Prevención de la Diabetes y la Hipertensión (PHIDIAS)

1. Antecedentes y justificación

   1. Evidencia disponible Los datos obtenidos de estudios observacionales han demostrado que los sujetos con hipertensión tienen una mayor prevalencia de diabetes mellitus tipo II en comparación con los normotensos, y que la asociación entre diabetes e hipertensión representa un riesgo marcadamente mayor de enfermedad cardiovascular (1). Además, el resumen reciente de la Colaboración de Investigadores de Tratamiento para Reducir la Presión Arterial indica que los riesgos de accidente cerebrovascular, eventos coronarios, insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular son aproximadamente el doble en los hipertensos con diabetes que en los hipertensos sin diabetes, independientemente de la ausencia de tratamiento o uso de diferentes regímenes antihipertensivos (2). Por otro lado, varios ensayos de intervención observacionales y aleatorizados han demostrado que la terapia antihipertensiva puede aumentar el riesgo de desarrollar nueva diabetes mellitus en pacientes hipertensos. Esta evidencia se ha revisado y metaanalizado en varios artículos recientes (3,4). En resumen, de 13 grandes ensayos aleatorios de terapia antihipertensiva, 12 han mostrado una mayor incidencia de diabetes mellitus nueva en los brazos de tratamiento que usan diuréticos tiazídicos o betabloqueantes (y a menudo los dos tipos de agentes en asociación) que en los brazos de tratamiento basados ​​en en inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEI) o bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) o antagonistas del calcio (CA) (a menudo con la adición de tiazidas y, a veces, de betabloqueantes) (3). Además, una revisión reciente analizó 48 grupos de sujetos sin diabetes mellitus en el momento de la aleatorización en 22 ensayos clínicos. 17 de tales ensayos reclutaron pacientes con hipertensión, 3 reclutaron pacientes de alto riesgo y solo 1 inscribió pacientes con insuficiencia cardíaca. El resultado primario estuvo representado por la incidencia de diabetes mellitus. En general, las clases de antihipertensivos que se asociaron con la diabetes mellitus recién desarrollada fueron, en orden creciente, los ACEI, los ARB, seguidos de los CA y el placebo (4). Se debate si los diuréticos tiazídicos y los betabloqueantes son realmente diabetogénicos, al exagerar o acelerar la tendencia dependiente del tiempo a desarrollar diabetes, y si los IECA y los ARB son antidiabetogénicos al retardar esta tendencia normal, o simplemente carecen del efecto diabetogénico de las tiazidas/beta. -bloqueadores. El problema, de importancia clínica obvia, solo puede resolverse mediante estudios controlados con placebo, pero los estudios controlados con placebo son éticamente difíciles de realizar hoy en día cuando la evidencia a favor del tratamiento activo de la hipertensión y el riesgo cardiovascular es abrumadora.

