Prevenzione del diabete e dell'ipertensione (PHIDIAS)

1. Contesto e motivazione

   1. Evidenze disponibili I dati ottenuti da studi osservazionali hanno dimostrato che i soggetti con ipertensione hanno una maggiore prevalenza di diabete mellito di tipo II rispetto ai normotesi e che l'associazione tra diabete e ipertensione rappresenta un marcato aumento del rischio di malattie cardiovascolari (1). Anche la recente panoramica della Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration indica che i rischi di ictus, eventi coronarici, insufficienza cardiaca e morte cardiovascolare sono circa il doppio negli ipertesi con diabete rispetto agli ipertesi senza diabete, indipendentemente dall'assenza di trattamento o uso di diversi regimi antipertensivi (2). D'altra parte, una serie di studi di intervento osservazionali e randomizzati ha dimostrato che la terapia antipertensiva può aumentare il rischio di sviluppare un nuovo diabete mellito nei pazienti ipertesi. Questa evidenza è stata rivista e meta-analizzata in diversi articoli recenti (3,4). In breve, su 13 ampi studi randomizzati sulla terapia antipertensiva, 12 hanno mostrato una maggiore incidenza di nuovo diabete mellito nei bracci di trattamento che utilizzavano diuretici tiazidici o beta-bloccanti (e spesso i due tipi di agenti in associazione) rispetto ai bracci di trattamento basati sugli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) o sui bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) o sui calcioantagonisti (CA) (spesso con l'aggiunta di tiazidici e talvolta di beta-bloccanti) (3). Inoltre, una recente revisione ha analizzato 48 gruppi di soggetti senza diabete mellito al momento della randomizzazione in 22 studi clinici. 17 di questi studi hanno arruolato pazienti con ipertensione, 3 hanno arruolato pazienti ad alto rischio e solo 1 ha arruolato pazienti con scompenso cardiaco. L'outcome primario era rappresentato dal diabete mellito incidente. Complessivamente, le classi di antipertensivi che sono risultate essere associate al diabete mellito di nuova concezione erano, in ordine crescente, ACEI, ARB, seguiti da CA e placebo (4). Si discute se i diuretici tiazidici e i beta-bloccanti siano davvero diabetogeni, esagerando o accelerando la tendenza dipendente dal tempo a sviluppare il diabete, e se gli ACEI e gli ARB siano antidiabetogeni ritardando questa tendenza normale o semplicemente manchino dell'effetto diabetogeno dei tiazidici/beta-bloccanti. -bloccanti. La questione, di evidente importanza clinica, può essere risolta solo da studi controllati con placebo, ma gli studi controllati con placebo sono eticamente difficili da condurre al giorno d'oggi quando le prove a favore del trattamento attivo dell'ipertensione e del rischio cardiovascolare sono schiaccianti.

