Profilaktyka cukrzycy i nadciśnienia tętniczego (PHIDIAS)

1. Tło i uzasadnienie

   1. Dostępne dowody Dane uzyskane z badań obserwacyjnych wykazały, że u osób z nadciśnieniem tętniczym częściej występuje cukrzyca typu II w porównaniu z osobami z prawidłowym ciśnieniem tętniczym oraz że związek między cukrzycą a nadciśnieniem tętniczym oznacza znacznie zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (1). Również niedawny przegląd współpracy Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration wskazuje, że ryzyko udaru mózgu, incydentów wieńcowych, niewydolności serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych jest około dwukrotnie większe u osób z nadciśnieniem tętniczym z cukrzycą niż u osób z nadciśnieniem tętniczym bez cukrzycy, niezależnie od braku leczenia lub stosowanie różnych schematów leczenia hipotensyjnego (2). Z drugiej strony, wiele badań obserwacyjnych i randomizowanych badań interwencyjnych wykazało, że leczenie hipotensyjne może zwiększać ryzyko rozwoju nowej cukrzycy u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Dowody te zostały poddane przeglądowi i metaanalizie w kilku ostatnich artykułach (3,4). W skrócie, z 13 dużych randomizowanych badań dotyczących leczenia hipotensyjnego, 12 wykazało większą częstość występowania nowej cukrzycy w grupach stosujących tiazydowe leki moczopędne lub beta-adrenolityki (i często oba rodzaje leków łącznie) niż w grupach stosujących na inhibitorach konwertazy angiotensyny (ACEI) lub blokerach receptora angiotensyny (ARB) lub antagonistach wapnia (CA) (często z dodatkiem tiazydów, a czasem beta-blokerów) (3). Ponadto w niedawnym przeglądzie przeanalizowano 48 grup pacjentów bez cukrzycy w momencie randomizacji w 22 badaniach klinicznych. Do 17 takich badań włączono pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, 3 pacjentów z grupy wysokiego ryzyka i tylko 1 pacjentów z niewydolnością serca. Pierwszorzędowym punktem końcowym był incydent z cukrzycą. Ogólnie rzecz biorąc, klasami leków przeciwnadciśnieniowych, które okazały się być związane z nowo rozwiniętą cukrzycą, były w rosnącej kolejności ACEI, ARB, a następnie CA i placebo (4). Dyskutuje się, czy diuretyki tiazydowe i beta-adrenolityki są rzeczywiście diabetogenne, wyolbrzymiając lub przyspieszając zależną od czasu tendencję do rozwoju cukrzycy, oraz czy ACEI i ARB są przeciwcukrzycowe, opóźniając ten normalny trend, czy też po prostu nie mają diabetogennego działania tiazydów/beta-blokerów. -blokery. Kwestię o oczywistym znaczeniu klinicznym można rozwiązać jedynie za pomocą badań kontrolowanych placebo, jednak badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo są etycznie trudne do przeprowadzenia w dzisiejszych czasach, gdy dowody przemawiające za aktywnym leczeniem nadciśnienia tętniczego i ryzyka sercowo-naczyniowego są przytłaczające.