      No obstante, se dispone de datos de un pequeño número de estudios controlados con placebo. El diurético clortalidona, a menudo asociado con un bloqueador beta, se comparó con un placebo en pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada en el ensayo Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP): cuando se utilizó la definición actual de diabetes (glucosa en ayunas, FG , >=126 mg/dl), se encontró una incidencia significativamente mayor de diabetes en el grupo tratado activamente (13 vs 8,7%, p<0,0001) (5), hallazgo que corrobora la hipótesis de que la terapia con diuréticos y betabloqueantes exagera la tendencia a desarrollar diabetes, es decir, tiene un efecto diabetogénico. También hay disponibles estudios controlados con placebo sobre los efectos de los IECA y los ARB en el inicio de la diabetes. Lamentablemente, en todos estos ensayos los grupos placebo se contaminaron por la administración de múltiples terapias requeridas para el control de las patologías cardiovasculares de los pacientes en estudio. En el Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE), en pacientes ancianos con hipertensión, el uso de hidroclotiazida y betabloqueantes fue más extenso en el brazo llamado "placebo" que en el brazo de tratamiento activo (candesartán), y puede explicar la mayor incidencia de diabetes en el grupo placebo que en el grupo de candesartán (6). Asimismo, en cuatro ensayos grandes en los que se comparó un IECA o un ARB con un placebo en pacientes con alto riesgo cardiovascular debido a enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca, tanto el IECA o el ARB como el placebo se administraron además de múltiples terapias de base requeridas por la gravedad de las enfermedades que se investigan. Además, hay poca información disponible de las publicaciones de estos ensayos sobre hasta qué punto se modificaron las terapias de base durante los ensayos y si estos cambios se equilibraron entre los brazos de placebo y tratamiento activo de los ensayos (ver 3). Por lo tanto, la cuestión de si los IECA y los ARB tienen una acción antidiabetogénica activa o simplemente carecen de la acción diabetogénica de las tiazidas y los betabloqueantes sigue sin decidirse, y cualquier afirmación de que los agentes que bloquean el sistema renina-angiotensina ejercen una acción antidiabetogénica parece injustificada. Sin embargo, la prevención de la aparición de diabetes, así como de la hipertensión, y más aún de la ominosa asociación de diabetes e hipertensión, sigue siendo una preocupación primaria de salud pública, debido a la carga de morbilidad que representan estas dolencias y el costo de la atención médica que implican. . Obviamente, la prevención debe ejercerse antes de que se desarrolle una enfermedad, y es más eficaz en aquellos sujetos en los que el riesgo de desarrollar la enfermedad es alto. Las condiciones que predisponen tanto a la hipertensión como a la diabetes son bien conocidas. Las personas con la llamada presión arterial normal-alta (es decir, presión arterial sistólica, PAS, 130-139, o presión arterial diastólica, PAD, 85-89 mmHg) tienen un 40 % de probabilidades de volverse hipertensas (es decir, PAS>=140 o PAD >=90 mmHg) durante 4 años según el Framingham Heart Study (7) y los hallazgos iniciales del Trial Of Preventing Hypertension (TROPHY, 8). La PA normal alta junto con la intolerancia a la glucosa (como lo indica la glucosa en ayunas, FG, >=100 mg/dl), la obesidad abdominal, un colesterol HDL bajo y triglicéridos altos a menudo se encuentran agrupados en una gran parte de las poblaciones tanto en EE. UU. y Europa, el grupo se conoce comúnmente como el síndrome metabólico (MS) (9). Independientemente del debate actual sobre si todas las manifestaciones de la EM se deben a un mecanismo fisiopatológico común (es decir, resistencia a la insulina), es indiscutible que la coexistencia de una PA normal-alta, una FG elevada y un IMC elevado es un predictor muy fuerte tanto de hipertensión y diabetes mellitus.