      Tuttavia, sono disponibili dati provenienti da un piccolo numero di studi controllati con placebo. Il diuretico clortalidone, spesso associato a un beta-bloccante, è stato confrontato con placebo in pazienti anziani con ipertensione sistolica isolata nello studio SHEP (Sistolic Hypertension in the Elderly Program): quando è stata utilizzata l'attuale definizione di diabete (glicemia a digiuno, FG , >=126 mg/dl), è stata riscontrata un'incidenza significativamente maggiore di diabete nel gruppo trattato attivamente (13 vs 8,7%, p<0,0001) (5), un dato che conferma l'ipotesi che la terapia con diuretici e beta-bloccanti esageri la tendenza allo sviluppo del diabete, cioè ha un effetto diabetogeno. Sono disponibili anche studi controllati con placebo riguardanti gli effetti degli ACEI e degli ARB sull'insorgenza del diabete. Sfortunatamente, in tutti questi studi i gruppi placebo sono stati contaminati dalla somministrazione di terapie multiple necessarie per il controllo delle patologie cardiovascolari dei pazienti in studio. Nello Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE), riguardante pazienti anziani con ipertensione, l'uso di idroclotiazide e beta-bloccanti è stato più esteso nel braccio cosiddetto "placebo" che nel braccio di trattamento attivo (candesartan), e può spiegare la maggiore incidenza di diabete nel gruppo placebo rispetto al gruppo candesartan (6). Allo stesso modo, in quattro ampi studi in cui un ACEI o un ARB sono stati confrontati con placebo in pazienti ad alto rischio cardiovascolare a causa di malattia coronarica o insufficienza cardiaca, sia l'ACEI o l'ARB che il placebo sono stati somministrati in aggiunta a molteplici terapie di base richieste da la gravità delle malattie oggetto di indagine. Inoltre, poche informazioni sono disponibili dalle pubblicazioni di questi studi su quanto siano state modificate le terapie di base durante gli studi e se questi cambiamenti fossero bilanciati tra il braccio di trattamento placebo e attivo degli studi (vedi 3). Resta quindi aperta la questione se gli ACEI e gli ARB abbiano un'azione antidiabetogena attiva o semplicemente manchino dell'azione diabetogena dei tiazidici e dei beta-bloccanti, e qualsiasi affermazione che agenti bloccanti il ​​sistema renina-angiotensina esercitino un'azione antidiabetogena appare ingiustificata. La prevenzione dell'insorgenza del diabete, così come dell'ipertensione, e ancor più dell'infausta associazione tra diabete e ipertensione, rimane, tuttavia, di primaria preoccupazione per la salute pubblica, a causa del carico di morbilità rappresentato da questi disturbi e del costo sanitario che comporta . La prevenzione va ovviamente esercitata prima che si sviluppi una malattia, ed è più efficace in quei soggetti in cui il rischio di sviluppare la malattia è elevato. Le condizioni che predispongono sia all'ipertensione che al diabete sono ben note. Gli individui con la cosiddetta pressione sanguigna normale alta (cioè pressione sanguigna sistolica, SBP, 130-139, o pressione sanguigna diastolica, DBP, 85-89 mmHg) hanno una probabilità del 40% di diventare ipertesi (cioè, PAS>=140 o DBP>=90 mmHg) in 4 anni secondo il Framingham Heart Study (7) e i risultati iniziali del Trial Of Preventing Hypertension (TROPHY, 8). Pressione normale elevata insieme a ridotta tolleranza al glucosio (come indicato dalla glicemia a digiuno, FG, >=100 mg/dl), obesità addominale, un basso colesterolo HDL e alti trigliceridi si trovano spesso raggruppati in un'ampia porzione di popolazioni sia negli Stati Uniti e l'Europa, il cluster viene comunemente chiamato sindrome metabolica (SM) (9). Indipendentemente dall'attuale dibattito se tutte le manifestazioni della SM siano dovute a un meccanismo fisiopatologico comune (ad es. insulino-resistenza), è indiscusso che la coesistenza di valori normali di pressione arteriosa elevata, FG elevato e BMI elevato è un forte predittore sia dell'ipertensione e diabete mellito.