      Niemniej jednak dostępne są dane z niewielkiej liczby badań kontrolowanych placebo. Diuretyk chlortalidon, często powiązany z beta-blokerem, porównywano z placebo u pacjentów w podeszłym wieku z izolowanym nadciśnieniem skurczowym w badaniu Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP): kiedy stosowano obecną definicję cukrzycy (glukoza na czczo, FG , >=126 mg/dl), stwierdzono znamiennie większą częstość występowania cukrzycy w grupie aktywnie leczonej (13 vs 8,7%, p<0,0001) (5), co potwierdza hipotezę, że terapia lekami moczopędnymi i beta-blokerami wyolbrzymia trend w kierunku rozwoju cukrzycy, czyli ma działanie diabetogenne. Dostępne są również badania kontrolowane placebo dotyczące wpływu ACEI i ARB na początek cukrzycy. Niestety, we wszystkich tych badaniach grupy placebo były zanieczyszczone przez podawanie wielu terapii wymaganych do kontrolowania patologii sercowo-naczyniowych badanych pacjentów. W badaniu Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE), dotyczącym pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym, stosowanie hydrochlorotiazydu i beta-adrenolityków było częstsze w tzw. może wyjaśniać częstsze występowanie cukrzycy w grupie placebo niż w grupie kandesartanu (6). Podobnie w czterech dużych badaniach, w których porównywano ACEI lub ARB z placebo u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym z powodu choroby niedokrwiennej serca lub niewydolności serca, zarówno ACEI lub ARB, jak i placebo podawano jako dodatek do wielu terapii podstawowych wymaganych przez ciężkości badanych chorób. Ponadto z publikacji tych badań dostępnych jest niewiele informacji na temat tego, w jakim stopniu terapie podstawowe zostały zmodyfikowane podczas badań i czy zmiany te zostały zrównoważone między ramionami placebo i aktywnym leczeniem w badaniach (patrz 3). Dlatego kwestia, czy ACEI i ARB mają aktywne działanie przeciwcukrzycowe, czy po prostu nie ma działania diabetogennego tiazydów i beta-adrenolityków, pozostaje nierozstrzygnięta, a wszelkie twierdzenia, że ​​leki blokujące układ renina-angiotensyna wywierają działanie przeciwcukrzycowe, wydają się nieuzasadnione. Zapobieganie wystąpieniu cukrzycy, a także nadciśnienia tętniczego, a jeszcze bardziej złowieszczego związku cukrzycy i nadciśnienia tętniczego, pozostaje jednak głównym problemem zdrowia publicznego ze względu na ciężar chorobowy związany z tymi dolegliwościami i związane z tym koszty opieki zdrowotnej . Oczywiście profilaktyka musi być zastosowana zanim choroba się rozwinie i jest najskuteczniejsza u osób, u których ryzyko rozwoju choroby jest wysokie. Stany predysponujące zarówno do nadciśnienia tętniczego, jak i cukrzycy są dobrze znane. Osoby z tak zwanym wysokim prawidłowym ciśnieniem krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi, SBP, 130-139 lub rozkurczowe ciśnienie krwi, DBP, 85-89 mmHg) mają 40% szans na zachorowanie na nadciśnienie (tj. SBP>=140 lub DBP>=90 mmHg) w ciągu 4 lat zgodnie z badaniem Framingham Heart Study (7) i wstępnymi wynikami badania Trial Of Preventing Hypertension (TROPHY, 8). Wysokie prawidłowe BP wraz z upośledzoną tolerancją glukozy (na co wskazuje glukoza na czczo, FG, >=100 mg/dl), otyłością brzuszną, niskim poziomem cholesterolu HDL i wysokimi trójglicerydami często występują w dużej części populacji zarówno w USA i Europie, klaster ten jest powszechnie określany jako zespół metaboliczny (SM) (9). Niezależnie od toczącej się obecnie debaty, czy wszystkie objawy SM wynikają ze wspólnego mechanizmu patofizjologicznego (tj. i cukrzyca.

   2. Efekt wiedzy Wiadomo, że zmiany stylu życia (odpowiednia dieta i ćwiczenia fizyczne) są skuteczne w zapobieganiu zarówno nadciśnieniu tętniczemu (10), jak i cukrzycy (10-12), ale nie wiadomo, czy dodanie ACEI lub ARB może dodatkowo zmniejszyć oba te stany. Osoby ze stwardnieniem rozsianym są idealnymi podmiotami do zbadania, czy środki blokujące układ renina-angiotensyna wywierają rzeczywisty efekt przeciwcukrzycowy oprócz tego, co można osiągnąć środkami niefarmakologicznymi, ponieważ nie ma istotnych wskazań medycznych do leczenia tych pacjentów innymi lekami, które mogą myląca interpretacja wyników. Dlatego w badaniu PHIDIAS planuje się przebadanie dużej kohorty osób z wysokim prawidłowym BP, wysokim FG (ale poniżej wartości odcięcia dla cukrzycy) i otyłością brzuszną, wszystkich zaleconych do zmiany stylu życia. Zostaną losowo i podwójnie ślepo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo, ACEI lub ARB na okres około 3 lat, w celu zbadania, czy blokada układu renina-angiotensyna oprócz porady dotyczącej stylu życia może jeszcze bardziej zmniejszyć występowanie cukrzycy, hipoteza oparta dotychczas wyłącznie na badaniach na zwierzętach sugerująca, że ​​niektóre ARB mogą być częściowymi agonistami receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów gamma (PPAR-gamma) zaangażowanego w regulację wrażliwości na insulinę (13). Ponadto pacjent będzie obserwowany przez dodatkowe 6 miesięcy po odstawieniu randomizowanych leków w celu zbadania, czy działania zapobiegawcze są trwałe i przetrwają leczenie.
   3. Implikacje dla AIFA i NHS Oczekuje się, że zarówno postępowanie, jak i wyniki PHIDIAS będą miały korzystne implikacje zarówno dla Włoskiej Agencji ds. Produktów Leczniczych (AIFA), jak i włoskiego krajowego systemu opieki zdrowotnej (NHS). Przeprowadzenie badania, takiego jak PHIDIAS, skierowanego do lekarzy pierwszego kontaktu i obejmującego osoby z grupy wysokiego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, skutecznie promować będzie edukację w zakresie zdrowszego stylu życia i pomoże zapobiegać chorobom sercowo-naczyniowym i cukrzycy. Wyniki badania będą miały również znaczący wpływ zarówno na AIFA, jak i na NHS: 1) jeśli okaże się, że dodanie ACEI lub ARB do środków związanych ze stylem życia nie ma żadnego dalszego działania zapobiegawczego w przypadku cukrzycy, twierdzenie o działaniu przeciwcukrzycowym tych środków zostaną obalone, a ich stosowanie w profilaktyce cukrzycy odradzane; 2) jeśli stwierdzono, że zarówno ACEI, jak i ARB zapobiegają nadciśnieniu i/lub cukrzycy, ale ich działanie nie różni się istotnie lub ACEI jest skuteczniejsze niż ARB, zastosowanie generycznego ACEI – takiego jak ten, który ma być podawany w PHIDIAS- będzie stanowił korzyść dla badanych połączoną ze znacznymi oszczędnościami dla NHS; 3) jeśli okaże się, że ARB jest znacznie skuteczniejszy niż ACEI w zapobieganiu cukrzycy, oznacza to przejściowo zwiększone koszty dla NHS, w dużej mierze rekompensowane w dłuższej perspektywie przez zmniejszenie lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy i nadciśnienia, a także ich komplikacje.
   4. Różnice w porównaniu z innymi obecnymi badaniami PHIDIAS zasadniczo różni się od kilku trwających badań dotyczących zapobiegania cukrzycy. Badanie Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM) (14-15) oraz Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) (16) są ukierunkowane wyłącznie na profilaktykę cukrzycy. Obaj zamierzają przetestować ACEI (DREAM) lub ARB (NAVIGATOR) w porównaniu z lekiem przeciwcukrzycowym (rozyglitazon w badaniu DREAM, nateglinid w badaniu NAVIGATOR) z placebo w układzie czynnikowym, u osób wybranych przede wszystkim na podstawie upośledzonej tolerancji glukozy, a więc że inne choroby sercowo-naczyniowe nie są wykluczone: w badaniu DREAM 43% rekrutowanych pacjentów ma nadciśnienie, a 35% cierpi na dyslipidemię, aw badaniu NAVIGATOR przebyte choroby sercowo-naczyniowe lub czynniki ryzyka są kryteriami kwalifikacyjnymi. Dlatego w obu badaniach badanie możliwego działania przeciwcukrzycowego ACEI lub ARB może być do pewnego stopnia zakłócone przez jednoczesne terapie nadciśnienia tętniczego i chorób sercowo-naczyniowych. Wreszcie badanie TROPHY (8) jest planowane wyłącznie w celu zapobiegania nadciśnieniu tętniczemu (poprzez kandesartan ARB) i nie zajmuje się równie ważnym zagadnieniem zapobiegania cukrzycy poprzez blokadę układu renina-angiotensyna.

