Diabeteksen ja verenpainetaudin ehkäisy (PHIDIAS)

1. Taustaa ja perusteluja

   1. Saatavilla oleva näyttö Havaintotutkimuksista saadut tiedot ovat osoittaneet, että verenpainetautia sairastavilla koehenkilöillä on suurempi tyypin II diabeteksen esiintyvyys verrattuna normotensiivisiin ja että diabeteksen ja verenpainetaudin välinen yhteys merkitsee huomattavasti lisääntynyttä sydän- ja verisuonisairauksien riskiä (1). Myös äskettäinen katsaus Verenpainetta alentavaan hoitoon tutkijoiden yhteistyöstä osoittaa, että aivohalvauksen, sepelvaltimotapahtumien, sydämen vajaatoiminnan ja sydän- ja verisuoniperäisten kuolemantapausten riskit ovat noin kaksi kertaa suuremmat diabetesta sairastavilla verenpainepotilailla kuin verenpainepotilailla, joilla ei ole diabetesta, riippumatta hoidon puuttumisesta tai erilaisten verenpainetta alentavien hoito-ohjelmien käyttö (2). Toisaalta useat havainnolliset ja satunnaistetut interventiotutkimukset ovat osoittaneet, että verenpainetta alentava hoito voi lisätä uuden diabetes mellituksen kehittymisen riskiä verenpainepotilailla. Tätä näyttöä on tarkasteltu ja meta-analysoitu useissa viimeaikaisissa julkaisuissa (3, 4). Lyhyesti sanottuna 13 suuresta satunnaistetusta verenpainetta alentavaa hoitoa koskevasta tutkimuksesta 12 on osoittanut, että uusien diabetes mellituksen ilmaantuvuus on suurempi tiatsididiureetteja tai beetasalpaajia käyttävissä hoitoryhmissä (ja usein näiden kahden tyyppisen lääkeaineen yhteydessä) kuin hoitoryhmissä. angiotensiinikonvertaasin estäjät (ACEI) tai angiotensiinireseptorin salpaajat (ARB) tai kalsiumantagonistit (CA) (usein tiatsideja ja joskus beetasalpaajia lisättynä) (3). Lisäksi äskettäin tehdyssä katsauksessa analysoitiin 22 kliinisessä tutkimuksessa 48 ryhmää potilaita, joilla ei ollut diabetes mellitusta satunnaistamisen aikana. Näistä tutkimuksista 17 otettiin mukaan verenpainepotilaita, 3 suuren riskin potilasta ja vain 1 sydämen vajaatoimintaa sairastavia potilaita. Ensisijainen tulos edusti sattuva diabetes mellitus. Kaiken kaikkiaan antihypertensiiviset luokat, joiden havaittiin liittyvän äskettäin kehittyneeseen diabetekseen, olivat kasvavassa järjestyksessä ACEI:t, ARB:t, jota seurasivat CA:t ja lumelääke (4). Keskustelua kiistellään siitä, ovatko tiatsididiureetit ja beetasalpaajat todella diabetogeenisiä, koska ne liioittelevat tai kiihdyttävät ajasta riippuvaa taipumusta diabetekseen, ja ovatko ACEI:t ja ARB:t antidiabetogeenisiä hidastamalla tätä normaalia suuntausta vai yksinkertaisesti puuttuvatko tiatsidien/beetan diabetogeeniset vaikutukset. -salpaajat. Ilmeisen kliinisesti merkittävä ongelma voidaan ratkaista vain lumekontrolloiduilla tutkimuksilla, mutta lumekontrolloitujen tutkimusten tekeminen on nykyään eettisesti vaikeaa, kun korkea verenpaineen ja sydän- ja verisuoniriskin aktiivista hoitoa suosiva näyttö on ylivoimainen.