   2. Effetto della conoscenza I cambiamenti dello stile di vita (dieta adeguata ed esercizio fisico) sono noti per essere efficaci nella prevenzione sia dell'ipertensione (10) che del diabete (10-12), ma non è noto se l'aggiunta di un ACEI o di un ARB possa ridurre ulteriormente entrambe le condizioni. Gli individui con SM sono soggetti ideali per indagare se gli agenti che bloccano il sistema renina-angiotensina esercitino un reale effetto antidiabetogeno oltre a quello che può essere ottenuto con misure non farmacologiche, in quanto non vi sono indicazioni mediche convincenti per il trattamento di questi soggetti con altri farmaci che potrebbero confondere l'interpretazione dei risultati. Pertanto lo studio PHIDIAS prevede di studiare un'ampia coorte di individui con pressione arteriosa normale elevata, FG elevato (ma al di sotto dei valori soglia del diabete) e obesità addominale, tutti istruiti a modificare lo stile di vita. Saranno assegnati in modo casuale e in doppio cieco al placebo, o un ACEI o un ARB per un periodo di circa 3 anni, al fine di verificare se il blocco del sistema renina-angiotensina in aggiunta ai consigli sullo stile di vita può ridurre ulteriormente l'insorgenza del diabete, un'ipotesi finora basata solo su studi su animali che suggeriscono che alcuni ARB potrebbero essere agonisti parziali del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR-gamma) coinvolto nella regolazione della sensibilità all'insulina (13). Inoltre, il soggetto sarà seguito per ulteriori 6 mesi dopo il ritiro dei farmaci randomizzati per verificare se le azioni preventive sono durature e sopravvivono ai farmaci.
   3. Implicazioni per AIFA e SSN Sia lo svolgimento che i risultati di PHIDIAS dovrebbero avere implicazioni favorevoli sia per l'Agenzia Italiana per i Medicinali (AIFA) che per il Sistema Sanitario Nazionale (SSN). La conduzione di uno studio come PHIDIAS, che si rivolge ai medici generici e coinvolge individui ad alto rischio di malattie cardiovascolari, promuoverà efficacemente l'educazione a misure di stile di vita più sane e aiuterà la prevenzione delle malattie cardiovascolari e del diabete. I risultati della sperimentazione avranno anche un notevole impatto sia sull'AIFA che sul SSN: 1) se l'aggiunta di un ACEI o ARB alle misure sullo stile di vita dimostra di non avere alcun ulteriore effetto preventivo sul diabete, l'affermazione di un'azione antidiabetogenica di questi agenti saranno smentiti e il loro uso nella prevenzione del diabete sarà scoraggiato; 2) se si riscontra che sia un ACEI che un ARB prevengono l'ipertensione e/o il diabete, ma i loro effetti non sono significativamente diversi o un ACEI risulta più efficace di un ARB, l'uso di un ACEI generico, come quello da somministrato in PHIDIAS- rappresenterà un beneficio per i soggetti unito ad un notevole risparmio per il SSN; 3) se un ARB risulta essere significativamente più efficace di un ACEI nella prevenzione del diabete, ciò comporterà temporaneamente un aumento dei costi per il SSN, ampiamente compensato a lungo termine dalla ridotta o ritardata insorgenza di diabete e ipertensione, nonché dalla loro complicazioni.
   4. Differenze rispetto ad altri studi in corso PHIDIAS differisce sostanzialmente da alcuni studi in corso sulla prevenzione del diabete. Lo studio Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM) (14-15) e lo studio Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) (16) sono diretti esclusivamente alla prevenzione del diabete. Entrambi intendono testare un ACEI (DREAM) o un ARB (NAVIGATOR) rispetto a un agente antidiabetico (rosiglitazone in DREAM, nateglinide in NAVIGATOR) rispetto a placebo con un disegno fattoriale, in individui selezionati principalmente sulla base della ridotta tolleranza al glucosio, quindi che non siano escluse altre condizioni cardiovascolari: in DREAM il 43% dei soggetti reclutati è iperteso e il 35% è dislipidemico, e in NAVIGATOR pregresse patologie cardiovascolari o fattori di rischio sono criteri di eleggibilità. Pertanto in entrambi gli studi è probabile che l'indagine sul possibile effetto antidiabetogenico dell'ACEI o dell'ARB sia confusa in una certa misura dalle terapie concomitanti per l'ipertensione e le malattie cardiovascolari. Infine lo studio TROPHY (8) è previsto solo per la prevenzione dell'ipertensione (da parte dell'ARB candesartan) e non sta esplorando l'altrettanto importante questione della prevenzione del diabete mediante il blocco del sistema renina-angiotensina.

2. Obiettivi dello studio

   1. Obiettivi primari. In un gruppo di individui con pressione arteriosa normale alta (SBP 130-139 o DBP 85-89 mmHg), FG nell'intervallo alto ma non diabetico (100-125 mg/dl) e obesità addominale (circonferenza addominale >= 102 cm negli uomini e >= 88 cm nelle donne), cioè con quelle caratteristiche della cosiddetta SM che sono i maggiori predittori di DM e HT, lo studio valuterà se l'aggiunta di un agente bloccante il sistema renina-angiotensina (un ACEI o un ARB) su istruzioni periodicamente rafforzate per i cambiamenti dello stile di vita adeguati riduce: 1) l'insorgenza del diabete (definito come FG >= 126 mg/dl o necessità di terapia antidiabetica) o 2) l'insorgenza dell'ipertensione (definita come SBP >= 140 o DBP > = 90 mmHg, o necessità di terapia antipertensiva) in misura significativamente maggiore rispetto all'aggiunta di un placebo.
   2. Obiettivi secondari. Nello stesso gruppo di individui, lo studio esaminerà anche se 1) gli effetti di prevenzione del diabete di un ACEI e di un ARB differiscono in modo significativo, a causa dei diversi meccanismi di blocco sul sistema renina-angiotensina e dell'azione aggiuntiva sulla bradichinina e, rispettivamente, sul PPAR gamma dei due agenti, 2) gli effetti di ACEI e ARB sull'insorgenza di diabete e ipertensione sono persistenti, persistendo da 3 a 6 mesi dopo la sostituzione dei farmaci attivi con il placebo. Ovviamente, effetti preventivi che sopravvivono sostanzialmente ai farmaci rafforzerebbero il ruolo terapeutico di questi agenti, mentre la scomparsa degli effetti dopo un breve periodo suggerirebbe solo un effetto di mascheramento.