2. Cele badania

   1. Główne cele. W grupie osób z wysokim prawidłowym ciśnieniem krwi (SBP 130-139 lub DBP 85-89 mmHg), FG w zakresie wysokim, ale bez cukrzycy (100-125 mg/dl) i otyłością brzuszną (obwód brzucha >= 102 cm u mężczyzn i >= 88 cm u kobiet), tj. z tymi cechami tak zwanego SM, które są głównymi czynnikami predykcyjnymi DM i NT, w badaniu zostanie zbadane, czy dodanie czynnika blokującego układ renina-angiotensyna (albo ACEI, albo ARB) nad okresowo wzmacnianymi zaleceniami odpowiednich zmian stylu życia zmniejsza: 1) wystąpienie cukrzycy (określane jako FG >= 126 mg/dl lub konieczność leczenia przeciwcukrzycowego) lub 2) wystąpienie nadciśnienia tętniczego (określane jako SBP >= 140 lub DBP > = 90 mmHg lub konieczność leczenia hipotensyjnego) w istotnie większym stopniu niż dodanie placebo.
   2. Cele drugorzędne. W tej samej grupie osób badanie będzie również badać, czy 1) działanie ACEI i ARB zapobiegające cukrzycy znacząco się różni z powodu różnych mechanizmów blokujących układ renina-angiotensyna oraz dodatkowego działania na odpowiednio bradykininę i na PPAR gamma obu środków, 2) wpływ ACEI i ARB na wystąpienie cukrzycy i nadciśnienia jest trwały, utrzymujący się od 3 do 6 miesięcy po zastąpieniu aktywnych leków placebo. Oczywiste jest, że działanie prewencyjne, które w znacznym stopniu przeżyje leki, wzmocniłoby rolę terapeutyczną tych środków, podczas gdy zanik efektów po krótkim czasie sugerowałby jedynie efekt maskujący.

3. Projekt badania

   1. Badana populacja

      1. Kryteria przyjęcia:

         . Mężczyźni lub kobiety o dowolnym pochodzeniu rasowym

         • Wiek >= 40 lat i <= 75 lat
         • SBP>= 130 mmHg i < 140 mmHg lub DBP >= 85 mmHg i < 90 mmHg, średnia z wizyt przesiewowych i randomizacyjnych (przy braku leków hipotensyjnych)
         • FG >=100 mg/dl (5,6 mmol/l) i < 126 mg/dl (7,0 mmol/l) między badaniem przesiewowym a randomizacją (przy braku leków przeciwcukrzycowych)
         • Obwód talii >= 102 cm u mężczyzn i >= 88 cm u kobiet.
      2. Kryteria wykluczenia (patrz poniżej).
   2. Procedury rejestracyjne. Osoby badane będą rejestrowane przez lekarzy rodzinnych zrzeszonych we Włoskim Towarzystwie Lekarzy Ogólnych (SIMG). Kandydaci do rejestracji zostaną zidentyfikowani przez uczestniczących lekarzy spośród pacjentów na ich liście NHS uczęszczających do ich klinik. Każdy lekarz zostanie poproszony o włączenie i randomizację 21 pacjentów w ciągu 1 roku.