   2. Efecto del conocimiento Se sabe que los cambios en el estilo de vida (dieta adecuada y ejercicio físico) son efectivos para prevenir tanto la hipertensión (10) como la diabetes (10-12), pero se desconoce si la adición de un IECA o un ARB puede reducir aún más ambas afecciones. Las personas con EM son sujetos ideales para investigar si los agentes que bloquean el sistema renina-angiotensina ejercen un efecto antidiabetogénico real además de lo que se puede lograr con medidas no farmacológicas, ya que no existen indicaciones médicas convincentes para tratar a estos sujetos con otros medicamentos que puedan interpretación confusa de los hallazgos. Por lo tanto, el ensayo PHIDIAS planea estudiar una gran cohorte de personas con PA normal-alta, FG alta (pero por debajo de los valores de corte de diabetes) y obesidad abdominal, todos instruidos en cambios de estilo de vida. Serán asignados al azar y de forma doble ciego a un placebo, a un IECA o a un ARB durante un período de aproximadamente 3 años, para investigar si el bloqueo del sistema renina-angiotensina además del asesoramiento sobre el estilo de vida puede reducir aún más la aparición de diabetes. una hipótesis basada hasta ahora solo en estudios con animales que sugiere que algunos ARB pueden ser agonistas parciales del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-gamma) involucrado en la regulación de la sensibilidad a la insulina (13). Además, se realizará un seguimiento del sujeto durante 6 meses adicionales después de la retirada de los medicamentos aleatorios para investigar si las acciones preventivas son duraderas y sobreviven a la medicación.
   3. Implicación para AIFA y el NHS Se espera que tanto la conducta como los resultados de PHIDIAS tengan implicaciones favorables tanto para la Agencia Italiana de Medicamentos (AIFA) como para el Sistema Nacional de Salud italiano (NHS). La realización de un ensayo como PHIDIAS, que está comprometido con los médicos generales e involucra a personas con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, promoverá de manera efectiva la educación sobre medidas de estilo de vida más saludables y ayudará a prevenir enfermedades cardiovasculares y diabetes. Los resultados del ensayo también tendrán un impacto considerable tanto en AIFA como en el NHS: 1) si se demuestra que la adición de un ACEI o ARB a las medidas del estilo de vida no tiene ningún efecto preventivo adicional sobre la diabetes, la afirmación de una acción antidiabetogénica de estos agentes serán refutados y se desaconsejará su uso en la prevención de la diabetes; 2) si se determina que tanto un ACEI como un ARB previenen la hipertensión y/o la diabetes, pero sus efectos no son significativamente diferentes o si se determina que un ACEI es más efectivo que un ARB, el uso de un ACEI genérico, como el que se va a administrado en PHIDIAS- representará un beneficio para los sujetos combinado con un ahorro considerable para el NHS; 3) si se determina que un ARB es significativamente más efectivo que un ACEI en la prevención de la diabetes, esto implicará un aumento temporal de los costos para el NHS, compensado en gran medida a largo plazo por la disminución o el retraso en la aparición de diabetes e hipertensión, así como su complicaciones
   4. Diferencias con otros ensayos actuales PHIDIAS difiere sustancialmente de algunos ensayos en curso sobre prevención de la diabetes. El ensayo Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM) (14-15) y el ensayo Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) (16) solo están dirigidos a la prevención de la diabetes. Ambos tienen la intención de probar un ACEI (DREAM) o un ARB (NAVIGATOR) versus un agente antidiabético (rosiglitazona en DREAM, nateglinida en NAVIGATOR) versus placebo con un diseño factorial, en individuos seleccionados principalmente sobre la base de intolerancia a la glucosa, por lo que que no se excluyen otras condiciones cardiovasculares: en DREAM el 43% de los sujetos reclutados son hipertensos y el 35% dislipémicos, y en NAVIGATOR la ​​enfermedad cardiovascular previa o los factores de riesgo son criterios de elegibilidad. Por lo tanto, en ambos estudios, es probable que la investigación del posible efecto antidiabetogénico de los IECA o ARB se confunda en cierta medida con las terapias concomitantes para la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares. Finalmente, el ensayo TROPHY (8) solo está planificado para la prevención de la hipertensión (por el ARB candesartan) y no está explorando el tema igualmente importante de la prevención de la diabetes mediante el bloqueo del sistema renina-angiotensina.

2. Objetivos del estudio

   1. Objetivos principales. En un grupo de individuos con presión arterial normal-alta (PAS 130-139 o PAD 85-89 mmHg), FG en el rango alto pero no diabético (100-125 mg/dl) y obesidad abdominal (circunferencia abdominal >= 102 cm en hombres y >= 88 cm en mujeres), es decir, con aquellas características de la llamada EM que son los principales predictores de DM y HTA, el ensayo explorará si la adición de un agente que bloquee el sistema renina-angiotensina (ya sea un IECA o un ARB) sobre instrucciones reforzadas periódicamente para cambios de estilo de vida adecuados reduce: 1) aparición de diabetes (definida como FG >= 126 mg/dl o necesidad de terapia antidiabética) o 2) aparición de hipertensión (definida como PAS >= 140 o PAD > = 90 mmHg, o necesidad de terapia antihipertensiva) en un grado significativamente mayor que la adición de un placebo.
   2. Objetivos secundarios. En el mismo grupo de individuos, el ensayo también investigará si 1) los efectos de prevención de la diabetes de un ACEI y un ARB difieren significativamente, debido a los diferentes mecanismos de bloqueo en el sistema renina-angiotensina y la acción adicional sobre la bradicinina y, respectivamente, sobre PPAR gamma de los dos agentes, 2) los efectos de los IECA y ARB en la aparición de diabetes e hipertensión son duraderos, persistiendo de 3 a 6 meses después de la sustitución de los fármacos activos por placebo. Obviamente, los efectos preventivos que sobreviven sustancialmente a la medicación fortalecerían el papel terapéutico de estos agentes, mientras que la desaparición de los efectos después de un período corto sugeriría únicamente un efecto de enmascaramiento.

3. Diseño del estudio

   1. Población de estudio

      1. Criterios de inclusión:

         . Hombres o mujeres de cualquier origen racial.