3. Progettazione dello studio

   1. Popolazione di studio

      1. Criterio di inclusione:

         . Uomini o donne di qualsiasi origine razziale

         • Età >= 40 anni e <= 75 anni
         • SBP>= 130 mmHg e < 140 mmHg o DBP >= 85 mmHg e < 90 mmHg, media delle visite di screening e randomizzazione (in assenza di qualsiasi farmaco antipertensivo)
         • FG >=100 mg/dl (5,6 mmol/l) e < 126 mg/dl (7,0 mmol/l) tra lo screening e la randomizzazione (in assenza di farmaci antidiabetici)
         • Circonferenza vita >= 102 cm negli uomini e >= 88 cm nelle donne.
      2. Criteri di esclusione (vedi sotto).
   2. Procedure di immatricolazione. I soggetti dello studio saranno arruolati dai Medici di Medicina Generale associati alla Società Italiana dei Medici di Medicina Generale (SIMG). I candidati per l'arruolamento saranno individuati dai medici partecipanti tra i soggetti nella loro lista NHS che frequentano le loro cliniche. Ad ogni medico verrà chiesto di arruolare e randomizzare 21 soggetti entro 1 anno.

   3. Disegno di prova.

      • Tipo di studio. Questo è un confronto prospettico, italiano, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, a 3 bracci, a gruppi paralleli con una risposta dipendente da interventi a dose fissa.
      • Interventi. Alla visita di randomizzazione, così come alle visite di follow-up, a intervalli di 6 mesi, tutti i soggetti riceveranno dettagliate istruzioni scritte per una dieta adeguata e l'esercizio fisico, con l'obiettivo di una riduzione del peso corporeo di almeno il 5% (vedi Allegato 1).

      Oltre ai consigli sullo stile di vita, tutti i soggetti saranno randomizzati a uno dei tre seguenti trattamenti in cieco:

      1. Placebo: 1 compressa placebo Enalapril e 1 compressa placebo Losartan, una volta al giorno.
      2. ACEI: 1 compressa di Enalapril e 1 compressa di Losartan placebo, una volta al giorno.
      3. ARB: 1 compressa di Losartan e 1 compressa di Enalapril placebo, una volta al giorno. Durante le prime quattro settimane verranno utilizzate compresse di Enalapril da 10 mg e compresse di Losartan da 50 mg e compresse di Enalapril da 20 mg e compresse di Losartan da 100 mg per il resto della fase di trattamento dello studio. Al termine di questa fase, tutti i soggetti riceveranno le due compresse di placebo al giorno per sei mesi (fase di sospensione).

      Tra gli ACEI è stato scelto l'enalapril in quanto da circa 20 anni è l'ACEI più prescritto, è attualmente disponibile come agente generico ed è uno degli ACEI per i quali è stata dimostrata una minore incidenza di diabete (studio SOLVD [17 ]).

      Tra gli ARB può essere scelto il losartan poiché gli studi sugli animali indicano che potrebbe essere un antagonista parziale del PPAR-gamma in misura maggiore rispetto ad altri ARB (18).

      Il diagramma di flusso dettagliato dello studio si trova nell'allegato 2.

   4. Assegnazione del soggetto. Al momento dell'assegnazione casuale al trattamento in doppio cieco, verrà assegnato un numero individuale a ciascun singolo soggetto e annotato nel modulo della cartella clinica (CRF). Il numero individuale determina quale dei tre schemi di trattamento l'individuo riceverà durante il periodo di trattamento dello studio. Mediante una lista di randomizzazione generata dal computer e preparata dal centro di randomizzazione utilizzando blocchi appropriati, ciascun soggetto sarà assegnato a uno dei tre gruppi di trattamento con identica probabilità. I numeri individuali assegnati a ciascun medico partecipante saranno assegnati a un singolo soggetto in ordine crescente.

   5. Risultati - Risultati primari. Tempo al primo evento di:

      1) Nuovo diabete, definito come comparsa di un FG>= 126 mg/dl ad ogni visita semestrale durante la fase di trattamento, da confermare ad una visita successiva entro un mese; o l'inizio di qualsiasi trattamento antidiabetico durante il periodo di trattamento dello studio.

      2) Nuova ipertensione, definita come insorgenza di una PAS >= 140 mmHg o di una PAD >= 90 mmHg ad ogni visita semestrale durante la fase di trattamento, da confermare ad una visita successiva entro un mese; o l'inizio di qualsiasi trattamento antipertensivo durante il periodo di trattamento dello studio.