   3. Projekt próbny.

      • Rodzaj badania. Jest to prospektywne, włoskie, wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo, 3-ramienne porównanie grup równoległych z odpowiedzią zależną od interwencji z ustaloną dawką.
      • Interwencje. Podczas wizyty randomizacyjnej, jak również podczas wizyt kontrolnych, w odstępach 6-miesięcznych, wszyscy badani otrzymają pisemną szczegółową instrukcję dotyczącą odpowiedniej diety i ćwiczeń fizycznych, których celem jest zmniejszenie masy ciała o co najmniej 5% (zob. Aneks 1).

      Oprócz porady dotyczącej stylu życia, wszyscy uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednego z trzech następujących zaślepionych zabiegów:

      1. Placebo: 1 tabletka placebo enalaprylu i 1 tabletka placebo losartanu raz na dobę.
      2. ACEI: 1 tabletka enalaprylu i 1 tabletka placebo losartanu raz na dobę.
      3. ARB: 1 tabletka losartanu i 1 tabletka placebo enalaprylu raz na dobę. Przez pierwsze cztery tygodnie będą stosowane tabletki 10 mg enalaprylu i tabletki 50 mg losartanu, a tabletki 20 mg enalaprylu i 100 mg losartanu będą stosowane przez pozostałą część fazy leczenia badania. Pod koniec tej fazy wszyscy uczestnicy będą otrzymywać codziennie dwie tabletki placebo przez sześć miesięcy (faza odstawienia).

      Spośród ACEI wybrano enalapryl, ponieważ jest on najczęściej przepisywanym ACEI od około 20 lat, jest obecnie dostępny jako lek generyczny i jest jednym z ACEI, dla którego wykazano mniejszą częstość występowania cukrzycy (badanie SOLVD [17]. ]).

      Spośród ARB można wybrać losartan, ponieważ badania na zwierzętach wskazują, że może on być częściowym antagonistą PPAR-gamma w większym stopniu niż inne ARB (18).

      Szczegółowy schemat badania znajduje się w załączniku 2.

   4. Przydział przedmiotów. W czasie losowego przydziału do leczenia metodą podwójnie ślepej próby indywidualny numer zostanie przydzielony każdemu osobnikowi i odnotowany w formularzu dokumentacji klinicznej (CRF). Indywidualny numer określa, który z trzech schematów leczenia dana osoba otrzyma przez cały okres leczenia w ramach badania. Na podstawie wygenerowanej komputerowo listy randomizacyjnej, przygotowanej przez ośrodek randomizacyjny przy użyciu odpowiednich bloków, każdy pacjent zostanie przydzielony do jednej z trzech grup terapeutycznych z identycznym prawdopodobieństwem. Indywidualne numery nadane każdemu uczestniczącemu lekarzowi zostaną przypisane do indywidualnego pacjenta w porządku rosnącym.

   5. Wyniki — podstawowe wyniki. Czas do pierwszego wydarzenia z:

      1) Nowa cukrzyca, zdefiniowana jako wystąpienie FG>= 126 mg/dl na dowolnej sześciomiesięcznej wizycie w fazie leczenia, do potwierdzenia na kolejnej wizycie w ciągu jednego miesiąca; lub rozpoczęcie jakiegokolwiek leczenia przeciwcukrzycowego w okresie leczenia w badaniu.

      2) Nowe nadciśnienie tętnicze, definiowane jako wystąpienie SBP>= 140 mmHg lub DBP>= 90 mmHg podczas dowolnej wizyty w ciągu 6 miesięcy w fazie leczenia, które należy potwierdzić na kolejnej wizycie w ciągu miesiąca; lub rozpoczęcie jakiegokolwiek leczenia przeciwnadciśnieniowego podczas okresu leczenia w ramach badania.

      - Wyniki drugorzędne. Czas do pierwszego zdarzenia (podczas fazy leczenia):

      1. Nowa cukrzyca (zgodnie z powyższą definicją) lub nowe nadciśnienie (zgodnie z powyższą definicją), które występuje jako pierwsze.
      2. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zawał mięśnia sercowego, udar, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niewydolność serca, nowo udokumentowana dławica piersiowa, procedury rewaskularyzacji) oraz zgon z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe.
      3. Zmiany SBP i DBP w fazie leczenia i oddzielnie w fazie odstawienia.
      4. Wahania stężenia glukozy we krwi na czczo w fazie leczenia i oddzielnie w fazie odstawienia.
      5. Szacunkowy klirens kreatyniny (wzór Cockrofta i Gaulta) mniejszy niż 60 ml/min u pacjentów z wartościami wyjściowymi >= 60 ml/min.