         • Edad >= 40 años y <= 75 años
         • PAS >= 130 mmHg y < 140 mmHg o PAD >= 85 mmHg y < 90 mmHg, promedio de visitas de cribado y aleatorización (en ausencia de medicación antihipertensiva)
         • FG >=100 mg/dl (5,6 mmol/l) y < 126 mg/dl (7,0 mmol/l) entre la selección y la aleatorización (en ausencia de medicación antidiabética)
         • Circunferencia de cintura >= 102 cm en hombres y >= 88 cm en mujeres.
      2. Criterios de exclusión (ver más abajo).
   2. Procedimientos de inscripción. Los sujetos del estudio serán matriculados por médicos generales asociados a la Sociedad Italiana de Médicos Generales (SIMG). Los candidatos para la inscripción serán identificados por los médicos participantes entre los sujetos de su lista del NHS que asisten a sus clínicas. Se le pedirá a cada médico que inscriba y aleatorice 21 sujetos dentro de 1 año.

   3. Diseño de prueba.

      • Tipo de estudio. Esta es una comparación prospectiva, italiana, multicéntrica, doble ciego, aleatorizada, controlada con placebo, de 3 brazos, de grupos paralelos con una respuesta dependiente de intervenciones de dosis fija.
      • Intervenciones. En la visita de aleatorización, así como en las visitas de seguimiento, a intervalos de 6 meses, todos los sujetos recibirán instrucciones detalladas por escrito sobre una dieta adecuada y ejercicio físico, con el objetivo de una reducción del peso corporal de al menos un 5% (ver Anexo 1).

      Además del asesoramiento sobre el estilo de vida, todos los sujetos serán asignados aleatoriamente a uno de los siguientes tres tratamientos ciegos:

      1. Placebo: 1 tableta de placebo de Enalapril y 1 tableta de placebo de Losartán, una vez al día.
      2. IECA: 1 comprimido de Enalapril y 1 comprimido de Losartan placebo, una vez al día.
      3. ARB: 1 tableta de Losartán y 1 tableta de placebo de Enalapril, una vez al día. Durante las primeras cuatro semanas, se utilizarán comprimidos de 10 mg de Enalapril y comprimidos de 50 mg de Losartán, y comprimidos de 20 mg de Enalapril y 100 mg de Losartán durante el resto de la fase de tratamiento del estudio. Al final de esta fase, todos los sujetos recibirán los dos comprimidos de placebo al día durante seis meses (fase de retirada).

      Entre los IECA se ha elegido enalapril porque ha sido el IECA más recetado durante unos 20 años, actualmente está disponible como agente genérico y es uno de los IECA para los que se ha demostrado una menor incidencia de diabetes (ensayo SOLVD [17 ]).

      Entre los ARB, se puede elegir el losartán, ya que los estudios en animales indican que puede ser un antagonista parcial de PPAR-gamma en mayor medida que otros ARB (18).

      El diagrama de flujo detallado del estudio se encuentra en el Anexo 2.

   4. Asignación de materias. En el momento de la asignación aleatoria al tratamiento doble ciego, se asignará un número individual a cada sujeto individual y se anotará en el formulario de registro clínico (CRF). El número individual determina cuál de los tres esquemas de tratamiento recibirá el individuo durante el período de tratamiento del estudio. Mediante una lista de aleatorización generada por computadora preparada por el centro de aleatorización usando bloques apropiados, cada sujeto será asignado a uno de los tres grupos de tratamiento con idéntica probabilidad. Los números individuales dados a cada médico participante se asignarán a un sujeto individual en orden ascendente.

   5. Resultados - Resultados primarios. Tiempo hasta el primer evento de:

      1) Diabetes nueva, definida como la aparición de una FG>= 126 mg/dl en cualquier visita de seis meses durante la fase de tratamiento, que se confirmará en una visita posterior dentro de un mes; o inicio de cualquier tratamiento antidiabético durante el período de tratamiento del ensayo.

      2) Hipertensión nueva, definida como la aparición de una PAS>= 140 mmHg o de una PAD>= 90 mmHg en cualquier visita de seis meses durante la fase de tratamiento, que se confirmará en una visita posterior dentro de un mes; o inicio de cualquier tratamiento antihipertensivo durante el período de tratamiento del ensayo.

      - Resultados secundarios. Tiempo hasta el primer evento (durante la fase de tratamiento) de:

      1. Diabetes nueva (como se definió anteriormente) o hipertensión nueva (como se definió anteriormente), lo que ocurra primero.
      2. Eventos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte cardiovascular, insuficiencia cardíaca, angina nueva documentada, procedimientos de revascularización) más muerte por causas no cardiovasculares.
      3. Variaciones de la PAS y la PAD durante la fase de tratamiento y, por separado, durante la fase de retirada.
      4. Variaciones de la glucemia en ayunas durante la fase de tratamiento y, por separado, durante la fase de retirada.
      5. Aclaramiento de creatinina estimado (fórmula de Cockroft y Gault) inferior a 60 ml/min en sujetos con valores >= 60 ml/min al inicio del estudio.