      - Esiti secondari. Tempo al primo evento (durante la fase di trattamento) di:

      1. Nuovo diabete (come sopra definito) o nuova ipertensione (come sopra definita), che viene prima.
      2. Eventi cardiovascolari maggiori (infarto del miocardio, ictus, morte cardiovascolare, scompenso cardiaco, nuova angina documentata, procedure di rivascolarizzazione) più morte per cause non cardiovascolari.
      3. Variazioni di SBP e DBP durante la fase di trattamento e, separatamente, durante la fase di sospensione.
      4. Variazioni della glicemia a digiuno durante la fase di trattamento e, separatamente, durante la fase di sospensione.
      5. Clearance della creatinina stimata (formula di Cockroft e Gault) inferiore a 60 ml/min in soggetti con valori >= 60 ml/min al basale.

      6. Gravi effetti avversi.

         Incidenza al termine dell'ultima fase di sospensione di 6 mesi di:

      1) Nuovo diabete (come sopra definito). 2) Nuova ipertensione (come sopra definita) [al fine di verificare la possibilità di un effetto "mascherante" del trattamento].

      3) Variazioni di SBP e DBP. 4) Variazioni della glicemia a digiuno.

   6. Recupero delle informazioni.

      • Forme. Tutte le informazioni pertinenti saranno inserite nei CRF per le visite di screening e randomizzazione e tutte le visite successive. Ove richiesto ulteriore documentazione sarà allegata alla relativa scheda clinica.
      • Esame fisico. Cfr. allegato 3.
   7. Misurazione della pressione sanguigna. Cfr. allegato 4.
   8. Misure cliniche di laboratorio. Cfr. allegato 5.
   9. Risultati clinici. Cfr. allegato 6.

   l. Controllo di bias e confondimento. La conformità al trattamento randomizzato sarà verificata ad ogni visita contando le capsule restituite, ma anche le persone non conformi, così come le persone ritirate dal trattamento, saranno mantenute nella sperimentazione. Ad ogni visita verrà effettuata un'attenta ricerca di farmaci concomitanti usati in modo intermittente o continuo.

   M. Seguito. Come illustrato in Fig. 1 (Allegato 2), le visite di follow-up avverranno ogni 6 mesi (± 1). Lo studio (vedi Calcolo della dimensione del campione) sarà guidato dagli eventi, ma si prevede che la fase di trattamento sarà di circa 3 anni.

   N. Soggetti persi al follow-up Poiché i soggetti sono tutti nell'elenco NHS dei medici partecipanti, si prevede che la perdita al follow-up sarà minima (probabilmente inferiore al 5%) e consisterà solo di quei soggetti che ritirano il proprio consenso a partecipare al lo studio (e non solo per assumere farmaci randomizzati).

   o. Monitoraggio dello studio Il monitoraggio dell'intero studio, dei comitati, dei centri e dei professionisti partecipanti sarà responsabilità dell'istituto coordinatore, sotto la supervisione del ricercatore principale. Il monitoraggio delle unità partecipanti sarà effettuato elettronicamente in modo continuo, con il supporto di un'agenzia professionale.