      Siitä huolimatta saatavilla on tietoja pienestä määrästä lumekontrolloituja tutkimuksia. Diureettista klooritalidonia, joka liittyy usein beetasalpaajaan, on verrattu lumelääkkeeseen iäkkäillä potilailla, joilla oli eristetty systolinen verenpainetauti Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) -tutkimuksessa: kun käytettiin nykyistä diabeteksen määritelmää (paastoglukoosi, FG) , >=126 mg/dl), diabeteksen ilmaantuvuus todettiin merkittävästi korkeampi aktiivisesti hoidetussa ryhmässä (13 vs 8,7 %, p<0,0001) (5), mikä vahvistaa hypoteesin, että diureetti- ja beetasalpaajahoito liioittelee suuntaus diabeteksen kehittymiseen, eli sillä on diabetogeeninen vaikutus. Saatavilla on myös lumekontrolloituja tutkimuksia ACEI- ja ARB-lääkkeiden vaikutuksista diabeteksen puhkeamiseen. Valitettavasti kaikissa näissä tutkimuksissa lumeryhmät olivat saastuneet, kun annettiin useita hoitoja, joita vaadittiin tutkittavien potilaiden sydän- ja verisuonisairauksien hallintaan. Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE), joka koski iäkkäitä verenpainepotilaita, hydroklotiatsidin ja beetasalpaajien käyttö oli laajempaa ns. lumelääkeryhmässä kuin aktiivisessa (kandesartaani) hoitoryhmässä, ja saattaa selittää diabeteksen korkeamman ilmaantuvuuden lumelääkeryhmässä kuin kandesartaaniryhmässä (6). Samoin neljässä suuressa tutkimuksessa, joissa ACEI:tä tai ARB:tä verrattiin lumelääkkeeseen potilailla, joilla oli suuri kardiovaskulaarinen riski sepelvaltimotaudin tai sydämen vajaatoiminnan vuoksi, sekä ACEI:tä tai ARB:tä että lumelääkettä annettiin useiden potilaiden edellyttämien taustahoitojen lisäksi. tutkittavien sairauksien vakavuus. Lisäksi näiden tutkimusten julkaisuista on saatavilla vain vähän tietoa siitä, missä määrin taustahoitoja muutettiin kokeiden aikana ja olivatko nämä muutokset tasapainossa lumelääkettä ja aktiivista hoitoa saaneiden tutkimusten välillä (katso 3). Siksi kysymys siitä, onko ACEI:illä ja ARB:illä aktiivinen antidiabetogeeninen vaikutus vai yksinkertaisesti puuttuuko tiatsidien ja beetasalpaajien diabetogeeninen vaikutus, jää ratkaisematta, ja kaikki väitteet, joiden mukaan reniini-angiotensiinijärjestelmää estävillä aineilla olisi antidiabetogeeninen vaikutus, vaikuttavat perusteettomilta. Diabeteksen puhkeamisen sekä verenpainetaudin ja vielä enemmän diabeteksen ja verenpainetaudin uhkaavan yhteyden ehkäisy on kuitenkin edelleen ensisijainen kansanterveyshuoli näiden vaivojen aiheuttaman sairastuvuustaakan ja niihin liittyvien terveydenhuoltokustannusten vuoksi. . Ennaltaehkäisy on luonnollisesti toteutettava ennen sairauden kehittymistä, ja se on tehokkainta niillä henkilöillä, joilla taudin kehittymisriski on suuri. Sekä verenpainetautille että diabetekselle altistavat sairaudet tunnetaan hyvin. Henkilöillä, joilla on niin kutsuttu korkea normaali verenpaine (eli systolinen verenpaine, SBP, 130-139 tai diastolinen verenpaine, DBP, 85-89 mmHg), on 40 %:n mahdollisuus tulla hypertensiivisiksi (eli SBP>=140). tai DBP> = 90 mmHg) yli 4 vuoden ajan Framinghamin sydäntutkimuksen (7) ja verenpaineen ehkäisytutkimuksen (TROPHY, 8) alustavien tulosten mukaan. Korkea normaali verenpaine yhdessä heikentyneen glukoosin sietokyvyn kanssa (kuten paastoglukoosi, FG, >=100 mg/dl), vatsan liikalihavuus, alhainen HDL-kolesteroli ja korkeat triglyseridit ovat usein ryhmittyneenä suuressa osassa populaatioita sekä Yhdysvalloissa. ja Eurooppa, ja klusteria kutsutaan yleisesti metaboliseksi oireyhtymäksi (MS) (9). Riippumatta nykyisestä keskustelusta siitä, johtuvatko kaikki MS-taudin ilmenemismuodot yhteisestä patofysiologisesta mekanismista (eli insuliiniresistenssistä), on kiistatonta, että korkean normaalin verenpaineen, kohonneen FG:n ja kohonneen BMI:n rinnakkaiselo on erittäin vahva molempien verenpaineen ennustaja. ja diabetes mellitus.