      6. Poważne działania niepożądane.

         Częstość występowania pod koniec ostatniej 6-miesięcznej fazy odstawienia:

      1) Nowa cukrzyca (zdefiniowana powyżej). 2) Nowe nadciśnienie tętnicze (jak zdefiniowano powyżej) [w celu zbadania możliwości efektu „maskowania” leczenia].

      3) Wariacje SBP i DBP. 4) Wahania stężenia glukozy we krwi na czczo.

   6. Wyszukiwanie informacji.

      • Formularze. Wszystkie istotne informacje zostaną wprowadzone w CRF dla wizyt przesiewowych i randomizacyjnych oraz wszystkich kolejnych wizyt. W razie potrzeby do odpowiedniego formularza klinicznego zostanie dołączona dodatkowa dokumentacja.
      • Badanie lekarskie. Patrz załącznik 3.
   7. Pomiar ciśnienia krwi. Patrz załącznik 4.
   8. Kliniczne pomiary laboratoryjne. Patrz załącznik 5.
   9. Wyniki kliniczne. Patrz załącznik 6.

   l. Sprawdzanie stronniczości i zakłóceń. Zgodność z randomizowanym leczeniem będzie sprawdzana podczas każdej wizyty poprzez liczenie kapsułek zwrotnych, ale nawet osoby nie przestrzegające zaleceń, jak również osoby wycofane z leczenia, zostaną zatrzymane w badaniu. Podczas każdej wizyty zostanie przeprowadzone staranne wyszukanie leków towarzyszących stosowanych w sposób przerywany lub ciągły.

   M. Podejmować właściwe kroki. Jak pokazano na ryc. 1 (załącznik 2), wizyty kontrolne będą odbywać się co 6 miesięcy (± 1). Badanie (patrz Obliczanie wielkości próby) będzie zależne od zdarzeń, ale oczekuje się, że faza leczenia potrwa około 3 lat.

   N. Osoby utracone z obserwacji Ponieważ wszystkie osoby znajdują się na liście uczestniczących lekarzy NHS, oczekuje się, że utrata obserwacji będzie minimalna (prawdopodobnie mniej niż 5%) i będzie polegać wyłącznie na wycofaniu zgody przez tych pacjentów na udział w badania (a nie tylko do przyjmowania randomizowanych leków).

   o. Monitorowanie badania Za monitorowanie całego badania, komitetów, ośrodków i uczestniczących praktyków odpowiadać będzie instytucja koordynująca, pod nadzorem kierownika badania. Monitoring uczestniczących jednostek będzie prowadzony w sposób ciągły drogą elektroniczną, przy wsparciu profesjonalnej agencji.

   P. Szacunkowa wielkość próby Podstawową hipotezą jest to, że częstość występowania cukrzycy i osobno nadciśnienia tętniczego zostanie zmniejszona przez aktywne leczenie (dane skumulowane dla grup leczonych enalaprylem i losartanem) o 25% w stosunku do leczenia placebo. Do oceny tej różnicy między grupą placebo a dwiema grupami aktywnie leczonymi łącznie, akceptowany będzie dwustronny błąd typu I wynoszący 5% i moc 90%. Główną hipotezą wtórną jest to, że jedna z dwóch aktywnych terapii (enalapryl w porównaniu z losartanem) zmniejszy częstość występowania cukrzycy o 25-30% bardziej niż druga, z dwustronnym błędem typu I wynoszącym 5% i mocą 70-90 %. Na podstawie danych z badania Framingham Heart Study u osób z wysokim prawidłowym BP (7) oraz wstępnych wyników badania TROPHY (8) można oczekiwać, że częstość występowania nadciśnienia tętniczego w badanej populacji będzie bliska 10% rocznie. Ocena przewidywanej częstości występowania cukrzycy jest utrudniona ze względu na zmienne dane pochodzące z wcześniejszych badań. W badaniach dotyczących nadciśnienia tętniczego, w których sugerowano możliwe przeciwcukrzycowe działanie ACEI i ARB, roczna częstość występowania cukrzycy wynosiła od 1,2 do 4% [3], ale te badania, w których badano również czynniki predykcyjne nowej cukrzycy, sugerują wyższą roczną zapadalność u osób z grupy większego ryzyka. cukrzycy, jak następuje: 2,6% w ELSA, pacjenci z zespołem metabolicznym (19), 2,7% w CAPPP, górny tercyl ryzyka (20), 3,4% w LIFE, górny kwartyl ryzyka (21) oraz 2,7% i 7,2% w WARTOŚĆ, trzeci i czwarty kwartyl ryzyka (22) 6,2% w DREAM (15). Trzy niedawne badania oceniające interwencje mające na celu zapobieganie cukrzycy u pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy (prawdopodobnie dość podobne do tych w badaniu PHIDIAS, ponieważ wykazano, że wieloczynnikowa definicja ryzyka, taka jak nasza, przewyższa test tolerancji glukozy w przewidywaniu wystąpienia cukrzycy) cukrzyca 7,5% (23), 11% (23) i 12,7% (24), obniżona do 3,7-4,8% poprzez intensywne doradztwo dotyczące stylu życia. Wreszcie badanie DREAM [15] opiera się na hipotezie, że u pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy roczny wskaźnik narastania cukrzycy wynosi 4,5%. Na podstawie tych dowodów wybraliśmy konserwatywną hipotezę o rocznym narastającym wskaźniku cukrzycy na poziomie 3,5%, tj. częstości występowania 10,5% w ciągu 3 lat. Ponieważ wskaźnik zapadalności jest niższy niż oczekiwany w przypadku nadciśnienia tętniczego, wielkość próby została obliczona na podstawie częstości występowania cukrzycy. Przyjęto, że zakładając utratę 4,8% w okresie obserwacji, w grupie 2000 osób leczonych placebo rozwinie się 200 przypadków cukrzycy w ciągu trzech lat, a dwie aktywnie leczone grupy, po 2000 osób każda, rozwiną łącznie 300 przypadków cukrzycy. przypadki cukrzycy. Liczby te zapewnią wymaganą alfa 5% i moc 90% do wykrycia 25% redukcji częstości występowania cukrzycy w dwóch grupach aktywnego leczenia łącznie (7,5% w ciągu 3 lat) w porównaniu z grupą placebo (10% w ciągu 3 lat). Jeśli chodzi o hipotezę drugorzędną, wystarczy 2000 osób w każdej z grup enalaprylu lub losartanu, aby wykryć niższą częstość występowania wynoszącą 25% w jednej grupie (6,4% częstości występowania w ciągu 3 lat) w porównaniu z drugą (8,5%) (alfa 5%, moc 72%) lub mniejszą częstość występowania wynoszącą 30% (6,2 w porównaniu z 8,8 w ciągu 3 lat) (alfa 5%, moc 88%), ponownie zakładając utratę 4,8% w okresie obserwacji. W każdym razie badanie będzie sterowane zdarzeniami i będzie kontynuowane do momentu zaobserwowania 500 przypadków cukrzycy.