   P. Stime sulla dimensione del campione L'ipotesi primaria è che l'incidenza del diabete e, separatamente, dell'ipertensione sarà ridotta dal trattamento attivo (dati cumulativi dei gruppi trattati con enalapril e losartan) del 25% rispetto al trattamento con placebo. Per valutare questa differenza tra il gruppo placebo ei due gruppi trattati attivamente insieme, saranno accettati un errore di tipo I a due code del 5% e una potenza del 90%. La principale ipotesi secondaria è che uno dei due trattamenti attivi (enalapril vs losartan) ridurrà l'incidenza del diabete del 25-30% in più rispetto all'altro, con un errore di tipo I a due code del 5% e una potenza del 70-90 %. Sulla base dei dati del Framingham Heart Study in soggetti con valori pressori normali (7) e sui risultati iniziali di TROPHY (8), ci si può aspettare che l'incidenza dell'ipertensione nella nostra popolazione di studio sia prossima al 10% all'anno. La valutazione dell'incidenza attesa del diabete è più difficile a causa dei dati variabili forniti da studi precedenti. Negli studi sull'ipertensione che hanno suggerito una possibile azione antidiabetogenica degli ACEI e degli ARB, l'incidenza annuale del diabete era compresa tra 1,2 e 4% (3), ma gli studi che hanno anche esplorato i predittori di nuovo diabete suggeriscono incidenze annuali più elevate nei soggetti a più alto rischio del diabete, come segue: 2,6% in ELSA, pazienti con sindrome metabolica (19), 2,7% in CAPPP, terzile di rischio superiore (20), 3,4% in LIFE, quartile di rischio superiore (21), e 2,7% e 7,2% in VALORE, terzo e quarto quartile di rischio (22) 6,2% in DREAM (15). Tre studi recenti che hanno indagato gli interventi per prevenire il diabete in soggetti con ridotta tolleranza al glucosio (presumibilmente piuttosto simili a quelli di PHIDIAS, poiché una definizione multivariata di rischio come la nostra ha dimostrato di superare un test di tolleranza al glucosio nel predire l'insorgenza del diabete riportano incidenze annuali di diabete del 7,5% (23), 11% (23) e 12,7% (24), ridotto al 3,7-4,8% da un'intensa consulenza sullo stile di vita. Infine, lo studio DREAM (15) si basa sull'ipotesi che i pazienti con ridotta tolleranza al glucosio abbiano un tasso di accumulo annuo di diabete del 4,5%. Sulla base di queste evidenze, abbiamo scelto un'ipotesi conservativa di un tasso di accumulo annuo di diabete del 3,5%, ovvero un'incidenza del 10,5% in 3 anni. Trattandosi di un tasso di incidenza inferiore a quello atteso per l'ipertensione, la dimensione del campione è stata calcolata sul tasso di diabete. Si è ipotizzato che, supponendo una perdita del 4,8% al follow-up, un gruppo di 2000 soggetti trattati con placebo svilupperà 200 casi di diabete in tre anni, e i due gruppi trattati attivamente, di 2000 soggetti ciascuno, svilupperanno complessivamente 300 casi di diabete. casi di diabete. Questi numeri forniranno l'alfa richiesto del 5% e la potenza del 90% per rilevare una riduzione del 25% dell'incidenza del diabete nei due gruppi di trattamento attivo insieme (7,5% in 3 anni) rispetto al gruppo placebo (10% in 3 anni). Per quanto riguarda l'ipotesi secondaria, 2000 soggetti in ciascuno dei gruppi enalapril o losartan saranno sufficienti per rilevare un'incidenza inferiore del 25% in un gruppo (6,4% di incidenza in 3 anni) rispetto all'altro (8,5%) (alfa 5%, potenza 72%) o un'incidenza inferiore del 30% (6,2 contro 8,8 in 3 anni) (alfa 5%, potenza 88%), sempre supponendo una perdita del 4,8% al follow-up. In ogni caso lo studio sarà guidato dagli eventi e proseguito fino a quando non saranno osservati 500 casi di diabete.

   Q. Organizzazione PHIDIAS sarà governata da un Comitato Direttivo, presieduto dal Principal Investigator (A.Zanchetti) e formato da altri 7 membri (G. Mancia, B. Trimarco, M. Volpe, E. Agabiti Rosei, C.Cricelli, A. Filippi, G. Corrao). Un Comitato per il monitoraggio e la sicurezza dei dati, presieduto da L. Berrino e formato da G. Corrao ed E. Ambrosioni, monitorerà lo studio e rivedrà due analisi ad interim (180 e 360 ​​casi di diabete accumulati) utilizzando regole di avvertenza conservativa precedentemente concordate per l'efficacia e danno. Un Comitato Operativo (A. ZAnchetti, M. Valentini, F. Gregorini, A. Filippi, E. Romagnoli) cureranno la gestione quotidiana del processo. Un Comitato Endpoint fornirà una valutazione indipendente e in cieco degli endpoint di efficacia (G. Mancia, M. Volpe). Le Unità partecipanti saranno i medici di medicina generale associati alla SIMG. La Società Italiana dell'Ipertensione (SIIA) in accordo con la SIMG individuerà un numero di Centri Ipertensivi Ospedalieri ubicati in aree limitrofe alle Unità partecipanti, in grado di fornire assistenza consulenziale ai medici partecipanti, e sessioni annuali di consulenza sullo stile di vita per i soggetti iscritti. Un'Unità di monitoraggio sarà istituita presso l'istituto coordinatore, in collegamento con un'agenzia professionale (Yghea, Bologna, Italia). Presso l'istituto coordinatore sarà inoltre dislocata un'Unità Statistica sotto la supervisione di G. Corrao, con il compito di randomizzare i trattamenti, raccogliere i dati e analizzarli a fine sperimentazione. Non viene considerato alcun laboratorio centralizzato né supporto strutturato allo stile di vita, né test orali di tolleranza al glucosio per la diagnosi del diabete, in quanto la sperimentazione intende riprodurre, per quanto possibile, le condizioni in cui può operare il SSN.

   R. Fattibilità Il Principal Investigator, Alberto Zanchetti, ha una lunga e vasta esperienza nella conduzione di trial di trattamento antipertensivo e trattamento dell'aterosclerosi (vedi curriculum vitae). In qualità di Direttore Scientifico dell'Ente Coordinatore, conferma che l'Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, accetta di condurre lo studio e acconsente all'utilizzo delle risorse umane e tecnologiche descritte nel protocollo di studio.