      6. Efectos adversos graves.

         Incidencia al final de la fase final de retiro de 6 meses de:

      1) Diabetes nueva (como se define anteriormente). 2) Hipertensión nueva (como se definió anteriormente) [para probar la posibilidad de un efecto de "enmascaramiento" del tratamiento].

      3) Variaciones de PAS y PAD. 4) Variaciones de la glucemia en ayunas.

   6. Recuperación de información.

      • formularios Toda la información relevante se completará en los CRF para las visitas de selección y aleatorización y todas las visitas posteriores. Cuando se requiera, se adjuntará documentación adicional al formulario clínico relacionado.
      • Examen físico. Ver Anexo 3.
   7. Medición de la presión arterial. Ver Anexo 4.
   8. Mediciones de laboratorio clínico. Ver Anexo 5.
   9. Resultados clínicos. Ver Anexo 6.

   yo Comprobación de sesgo y confusión. El cumplimiento del tratamiento aleatorizado se verificará en cada visita contando las cápsulas devueltas, pero incluso las personas que no cumplan, así como las personas a las que se les haya retirado la medicación, se mantendrán en el ensayo. Se realizará una búsqueda cuidadosa en cada visita de la medicación concomitante utilizada de forma intermitente o continua.

   metro. Hacer un seguimiento. Como se ilustra en la figura 1 (anexo 2), las visitas de seguimiento se realizarán cada 6 meses (± 1). El ensayo (ver Cálculo del tamaño de la muestra) estará basado en eventos, pero se espera que la fase de tratamiento sea de aproximadamente 3 años.

   norte. Sujetos perdidos durante el seguimiento Dado que todos los sujetos están en la lista del NHS de médicos participantes, se espera que la pérdida durante el seguimiento sea mínima (probablemente menos del 5 %) y consistirá únicamente en aquellos sujetos que retiren su consentimiento para participar en el estudio (y no solo para tomar medicamentos aleatorios).

   o Seguimiento del estudio El seguimiento de todo el estudio, comités, centros y profesionales participantes será responsabilidad de la institución coordinadora, bajo la supervisión del Investigador Principal. El seguimiento de las unidades participantes se hará electrónicamente de forma continua, con el apoyo de una agencia profesional.