   Q. Organizacja PHIDIAS będzie zarządzana przez Komitet Sterujący pod przewodnictwem Głównego Badacza (A.Zanchetti) i utworzony przez 7 innych członków (G. Mancia, B. Trimarco, M. Volpe, E. Agabiti Rosei, C. Cricelli, A. Filippi, G. Corrao). Komitet ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa pod przewodnictwem L. Berrino i utworzony przez G. Corrao i E. Ambrosioni będzie monitorował badanie i dokonał przeglądu dwóch pośrednich analiz (skumulowanych 180 i 360 przypadków cukrzycy) przy użyciu wcześniej uzgodnionych konserwatywnych zasad ostrzegawczych dotyczących skuteczności i szkodzić. Komitet Operacyjny (A. ZAnchetti, M. Valentini, F. Gregorini, A. Filippi, E. Romagnoli) będą nadzorować codzienne kierowanie procesem. Komitet ds. Punktów Końcowych zapewni niezależną i zaślepioną ocenę punktów końcowych skuteczności (G. Mancia, M. Volpe). Jednostki uczestniczące będą lekarzami medycyny ogólnej zrzeszonymi w SIMG. Włoskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego (SIIA) zgodnie z SIMG zidentyfikuje liczbę szpitalnych ośrodków nadciśnienia tętniczego zlokalizowanych w pobliżu uczestniczących jednostek, które będą w stanie zapewnić pomoc konsultacyjną uczestniczącym lekarzom oraz coroczne sesje poradnictwa dotyczące stylu życia dla zapisanych pacjentów. Jednostka monitorująca zostanie utworzona w instytucji koordynującej, współpracując z profesjonalną agencją (Yghea, Bolonia, Włochy). W instytucji koordynującej zostanie również ulokowana Jednostka Statystyczna pod nadzorem G. Corrao, której zadaniem będzie randomizacja leczenia, gromadzenie danych i ich analiza na koniec badania. Żadne scentralizowane laboratorium nie jest brane pod uwagę, ani zorganizowane wsparcie stylu życia, ani doustne testy tolerancji glukozy do diagnozowania cukrzycy, ponieważ badanie ma na celu odtworzenie, w miarę możliwości, warunków, w których może działać NHS.

   R. Wykonalność Główny badacz, Alberto Zanchetti, ma długie i rozległe doświadczenie w prowadzeniu prób leczenia hipotensyjnego i leczenia miażdżycy tętnic (patrz życiorys). Jako Dyrektor Naukowy Instytucji Koordynującej potwierdza, że ​​Istituto Auxologico Italiano, IRCCS wyraża zgodę na przeprowadzenie badania i wyraża zgodę na wykorzystanie zasobów ludzkich i technologicznych opisanych w protokole badania.