   S. Tempistica L'inizio della sperimentazione è previsto circa 6 mesi dopo l'eventuale approvazione dell'AIFA. Il reclutamento dei soggetti dovrebbe essere completato in un anno. La fase di trattamento, sebbene la sua durata sia guidata dagli eventi, dovrebbe durare in media 3 anni, seguiti da una fase di sospensione controllata di 6 mesi. I punti di controllo predefiniti per il reclutamento sono a 6, 9, 12 mesi dall'inizio dello studio. Vengono prese in considerazione anche le analisi intermedie del DMSC (vedi sopra). Una relazione finale è prevista entro 1 anno dalla fine dello studio.

   T. Analisi statistiche L'analisi dei dati procederà secondo le linee guida del CONSORT per gli studi randomizzati controllati e secondo il principio dell'intenzione al trattamento. Le analisi sono dettagliate nell'allegato 7. In breve, ci saranno statistiche riassuntive sulle variabili di base, mentre le variabili di efficacia primarie e secondarie saranno analizzate come tempo all'insorgenza di diabete o ipertensione, utilizzando un modello di regressione di Cox aggiustato per un numero selezionato di variabili.

   tu. Aspetti etici. Non si prevede che lo studio presenti potenziali rischi per i soggetti dello studio. Hanno caratteristiche cliniche per le quali non è attualmente indicato alcun trattamento farmacologico e tutti beneficeranno di una consulenza dettagliata su uno stile di vita sano. I soggetti riceveranno informazioni scritte complete sullo studio e firmeranno un documento di consenso informato. L'approvazione è stata ottenuta dal Comitato Etico di Revisione dell'Ente Coordinatore e sarà ottenuta da quelle delle unità del SSN da cui dipendono i medici partecipanti.

4. Allegato

   1. Allegato 1. Interventi sullo stile di vita. Alla visita di randomizzazione, tutti i soggetti riceveranno istruzioni dettagliate scritte per una dieta adeguata ed esercizio fisico, con l'obiettivo di una riduzione del peso corporeo di almeno il 5%, come segue: dieta: assunzione totale di grassi inferiore al 5% dell'energia consumata, grassi saturi a meno del 10% dell'energia consumata, assunzione frequente di verdure, frutta, olio d'oliva (vedi rif. 8); esercizio: esercizio moderato, come camminare, fare jogging, nuotare per 30 minuti almeno 5 giorni a settimana Le istruzioni saranno ripetute ad ogni visita semestrale, quando l'aderenza alle misure dello stile di vita e i loro risultati saranno verificati e annotati nella scheda clinica. Ai soggetti reclutati verrà inoltre offerta la possibilità di un insegnamento annuale sullo stile di vita sano erogato da un centro antipertensivo ospedaliero situato nelle vicinanze
   2. Allegato 2. Diagramma di flusso dello studio

Appunti:

1. La fase di trattamento randomizzato può essere prolungata o accorciata (e la fase di sospensione ritardata o anticipata) in base al tempo di maturazione per l'esito primario diabete (500 casi) 2. Ogni volta che viene misurato un esito pressorio o diabete, un'ulteriore visita di conferma deve essere programmato entro un mese 3.In singoli casi, possono essere programmate visite aggiuntive a discrezione del medico 4.Le dosi di trattamento randomizzate sono fisse per tutti i soggetti. Tuttavia, in singoli casi, il medico può decidere di sospendere il trattamento (possibilmente temporaneamente, seguito da un nuovo trattamento) ma il soggetto deve essere mantenuto nella sperimentazione per preservare l'intenzione al trattamento.

C. Allegato 3. Esame fisico. Per tutti gli esami fisici l'attenzione dovrebbe essere focalizzata sui segni e sintomi cardiovascolari. L'esame fisico iniziale (visita di screening) e quello finale comprendono l'esame della testa, del torace, dell'addome, della colonna vertebrale, l'auscultazione del cuore e dei polmoni, l'ispezione della pelle e la misurazione del peso corporeo e dell'altezza del corpo e la misurazione della vita circonferenza. Per misurare la circonferenza della vita, individuare la parte superiore della cresta iliaca destra e posizionare un metro su un piano orizzontale attorno all'addome a livello della cresta iliaca. Misura alla fine di una scadenza normale. Alle visite di follow-up, l'esame fisico comprende un breve controllo di tutti i sistemi di organi, compresa l'auscultazione del cuore e dei polmoni, e un controllo per segni e sintomi di malattie cardiovascolari. La circonferenza della vita e il peso corporeo devono essere misurati a tutte le visite di controllo. I dati saranno registrati in apposite caselle sui moduli di referto clinico

