されます。 カフは、患者が数分間静かに座った状態で、2 mmHg/秒以下の速度で収縮する必要があります。 血圧は1分間隔で3回測定します。 血圧は、スクリーニングおよび無作為化訪問時、および6か月間隔のすべての追跡訪問中に、すべての被験者で測定されます。 次回の来院時に SBP>= 140 または DBP>=90 mmHg (高血圧のカットオフ) の値が測定された場合、これは 1 か月以内の 2 回目の来院時に確認される必要があります。 参加する医師が降圧治療を決定した場合、カルシウム拮抗薬の使用はいずれにしても糖尿病の発症を妨げる可能性が低くなります。

e.付録 5. 臨床検査室。 血液学：無作為化して研究を終了する前に、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、白血球数、血小板数が測定されます。 生化学: 空腹時血糖は、無作為化の前と、6 か月間隔のすべてのフォローアップ訪問時に測定されます。 空腹時トリグリセリド、総コレステロール、HDL コレステロール、クレアチニン、カリウム、AST (SGOT)、ALT (SGPT)、およびタンパク尿 (ディップスティック）は、ランダム化の前に測定され、その後は年間隔で測定されます。

f.付録 6. 臨床転帰。 死亡と死因は、亡くなった人が最初に来院しなかったときの臨床報告書に記録されます。 致死的ではない心血管系および腎臓系のイベントは、対象者および家族への慎重な聞き取りによって記録され、入手可能な場合は病院または同様の文書を入手するためにあらゆる努力が払われます。

g.付録 7.統計分析。 データ分析は、ランダム化比較試験のCONSORTガイドラインおよび治療意図の原則に従って実行されます。

1. グループ間の比較 人口統計および臨床ベースライン変数に関する要約統計量が治療グループごとに計算され、治療グループ間の比較が実行されます。 分散モデルまたはノンパラメトリック検定の分析は連続変数に利用されますが、マンテル・ヘンツェル検定、コクラン・マンテル・ヘンツェル検定、カイ二乗検定、またはフィッシャーの正確検定は、示されているようにカテゴリ変数のグループ間比較に実行されます。
2. 一次有効性変数の分析 発症までの時間の一次有効性変数（治験の治療段階における糖尿病の発症までの時間と高血圧の発症までの時間）は、以下のコックス回帰モデルを使用して、糖尿病と高血圧について個別に分析されます。治療 (プラセボ vs 治療)、および次のベースライン共変量: 年齢、性別、人種、BMI、FG、SBP、DBP。 サブグループ分析は、少なくとも次の基準に基づいて実行されます: 年齢グループ、性別、BMI および FG グループ (中央値の上および下)、SBP および DBP (中央値の上および下)。 比例ハザードの仮定はグラフィック手法を使用してチェックされ、感度の二次分析はログランク テストを使用して実行されます。
3. 二次有効性変数の分析 イベント発生までの時間を定義できる二次変数は、一次変数と同じモデルを使用して分析されます。 発症までの時間を適切に計算できない二次有効性変数（最終の 6 か月の離脱段階終了時の糖尿病および高血圧の発生率）については、一次変数分析と同様に、要因を調整してロジスティック回帰モデルが利用されます。