   pag. Estimaciones del tamaño de la muestra La hipótesis principal es que la incidencia de diabetes y, por separado, la hipertensión se reducirá con el tratamiento activo (datos acumulados de los grupos tratados con enalapril y losartán) en un 25% con respecto al tratamiento con placebo. Para evaluar esta diferencia entre el grupo placebo y los dos grupos tratados activamente juntos, se aceptará un error de tipo I de dos colas del 5 % y una potencia del 90 %. La principal hipótesis secundaria es que cualquiera de los dos tratamientos activos (enalapril versus losartan) reducirá la incidencia de diabetes en un 25-30% más que el otro, con un error tipo I de dos colas del 5% y una potencia de 70-90 % Sobre la base de los datos del Framingham Heart Study en sujetos con PA normal-alta (7) y de los hallazgos iniciales de TROPHY (8), se puede esperar que la incidencia de hipertensión en la población de nuestro estudio sea cercana al 10 % por año. La evaluación de la incidencia esperada de diabetes es más difícil debido a los datos variables proporcionados por estudios previos. En los ensayos de hipertensión que sugirieron una posible acción antidiabetogénica de los IECA y los ARB, la incidencia anual de diabetes estuvo entre el 1,2 y el 4 % (3), pero los ensayos que también exploraron los predictores de nueva diabetes sugieren incidencias anuales más altas en sujetos con mayor riesgo de diabetes, así: 2,6% en ELSA, pacientes con síndrome metabólico (19), 2,7% en CAPPP, tercil superior de riesgo (20), 3,4% en LIFE, cuartil superior de riesgo (21), y 2,7% y 7,2% en VALOR, tercer y cuarto cuartil de riesgo (22) 6,2% en DREAM (15). Tres ensayos recientes que investigan intervenciones para prevenir la diabetes en sujetos con intolerancia a la glucosa (presumiblemente bastante similares a los de PHIDIAS, ya que se ha demostrado que una definición multivariable de riesgo como la nuestra supera a una prueba de tolerancia a la glucosa en la predicción del inicio de la diabetes) informan incidencias anuales de diabetes del 7,5% (23), 11% (23) y 12,7% (24), reducida a 3,7-4,8% por un intenso asesoramiento sobre el estilo de vida. Finalmente, el estudio DREAM (15) se basa en la hipótesis de que los pacientes con intolerancia a la glucosa tienen una tasa de acumulación anual de diabetes del 4,5%. Sobre la base de esta evidencia, hemos elegido una hipótesis conservadora de una tasa de acumulación anual de diabetes del 3,5%, es decir, una incidencia del 10,5% en 3 años. Siendo esta una tasa de incidencia inferior a la esperada para la hipertensión, el tamaño de la muestra se ha calculado sobre la tasa de diabetes. Se ha supuesto que, suponiendo una pérdida de seguimiento del 4,8 %, un grupo de 2000 sujetos tratados con placebo desarrollará 200 casos de diabetes en tres años, y los dos grupos tratados activamente, de 2000 sujetos cada uno, desarrollarán en total 300 casos de diabetes. Estos números proporcionarán el alfa requerido del 5 % y el poder del 90 % para detectar una reducción del 25 % en la incidencia de diabetes en los dos grupos de tratamiento activo juntos (7,5 % en 3 años) en comparación con el grupo placebo (10 % en 3 años). En cuanto a la hipótesis secundaria, 2000 sujetos en cada uno de los grupos de enalapril o losartán serán suficientes para detectar una menor incidencia del 25% en un grupo (6,4% de incidencia en 3 años) frente al otro (8,5%) (alfa 5%, potencia 72%) o una incidencia menor del 30% (6,2 frente a 8,8 en 3 años) (alfa 5%, potencia 88%), suponiendo de nuevo una pérdida de seguimiento del 4,8%. En cualquier caso, el estudio se basará en eventos y continuará hasta que se observen 500 casos de diabetes.

   q. Organización PHIDIAS estará regida por un Comité Directivo, presidido por el Investigador Principal (A.Zanchetti) y formado por otros 7 miembros (G. Mancia, B. Trimarco, M. Volpe, E. Agabiti Rosei, C.Cricelli, A. Filippi, G. Corrao). Un Comité de Seguridad y Monitoreo de Datos, presidido por L. Berrino y formado por G. Corrao y E. Ambrosioni, monitoreará el estudio y revisará dos análisis intermedios (180 y 360 casos acumulados de diabetes) utilizando reglas de advertencia conservadoras previamente acordadas para eficacia y daño Un Comité Operativo (A. ZAnchetti, M. Valentini, F. Gregorini, A. Filippi, E. Romagnoli) supervisarán la gestión diaria del juicio. Un comité de criterios de valoración proporcionará una evaluación independiente y ciega de los criterios de valoración de la eficacia (G. Mancia, M. Volpe). Las Unidades participantes serán médicos de medicina general asociados al SIMG. La Sociedad Italiana de Hipertensión (SIIA) de acuerdo con SIMG identificará una serie de centros hospitalarios de hipertensión ubicados en áreas cercanas a las unidades participantes, capaces de brindar asistencia de consulta a los médicos participantes y sesiones anuales de asesoramiento sobre estilo de vida para los sujetos inscritos. Se establecerá una Unidad de Seguimiento en la institución coordinadora, en enlace con una agencia profesional (Yghea, Bolonia, Italia). También se ubicará una Unidad de Estadística en la institución coordinadora bajo la supervisión de G. Corrao, con la responsabilidad de aleatorizar tratamientos, recolectar datos y analizarlos al final del ensayo. No se contempla un laboratorio centralizado ni un apoyo estructurado al estilo de vida, ni pruebas de tolerancia oral a la glucosa para el diagnóstico de diabetes, ya que el ensayo pretende reproducir, en la medida de lo posible, las condiciones en las que puede operar el SNS.