   2. Tietovaikutus Elämäntapamuutosten (sopiva ruokavalio ja liikunta) tiedetään olevan tehokkaita sekä verenpainetaudin (10) että diabeteksen (10-12) ehkäisyssä, mutta ei tiedetä, voiko ACEI:n tai ARB:n lisääminen edelleen vähentää molempia sairauksia. MS-tautia sairastavat henkilöt ovat ihanteellisia tutkittavia tutkittaessa, onko reniini-angiotensiinijärjestelmää estävillä aineilla todellista antidiabetogeenistä vaikutusta sen lisäksi, mitä voidaan saavuttaa ei-farmakologisilla toimenpiteillä, koska ei ole olemassa pakottavia lääketieteellisiä aiheita hoitaa näitä potilaita muilla lääkkeillä, jotka voivat sekava tulosten tulkinta. Siksi PHIDIAS-tutkimuksessa aiotaan tutkia suurta joukkoa henkilöitä, joilla on korkea normaali verenpaine, korkea FG (mutta alle diabeteksen raja-arvot) ja vatsan liikalihavuus. Kaikkia ohjataan elämäntapojen muutoksiin. Heille määrätään satunnaisesti ja kaksoissokkoutetusti lumelääke, ACE:n estäjä tai ARB noin 3 vuoden ajan, jotta voidaan selvittää, voiko reniini-angiotensiinijärjestelmän salpaus elämäntapaohjeiden lisäksi vähentää diabeteksen puhkeamista entisestään. hypoteesi, joka perustuu toistaiseksi vain eläintutkimuksiin ja viittaa siihen, että jotkut ARB:t voivat olla insuliiniherkkyyden säätelyyn osallistuvan peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin gamman (PPAR-gamma) osittaisia ​​agonisteja (13). Lisäksi koehenkilöä seurataan vielä 6 kuukautta satunnaistettujen lääkkeiden lopettamisen jälkeen sen selvittämiseksi, ovatko ennaltaehkäisevät toimet kestäviä ja selviävätkö lääkitys.
   3. Vaikutukset AIFA:lle ja NHS:lle Sekä PHIDIASin käytöksellä että tuloksilla odotetaan olevan myönteisiä vaikutuksia sekä Italian lääkevirastoon (AIFA) että Italian kansalliseen terveydenhuoltojärjestelmään (NHS). PHIDIAS:n kaltaisen yleislääkäreille suunnatun kokeen toteuttaminen, johon osallistuu henkilöitä, joilla on korkea sydän- ja verisuonitautiriski, edistää tehokkaasti koulutusta terveellisempään elämäntapaan ja auttaa ehkäisemään sydän- ja verisuonitauteja ja diabetesta. Kokeen tuloksilla on myös huomattava vaikutus sekä AIFA:han että NHS:ään: 1) jos ACEI:n tai ARB:n lisäämisellä elämäntapatoimenpiteisiin ei osoiteta olevan muita diabeteksen ehkäiseviä vaikutuksia, väite näiden aineiden antidiabetogeenisesta vaikutuksesta. kiistetään ja niiden käyttöä diabeteksen ehkäisyyn ei suositella; 2) jos sekä ACEI:n että ARB:n havaitaan ehkäisevän verenpainetautia ja/tai diabetesta, mutta niiden vaikutukset eivät ole merkittävästi erilaisia ​​tai ACEI:n todetaan tehokkaammaksi kuin ARB, käytetään geneeristä ACEI:tä, esim. PHIDIAS-hoidossa - tuo etua koehenkilöille yhdistettynä huomattaviin säästöihin NHS:lle; 3) jos ARB:n todetaan olevan huomattavasti tehokkaampi kuin ACE:n estäjä diabeteksen ehkäisyssä, tämä lisää tilapäisesti NHS:n kustannuksia, jotka pitkällä aikavälillä kompensoivat pitkällä aikavälillä diabeteksen ja verenpainetaudin vähentynyt tai viivästynyt puhkeaminen sekä niiden komplikaatioita.
   4. Erot muihin nykyisiin tutkimuksiin PHIDIAS eroaa huomattavasti muutamista meneillään olevista diabeteksen ehkäisytutkimuksista. Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM) -tutkimus (14-15) ja Nateglinidi ja Valsartaani heikentyneen glukoosinsietokyvyn tulostutkimuksessa (NAVIGATOR) -tutkimus (16) on suunnattu vain diabeteksen ehkäisyyn. Molemmat aikovat testata ACEI:tä (DREAM) tai ARB:tä (NAVIGATOR) ja diabeteslääkettä (rosiglitatsoni DREAMissa, nateglinidi NAVIGATORissa) vs. lumelääkettä tekijämallilla yksilöillä, jotka on valittu ensisijaisesti heikentyneen glukoositoleranssin perusteella, joten että muita sydän- ja verisuonisairauksia ei ole poissuljettu: DREAM-ohjelmassa 43 % valituista koehenkilöistä on verenpainetautia ja 35 % dyslipideemisiä, ja NAVIGATORissa aikaisempi sydän- ja verisuonitauti tai riskitekijät ovat kelpoisuuskriteereitä. Siksi molemmissa tutkimuksissa ACEI:n tai ARB:n mahdollisen antidiabetogeenisen vaikutuksen tutkimus on todennäköisesti jossain määrin hämmentynyt samanaikaisten verenpainetautien ja sydän- ja verisuonitautien hoidossa. Lopuksi TROPHY-tutkimus (8) on suunniteltu vain kohonneen verenpaineen ehkäisyyn (ARB-kandesartaanilla), eikä siinä tutkita yhtä tärkeää diabeteksen ehkäisyä estämällä reniini-angiotensiinijärjestelmän.