D. Allegato 4. Misurazione della pressione arteriosa. Utilizzando uno sfigmomanometro standard calibrato o un dispositivo digitale convalidato e un bracciale di dimensioni adeguate, la pressione sanguigna verrà misurata con il braccio dei soggetti supportato a livello del cuore. La pressione arteriosa sistolica e diastolica verrà registrata dallo sperimentatore alla fase I e V dei suoni di Korotkoff, o come indicato dal dispositivo digitale. Il bracciale deve essere sgonfiato a una velocità non superiore a 2 mmHg/sec con il paziente seduto in silenzio per diversi minuti. La pressione sanguigna verrà misurata 3 volte a intervalli di 1 minuto. La pressione sanguigna sarà misurata in tutti i soggetti durante le visite di screening e randomizzazione e durante tutte le visite di follow-up a intervalli di 6 mesi. Se durante una visita di follow-up viene misurato un valore di SBP>= 140 o DBP>=90 mmHg (cut-off per l'ipertensione), questo deve essere confermato durante una seconda visita entro un mese. Se il medico partecipante decide per il trattamento antipertensivo, è meno probabile che l'uso di un calcio-antagonista interferisca in entrambi i modi con lo sviluppo del diabete.

e. Allegato 5. Laboratorio clinico. Ematologia: emoglobina, ematocrito, conta dei globuli rossi, conta dei globuli bianchi, conta piastrinica saranno misurati prima della randomizzazione e della fine dello studio. Biochimica: la glicemia a digiuno verrà misurata prima della randomizzazione e in tutte le visite di follow-up a intervalli di 6 mesi Trigliceridi a digiuno, colesterolo totale, colesterolo HDL, creatinina, potassio, AST (SGOT), ALT (SGPT), nonché proteinuria ( dip stick) sarà misurato prima della randomizzazione e successivamente a intervalli annuali.

F. Allegato 6. Esiti clinici. Il decesso e la causa del decesso saranno documentati nel modulo di referto clinico della prima visita mancata da un soggetto deceduto. Gli eventi cardiovascolari e renali non fatali saranno documentati da un'attenta indagine con il soggetto e i membri della famiglia e verrà fatto ogni sforzo per ottenere documentazione ospedaliera o simile quando disponibile.

G. Allegato 7.Analisi statistica. L'analisi dei dati sarà eseguita secondo le linee guida CONSORT per studi randomizzati controllati e secondo il principio di intenzione di trattare.

1. Comparabilità tra i gruppi Le statistiche riassuntive sulle variabili demografiche e cliniche di base saranno calcolate per gruppo di trattamento e saranno eseguiti confronti tra i gruppi di trattamento. Per le variabili continue verranno utilizzati modelli di analisi della varianza o test non parametrici, mentre per il confronto tra gruppi di variabili categoriali verranno utilizzati i test esatti di Mantel-Haenszel, Cochran-Mantel-Haenszel, chi-quadro o Fisher, come indicato.
2. Analisi delle variabili di efficacia primaria Le variabili di efficacia primaria time-to-event (tempo all'insorgenza del diabete e tempo all'insorgenza dell'ipertensione, durante la fase di trattamento dello studio) saranno analizzate separatamente per il diabete e l'ipertensione, utilizzando un modello di regressione di Cox che include trattamento (placebo vs trattamento) e le seguenti covariate al basale: età, sesso, razza, BMI, FG, SBP, DBP. Le analisi dei sottogruppi saranno eseguite sulla base almeno dei seguenti criteri: gruppi di età, sesso, BMI e gruppi FG (sopra e sotto la mediana), SBP e DBP (sopra e sotto la mediana). L'assunzione di rischi proporzionali verrà verificata utilizzando metodi grafici e verrà eseguita un'analisi secondaria di sensibilità utilizzando il log-rank test.
3. Analisi delle variabili secondarie di efficacia Le variabili secondarie per le quali è possibile definire il time-to-event saranno analizzate utilizzando gli stessi modelli della variabile primaria. Per le variabili di efficacia secondarie per le quali non è possibile calcolare correttamente il tempo all'evento (incidenza di diabete e ipertensione alla fine dell'ultima fase di sospensione di 6 mesi), verranno utilizzati modelli di regressione logistica aggiustando per i fattori come per l'analisi delle variabili primarie.