   R. Viabilidad El Investigador Principal, Alberto Zanchetti, tiene una larga y dilatada experiencia en la conducción de ensayos de tratamiento antihipertensivo y tratamiento de la aterosclerosis (ver curriculum vitae). Como Director Científico de la Institución Coordinadora, confirma que el Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, acepta realizar el estudio y está de acuerdo con el uso de los recursos humanos y tecnológicos descritos en el protocolo del estudio.

   s. Calendario Se espera que el ensayo comience unos 6 meses después de la eventual aprobación de AIFA. Se espera que el reclutamiento de sujetos se complete en un año. La fase de tratamiento, aunque su duración depende de los eventos, se espera que dure un promedio de 3 años, seguida de una fase de retiro controlado de 6 meses. Los puntos de control predefinidos para el reclutamiento son a los 6, 9 y 12 meses desde el inicio del estudio. También se consideran los análisis intermedios del DMSC (ver arriba). Se espera un informe final dentro de 1 año desde el final del estudio.

   t. Análisis estadísticos El análisis de datos se realizará de acuerdo con las pautas CONSORT para ensayos controlados aleatorios y con el principio de intención de tratar. Los análisis se detallan en el Anexo 7. En resumen, habrá estadísticas resumidas sobre las variables de referencia, mientras que las variables de eficacia primarias y secundarias se analizarán como tiempo hasta el inicio de la diabetes o la hipertensión, utilizando un modelo de regresión de Cox ajustado para un número seleccionado de variables.

   tu Aspectos éticos. No se espera que el ensayo tenga riesgos potenciales para los sujetos del estudio. Presentan características clínicas para las que actualmente no está indicado ningún tratamiento farmacológico, y todos ellos se beneficiarán al recibir un asesoramiento detallado sobre hábitos de vida saludable. Los sujetos recibirán información completa por escrito sobre el estudio y firmarán un documento de consentimiento informado. Se ha obtenido la aprobación del Comité de Revisión Ética de la Institución Coordinadora y se obtendrá de las de las unidades del SNS de las que dependen los médicos participantes.

4. anexo

   1. Anexo 1. Intervenciones de estilo de vida. En la visita de aleatorización, todos los sujetos recibirán instrucciones detalladas por escrito para una dieta adecuada y ejercicio físico, con el objetivo de una reducción del peso corporal de al menos un 5 %, de la siguiente manera: dieta: ingesta total de grasas inferior al 5 % de la energía consumida, grasas saturadas a menos del 10% de la energía consumida, ingesta frecuente de verduras, frutas, aceite de oliva (ver ref. 8); ejercicio: ejercicio moderado, como caminar, trotar, nadar durante 30 min al menos 5 días a la semana Las instrucciones se reiterarán en cada visita de 6 meses, cuando se verificará el cumplimiento de las medidas de estilo de vida y sus resultados y se anotarán en el formulario clínico. A los sujetos reclutados también se les ofrecerá la posibilidad de una sesión didáctica anual sobre hábitos de vida saludable impartida por un centro de hipertensión hospitalario ubicado en las cercanías
   2. Anexo 2. Diagrama de Flujo del Estudio

Notas:

1. La fase de tratamiento aleatorizado puede prolongarse o acortarse (y la fase de retirada puede retrasarse o anticiparse) según el tiempo de acumulación para el resultado primario diabetes (500 casos) 2. Cada vez que se mide un resultado de PA o diabetes, una visita de confirmación adicional debe programarse dentro de un mes 3. En casos individuales, se pueden programar visitas adicionales a discreción del médico 4. Las dosis de tratamiento aleatorias son fijas para todos los sujetos. Sin embargo, en casos individuales, el médico puede decidir retirar la medicación (posiblemente temporalmente, seguida de una nueva provocación), pero el sujeto debe mantenerse en el ensayo para preservar la intención de tratamiento.

C. Anexo 3. Exploración física. Para todos los exámenes físicos, la atención debe centrarse en los signos y síntomas cardiovasculares. El examen físico inicial (visita de tamizaje) y el final comprenden el examen de la cabeza, tórax, abdomen, columna vertebral, auscultación del corazón y pulmones, inspección de la piel, y medición del peso corporal y la altura corporal, y medición de la cintura. circunferencia. Para medir la circunferencia de la cintura, ubique la parte superior de la cresta ilíaca derecha y coloque una cinta métrica en un plano horizontal alrededor del abdomen al nivel de la cresta ilíaca. Medir al final de una espiración normal. En las visitas de seguimiento, el examen físico comprende una revisión breve de todos los sistemas de órganos, incluida la auscultación del corazón y los pulmones, y una revisión de signos y síntomas de enfermedades cardiovasculares. La circunferencia de la cintura y el peso corporal deben medirse en todas las visitas de seguimiento. Los datos se registrarán en casillas específicas en los Formularios de Informe Clínico