2. Tutkimuksen tavoitteet

   1. Ensisijaiset tavoitteet. Ryhmällä henkilöitä, joilla on korkea normaali verenpaine (SBP 130-139 tai DBP 85-89 mmHg), FG korkealla, mutta ei diabeettisella alueella (100-125 mg/dl) ja vatsan liikalihavuus (vatsan ympärysmitta >= 102 cm miehillä ja >= 88 cm naisilla), eli niillä ns. MS:n ominaisuuksilla, jotka ovat tärkeimmät DM:n ja HT:n ennustajat, tutkimuksessa selvitetään, lisätäänkö reniini-angiotensiinijärjestelmää estävää ainetta (joko ACE:tä tai ARB) säännöllisin väliajoin vahvistettujen ohjeiden mukaisesti sopivien elämäntapamuutosten osalta vähentää: 1) diabeteksen puhkeamista (määritelty FG >= 126 mg/dl tai diabeteslääkehoidon tarvetta) tai 2) verenpainetaudin puhkeamista (määritelty SBP >= 140 tai DBP > = 90 mmHg tai verenpainetta alentavan hoidon tarve) huomattavasti enemmän kuin lumelääkkeen lisääminen.
   2. Toissijaiset tavoitteet. Samassa ryhmässä tutkimuksessa selvitetään myös, 1) eroavatko ACEI:n ja ARB:n diabetesta ehkäisevät vaikutukset merkittävästi reniini-angiotensiinijärjestelmän erilaisten estomekanismien ja bradykiniinin ja vastaavasti näiden kahden aineen PPAR-gammaan, 2) ACEI:n ja ARB:n vaikutukset diabeteksen ja verenpainetaudin puhkeamiseen ovat kestäviä ja jatkuvat 3-6 kuukautta sen jälkeen, kun aktiiviset lääkkeet on korvattu lumella. On selvää, että ennaltaehkäisevät vaikutukset, jotka jäävät oleellisesti hengissä lääkityksestä, vahvistaisivat näiden aineiden terapeuttista roolia, kun taas vaikutusten häviäminen lyhyen ajan kuluttua viittaa vain peittävään vaikutukseen.