   S. Czas Oczekuje się, że badanie rozpocznie się około 6 miesięcy po ostatecznym zatwierdzeniu przez AIFA. Rekrutacja przedmiotów ma zakończyć się za rok. Oczekuje się, że faza leczenia, chociaż jej czas trwania zależy od zdarzeń, będzie trwała średnio 3 lata, po czym nastąpi kontrolowana faza odstawienia leku trwająca 6 miesięcy. Predefiniowane punkty kontrolne rekrutacji to 6, 9, 12 miesięcy od rozpoczęcia badania. Rozważane są również analizy pośrednie z DMSC (patrz wyżej). Oczekuje się, że raport końcowy zostanie sporządzony w ciągu 1 roku od zakończenia badania.

   T. Analizy statystyczne Analiza danych zostanie przeprowadzona zgodnie z wytycznymi CONSORT dotyczącymi badań z randomizacją i zasadą zgodnego z zamiarem leczenia. Analizy przedstawiono szczegółowo w Aneksie 7. W skrócie, dostępne będą statystyki podsumowujące dotyczące zmiennych wyjściowych, podczas gdy pierwszorzędowe i drugorzędowe zmienne skuteczności będą analizowane jako czas do wystąpienia cukrzycy lub nadciśnienia tętniczego, przy użyciu modelu regresji Coxa dostosowanego do wybranej liczby zmiennych.

   u. Aspekty etyczne. Nie oczekuje się, że badanie będzie wiązać się z potencjalnym ryzykiem dla uczestników badania. Mają cechy kliniczne, dla których obecnie nie ma wskazań do leczenia farmakologicznego, i wszyscy odniosą korzyści z otrzymania szczegółowych porad dotyczących zdrowego stylu życia. Osoby badane otrzymają pełną pisemną informację o badaniu i podpiszą dokument świadomej zgody. Zgoda została uzyskana od Komisji ds. Oceny Etycznej instytucji koordynującej i zostanie uzyskana od jednostek NHS, od których zależą uczestniczący lekarze.

4. Załącznik

   1. Załącznik 1. Interwencje dotyczące stylu życia. Podczas wizyty losowej wszyscy badani otrzymają pisemne szczegółowe instrukcje dotyczące odpowiedniej diety i ćwiczeń fizycznych, których celem jest zmniejszenie masy ciała o co najmniej 5%, w następujący sposób: dieta: całkowite spożycie tłuszczu poniżej 5% spożywanej energii, tłuszcze nasycone do mniej niż 10% spożywanej energii, częste spożywanie warzyw, owoców, oliwy z oliwek (patrz ref. 8); ćwiczenia fizyczne: umiarkowane ćwiczenia, takie jak spacery, jogging, pływanie przez 30 minut co najmniej 5 dni w tygodniu. Instrukcje będą powtarzane podczas każdej 6-miesięcznej wizyty, kiedy przestrzeganie zasad stylu życia i ich wyniki będą sprawdzane i odnotowywane w formularzu klinicznym. Zrekrutowanym osobom zostanie również zaproponowana możliwość corocznej sesji nauczania zdrowego stylu życia prowadzonej przez szpitalny ośrodek nadciśnienia tętniczego zlokalizowany w sąsiedztwie
   2. Załącznik 2. Schemat przebiegu badania

Uwagi:

1. Randomizowana faza leczenia może być przedłużona lub skrócona (a faza odstawienia opóźniona lub przewidywana) w zależności od czasu narastania pierwotnego punktu końcowego cukrzycy (500 przypadków) 2. Za każdym razem, gdy mierzy się BP lub wynik cukrzycy, dodatkowa wizyta należy zaplanować w ciągu jednego miesiąca 3. W indywidualnych przypadkach istnieje możliwość umówienia dodatkowych wizyt według uznania lekarza. 4. Randomizowane dawki lecznicze są ustalone dla wszystkich pacjentów. Jednak w indywidualnych przypadkach lekarz może podjąć decyzję o odstawieniu leku (być może czasowo, a następnie wznowieniu leczenia), ale uczestnik powinien pozostać w badaniu, aby zachować zamiar leczenia.

C. Załącznik 3. Badanie fizykalne. We wszystkich badaniach przedmiotowych należy zwrócić uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe dotyczące układu sercowo-naczyniowego. Wstępne badanie przedmiotowe (wizyta skriningowa) i końcowe obejmuje badanie głowy, klatki piersiowej, brzucha, kręgosłupa, osłuchiwanie serca i płuc, oględziny skóry oraz pomiar masy ciała i wysokości ciała oraz pomiar talii obwód. Aby zmierzyć obwód w pasie, zlokalizuj górną część prawego grzebienia biodrowego i umieść taśmę mierniczą w płaszczyźnie poziomej wokół brzucha na wysokości grzebienia biodrowego. Zmierz pod koniec normalnego wygaśnięcia. Podczas wizyt kontrolnych badanie fizykalne obejmuje krótką kontrolę wszystkich układów narządów, w tym osłuchiwanie serca i płuc, oraz sprawdzenie objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążenia. Podczas wszystkich wizyt kontrolnych należy mierzyć obwód talii i masę ciała. Dane będą zapisywane w określonych polach na formularzach raportów klinicznych