d. Anexo 4. Medición de la presión arterial. Utilizando un esfigmomanómetro estándar calibrado o un dispositivo digital validado y un manguito de tamaño adecuado, se medirá la presión arterial con el brazo del sujeto apoyado a la altura del corazón. El investigador registrará la presión arterial sistólica y diastólica en las fases I y V de los sonidos de Korotkoff, o según lo indique el dispositivo digital. El manguito debe desinflarse a una velocidad no superior a 2 mmHg/s con el paciente sentado en silencio durante varios minutos. La presión arterial se medirá 3 veces a intervalos de 1 min. La presión arterial se medirá en todos los sujetos en las visitas de selección y aleatorización, y durante todas las visitas de seguimiento en intervalos de 6 meses. Si se mide un valor de PAS>= 140 o PAD>=90 mmHg (puntos de corte para hipertensión) en una visita de seguimiento, esto debe confirmarse durante una segunda visita dentro de un mes. Si el médico participante decide el tratamiento antihipertensivo, es menos probable que el uso de un antagonista del calcio interfiera de alguna manera con el desarrollo de la diabetes.

mi. Anexo 5. Laboratorio clínico. Hematología: se medirán la hemoglobina, el hematocrito, el recuento de glóbulos rojos, el recuento de glóbulos blancos y el recuento de plaquetas antes de la aleatorización y la finalización del estudio. Bioquímica: la glucosa en ayunas se medirá antes de la aleatorización y en todas las visitas de seguimiento a intervalos de 6 meses Triglicéridos en ayunas, colesterol total, colesterol HDL, creatinina, potasio, AST (SGOT), ALT (SGPT), así como proteinuria ( tira reactiva) se medirá antes de la aleatorización y posteriormente a intervalos anuales.

F. Anexo 6. Resultados clínicos. La muerte y la causa de la muerte se documentarán en el formulario de informe clínico de la primera visita perdida por una persona fallecida. Los eventos cardiovasculares y renales no fatales se documentarán mediante una investigación cuidadosa con el sujeto y los miembros de la familia, y se hará todo lo posible para obtener documentación del hospital o similar cuando esté disponible.

gramo. Anexo 7. Análisis estadístico. El análisis de datos se realizará de acuerdo con las pautas CONSORT para ensayos controlados aleatorios y con el principio de intención de tratar.

1. Comparabilidad entre grupos Se calcularán estadísticas resumidas sobre las variables de referencia demográficas y clínicas por grupo de tratamiento, y se realizarán comparaciones entre grupos de tratamiento. Se utilizarán modelos de análisis de varianza o pruebas no paramétricas para variables continuas, mientras que para la comparación entre grupos de variables categóricas se realizarán pruebas de Mantel-Haenszel, Cochran-Mantel-Haenszel, chi-cuadrado o exacta de Fisher, según se indique.
2. Análisis de las variables primarias de eficacia Las variables primarias de eficacia del tiempo hasta el evento (tiempo hasta el inicio de la diabetes y tiempo hasta el inicio de la hipertensión, durante la fase de tratamiento del ensayo) se analizarán por separado para la diabetes y la hipertensión, utilizando un modelo de regresión de Cox que incluye tratamiento (placebo frente a tratamiento) y las siguientes covariables iniciales: edad, sexo, raza, IMC, FG, PAS, PAD. Los análisis de subgrupos se realizarán en base al menos a los siguientes criterios: grupos de edad, sexo, grupos de IMC y FG (por encima y por debajo de la mediana), PAS y PAD (por encima y por debajo de la mediana). Se verificará la suposición de riesgos proporcionales utilizando métodos gráficos y se realizará un análisis secundario de sensibilidad utilizando la prueba de rango logarítmico.
3. Análisis de variables secundarias de eficacia Las variables secundarias para las que se puede definir el tiempo hasta el evento se analizarán utilizando los mismos modelos que para la variable primaria. Para las variables secundarias de eficacia para las que no se puede calcular adecuadamente el tiempo transcurrido hasta el evento (incidencia de diabetes e hipertensión al final de la fase final de abstinencia de 6 meses), se utilizarán modelos de regresión logística ajustando los factores como para el análisis de variables primarias.