3. Opintojen suunnittelu

   1. Tutkimuspopulaatio

      1. Sisällyttämiskriteerit:

         . Miehet tai naiset mistä tahansa rodustaustasta riippumatta

         • Ikä >= 40 vuotta ja <= 75 vuotta
         • SBP>= 130 mmHg ja < 140 mmHg tai DBP >= 85 mmHg ja < 90 mmHg, seulonta- ja satunnaiskäyntien keskiarvo (ilman verenpainelääkitystä)
         • FG >=100 mg/dl (5,6 mmol/l) ja < 126 mg/dl (7,0 mmol/l) seulonnan ja satunnaistamisen välillä (ei diabeteslääkettä)
         • Vyötärönympärys >= 102 cm miehillä ja >= 88 cm naisilla.
      2. Poissulkemiskriteerit (katso alla).
   2. Ilmoittautumismenettelyt. Tutkimusaiheisiin ilmoittautuvat Italian yleislääkäreiden yhdistykseen (SIMG) liittyvät yleislääkärit. Osallistuvat lääkärit tunnistavat osallistuvat lääkärit NHS-luettelossaan olevista potilaista, jotka käyvät heidän klinikoillaan. Jokaista lääkäriä pyydetään rekisteröimään ja satunnaistamaan 21 koehenkilöä vuoden sisällä.

   3. Kokeilusuunnittelu.

      • Tutkimuksen tyyppi. Tämä on prospektiivinen, italialainen, monikeskus, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu, 3-haarainen, rinnakkaisryhmävertailu, jonka vaste riippuu kiinteän annoksen interventioista.
      • Interventioita. Satunnaistuskäynnillä sekä seurantakäynneillä 6 kuukauden välein kaikki koehenkilöt saavat kirjalliset yksityiskohtaiset ohjeet riittävästä ruokavaliosta ja liikunnasta, tavoitteena painonpudotus vähintään 5 % (ks. liite 1).

      Elintapaohjeiden lisäksi kaikki koehenkilöt satunnaistetaan johonkin seuraavista kolmesta sokkoutetusta hoidosta:

      1. Plasebo: 1 Enalapril-plasebotabletti ja 1 losartaaniplasebotabletti kerran päivässä.
      2. ACEI: 1 enalapriilitabletti ja 1 losartaaniplasebotabletti kerran päivässä.
      3. ARB: 1 losartaanitabletti ja 1 enalapriilitabletti kerran päivässä. Ensimmäisen neljän viikon aikana käytetään 10 mg enalapriilitabletteja ja 50 mg losartaanitabletteja ja 20 mg enalapriilia ja 100 mg losartaanitabletteja tutkimuksen loppuvaiheessa. Tämän vaiheen lopussa kaikki koehenkilöt saavat kaksi lumetablettia päivittäin kuuden kuukauden ajan (vieroitusvaihe).

      ACE:n estäjistä on valittu enalapriili, koska se on ollut yleisimmin määrätty ACE:n estäjä noin 20 vuoden ajan, se on tällä hetkellä saatavilla geneerisenä aineena ja on yksi ACE:n estäjistä, joille on osoitettu vähemmän diabeteksen ilmaantuvuutta (SOLVD-tutkimus [17) ]).

      ARB-lääkkeistä voidaan valita losartaani, koska eläintutkimukset osoittavat, että se voi olla PPAR-gamman osittainen antagonisti enemmän kuin muut ARB:t (18).

      Tutkimuksen yksityiskohtainen vuokaavio on liitteessä 2.

   4. Aiheen jako. Kaksoissokkohoitoon satunnaisen allokoinnin yhteydessä kullekin yksittäiselle koehenkilölle osoitetaan yksilöllinen numero ja se merkitään kliiniseen tietuelomakkeeseen (CRF). Yksilönumero määrittää, mitä kolmesta hoitojärjestelmästä henkilö saa koko tutkimuksen hoitojakson ajan. Satunnaistuskeskuksen asianmukaisia ​​lohkoja käyttäen laatimalla tietokoneella luodun satunnaisluettelon avulla jokainen koehenkilö jaetaan johonkin kolmesta hoitoryhmästä samalla todennäköisyydellä. Jokaiselle osallistuvalle lääkärille annetut yksilölliset numerot jaetaan yksittäiselle aiheelle nousevassa järjestyksessä.