D. Załącznik 4. Pomiar ciśnienia krwi. Za pomocą skalibrowanego standardowego sfigmomanometru lub zatwierdzonego urządzenia cyfrowego i mankietu o odpowiednim rozmiarze ciśnienie krwi zostanie zmierzone z ramieniem badanego podpartym na wysokości serca. Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi zostanie zarejestrowane przez badacza w fazie I i V tonów Korotkowa lub zgodnie ze wskazaniami urządzenia cyfrowego. Mankiet powinien być opróżniany z szybkością nie większą niż 2 mmHg/s, gdy pacjent siedzi spokojnie przez kilka minut. Ciśnienie krwi będzie mierzone 3 razy w odstępach 1 min. Ciśnienie krwi będzie mierzone u wszystkich osób podczas wizyt przesiewowych i randomizacyjnych oraz podczas wszystkich wizyt kontrolnych w odstępach 6-miesięcznych. Jeśli podczas wizyty kontrolnej zmierzono wartość SBP>= 140 lub DBP>=90 mmHg (wartości odcięcia dla nadciśnienia tętniczego), należy to potwierdzić podczas drugiej wizyty w ciągu miesiąca. Jeśli lekarz biorący udział w badaniu zdecyduje się na leczenie hipotensyjne, istnieje mniejsze prawdopodobieństwo, że zastosowanie antagonisty wapnia wpłynie w jakikolwiek sposób na rozwój cukrzycy.

mi. Załącznik 5. Laboratorium kliniczne. Hematologia: hemoglobina, hematokryt, liczba czerwonych krwinek, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi zostaną zmierzone przed randomizacją i zakończeniem badania. Biochemia: glukoza na czczo będzie mierzona przed randomizacją i podczas wszystkich wizyt kontrolnych w odstępach 6-miesięcznych. Trójglicerydy na czczo, cholesterol całkowity, cholesterol HDL, kreatynina, potas, AST (SGOT), ALT (SGPT), a także białkomocz ( prętowy) będą mierzone przed randomizacją, a następnie w odstępach rocznych.

F. Załącznik 6. Wyniki kliniczne. Zgon i przyczyna zgonu zostaną udokumentowane w formularzu raportu klinicznego z pierwszej wizyty, na której zmarła osoba nie wystąpiła. Zdarzenia sercowo-naczyniowe i nerkowe niezakończone zgonem zostaną udokumentowane w drodze starannego wywiadu z pacjentem i członkami rodziny, a także zostaną podjęte wszelkie starania w celu uzyskania dokumentacji szpitalnej lub podobnej, jeśli będzie dostępna.

G. Załącznik 7. Analiza statystyczna. Analiza danych zostanie przeprowadzona zgodnie z wytycznymi CONSORT dla badań z randomizacją i zasadą zamiaru leczenia.

1. Porównywalność między grupami Statystyki podsumowujące dotyczące podstawowych zmiennych demograficznych i klinicznych zostaną obliczone według grup terapeutycznych i zostaną przeprowadzone porównania między grupami terapeutycznymi. Analiza modeli wariancji lub testy nieparametryczne zostaną wykorzystane dla zmiennych ciągłych, podczas gdy testy Mantela-Haenszela, Cochrana-Mantela-Haenszela, chi-kwadrat lub dokładne testy Fishera zostaną przeprowadzone w celu porównania zmiennych kategorialnych między grupami, jak wskazano.
2. Analiza pierwszorzędowych zmiennych dotyczących skuteczności Główne zmienne dotyczące czasu do wystąpienia zdarzenia (czas do wystąpienia cukrzycy i czas do wystąpienia nadciśnienia podczas fazy leczenia badania) zostaną przeanalizowane oddzielnie dla cukrzycy i nadciśnienia przy użyciu modelu regresji Coxa obejmującego leczenia (placebo vs leczenie) oraz następujących wyjściowych zmiennych towarzyszących: wiek, płeć, rasa, BMI, FG, SBP, DBP. Analizy podgrup zostaną przeprowadzone na podstawie co najmniej następujących kryteriów: grupy wiekowe, płeć, BMI i grupy FG (powyżej i poniżej median), SBP i DBP (powyżej i poniżej median). Założenie proporcjonalnych hazardów zostanie sprawdzone za pomocą metod graficznych, a wtórna analiza wrażliwości zostanie przeprowadzona za pomocą testu log-rank.
3. Analizy drugorzędowych zmiennych skuteczności Zmienne drugorzędne, dla których można określić czas do zdarzenia, zostaną przeanalizowane przy użyciu tych samych modeli, co dla zmiennej pierwotnej. W przypadku drugorzędowych zmiennych dotyczących skuteczności, dla których nie można prawidłowo obliczyć czasu do wystąpienia zdarzenia (częstość występowania cukrzycy i nadciśnienia tętniczego pod koniec ostatniej 6-miesięcznej fazy odstawienia), zostaną wykorzystane modele regresji logistycznej z dostosowaniem do czynników, tak jak w przypadku analizy głównych zmiennych.