   5. Tulokset - Ensisijaiset tulokset. Aika ensimmäiseen tapahtumaan:

      1) Uusi diabetes, joka määritellään FG>= 126 mg/dl millä tahansa kuuden kuukauden käynnillä hoitovaiheen aikana, ja se vahvistetaan seuraavan kerran kuukauden kuluessa; tai minkä tahansa diabeteksen vastaisen hoidon aloittaminen kokeen hoitojakson aikana.

      2) Uusi hypertensio, joka määritellään SBP >= 140 mmHg tai DBP >= 90 mmHg millä tahansa kuuden kuukauden käynnillä hoitovaiheen aikana, joka on vahvistettava seuraavalla käynnillä kuukauden sisällä; tai minkä tahansa verenpainetta alentavan hoidon aloittaminen kokeen hoitojakson aikana.

      - Toissijaiset tulokset. Aika ensimmäiseen tapahtumaan (hoitovaiheen aikana):

      1. Uusi diabetes (kuten edellä on määritelty) tai uusi verenpainetauti (kuten edellä on määritelty), joka tulee ensin.
      2. Tärkeimmät sydän- ja verisuonitapahtumat (sydäninfarkti, aivohalvaus, sydän- ja verisuoniperäinen kuolema, sydämen vajaatoiminta, uusi dokumentoitu angina pectoris, revaskularisaatiotoimenpiteet) sekä kuolema, joka johtuu muista kuin kardiovaskulaarisista syistä.
      3. SBP:n ja DBP:n vaihtelut hoitovaiheen aikana ja erikseen vieroitusvaiheen aikana.
      4. Paastoverenglukoosin vaihtelut hoitovaiheen aikana ja erikseen vieroitusvaiheen aikana.
      5. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (Cockroftin ja Gaultin kaava) alle 60 ml/min koehenkilöillä, joiden arvot olivat >= 60 ml/min lähtötilanteessa.

      6. Vakavia haittavaikutuksia.

         Viimeisen 6 kuukauden vieroitusvaiheen lopussa:

      1) Uusi diabetes (kuten edellä on määritelty). 2) Uusi verenpainetauti (kuten edellä on määritelty) [jotta testataan hoidon "naamiovaikutus"].

      3) SBP:n ja DBP:n muunnelmat. 4) Paastoverensokerin vaihtelut.

   6. Tiedonhaku.

      • Lomakkeet. Kaikki asiaankuuluvat tiedot täytetään CRF:iin seulonta- ja satunnaiskäyntejä sekä kaikkia myöhempiä käyntejä varten. Asiaan liittyvään kliiniseen lomakkeeseen liitetään tarvittaessa lisädokumentaatiota.
      • Lääkärintarkastus. Katso liite 3.
   7. Verenpaineen mittaus. Katso liite 4.
   8. Kliiniset laboratoriomittaukset. Katso liite 5.
   9. Kliiniset tulokset. Katso liite 6.

   l. Harhaisuuden ja hämmennyksen tarkistus. Satunnaistetun hoidon noudattaminen tarkistetaan jokaisella käynnillä laskemalla palautuskapselit, mutta myös vaatimustenvastaiset ja lääkityksestä poistetut henkilöt pidetään kokeessa. Jokaisella käynnillä etsitään huolella satunnaisesti tai jatkuvasti käytettyä samanaikaista lääkitystä.

   m. Seuranta. Kuten kuvasta 1 (liite 2) havainnollistetaan, seurantakäyntejä tehdään 6 kuukauden välein (± 1). Koe (katso näytekoon laskenta) on tapahtumalähtöinen, mutta hoitovaiheen odotetaan kestävän noin 3 vuotta.

   n. Koehenkilöt, jotka ovat kadonneet seurantaan Koska kaikki koehenkilöt ovat osallistuvien lääkäreiden NHS-luettelossa, on odotettavissa, että seurantamenetys on minimaalinen (todennäköisesti alle 5 %), ja se koostuu vain niistä koehenkilöistä, jotka peruuttavat suostumuksensa osallistua tutkimukseen (eikä vain satunnaistetun lääkityksen ottamiseksi).

   o. Tutkimuksen seuranta Koko tutkimuksen, komiteoiden, keskusten ja osallistuvien toimijoiden seuranta on koordinoivan laitoksen vastuulla päätutkijan valvonnassa. Osallistuvien yksiköiden seuranta tapahtuu jatkuvasti sähköisesti ammattitaidon tuella.

   s. Otoskokoarviot Ensisijainen hypoteesi on, että diabeteksen ja erikseen verenpainetaudin ilmaantuvuus vähenee aktiivisella hoidolla (enalapriili- ja losartaanihoitoryhmien kumulatiiviset tiedot) 25 % lumelääkkeeseen verrattuna. Tämän plaseboryhmän ja kahden aktiivisesti hoidetun ryhmän välisen eron arvioimiseksi yhdessä hyväksytään kaksisuuntainen tyypin I virhe 5 % ja teho 90 %. Pääasiallinen toissijainen hypoteesi on, että jompikumpi kahdesta aktiivisesta hoidosta (enalapriili vs. losartaani) vähentää diabeteksen ilmaantuvuutta 25-30 % enemmän kuin toinen, kaksisuuntaisen tyypin I virheen ollessa 5 % ja teholla 70-90 %. Framingham Heart Study -tutkimuksen tietojen perusteella korkean normaalin verenpaineen koehenkilöillä (7) ja TROPHY:n alustavien löydösten (8) perusteella korkean verenpaineen ilmaantuvuuden voidaan olettaa olevan tutkimuspopulaatiossamme lähes 10 % vuodessa. Diabeteksen odotetun ilmaantuvuuden arvioiminen on vaikeampaa aiempien tutkimusten vaihtelevien tietojen vuoksi. Verenpainetutkimuksissa, jotka ovat ehdottaneet ACEI-lääkkeiden ja ARB-lääkkeiden mahdollista antidiabetogeenista vaikutusta, diabeteksen vuotuinen ilmaantuvuus oli 1,2–4 % (3), mutta ne tutkimukset, joissa on tutkittu myös uuden diabeteksen ennustajia, viittaavat siihen, että vuotuiset ilmaantuvuusriskit ovat korkeampi. diabeteksesta seuraavasti: 2,6 % ELSA:ssa, metabolista oireyhtymää sairastavat potilaat (19), 2,7 % CAPPP:ssa, korkean riskin tertiili (20), 3,4 % LIFE:ssä, ylemmän riskin kvartiili (21) ja 2,7 % ja 7,2 % VALUE, kolmas ja neljäs riskikvartiili (22) 6,2 % DREAMissa (15). Kolme äskettäin tehtyä tutkimusta, joissa tutkittiin interventioita diabeteksen ehkäisemiseksi potilailla, joilla on heikentynyt glukoosinsietokyky (oletettavasti melko samankaltainen kuin PHIDIAS-potilailla, koska riskin monimuuttujamääritelmä, kuten meillä on, on osoittautunut tehokkaammaksi kuin glukoositoleranssitesti ennustaessaan diabeteksen puhkeamista, raportoi vuosittain diabeteksen ilmaantuvuus). diabetes 7,5 % (23), 11 % (23) ja 12,7 % (24), vähentynyt 3,7-4,8 prosenttiin intensiivisellä elämäntapaneuvonnalla. Lopuksi DREAM-tutkimus (15) perustuu hypoteesiin, jonka mukaan glukoosinsietokyvyn heikkenemisestä kärsivien potilaiden diabeteksen vuotuinen kertymisaste on 4,5 %. Näiden todisteiden perusteella olemme valinneet konservatiivisen hypoteesin, jonka mukaan diabeteksen vuotuinen kertymäaste on 3,5 %, eli ilmaantuvuus 10,5 % 3 vuodessa. Koska tämä ilmaantuvuus on alhaisempi kuin verenpainetaudille odotettu, otoskoko on laskettu diabeteksen määrästä. On oletettu, että olettaen 4,8 %:n seurannan menetyksen, lumelääkehoitoa saaneelle 2000 henkilön ryhmälle kehittyy kolmen vuoden aikana 200 diabetestapausta ja kahdelle aktiivisesti hoidetulle ryhmälle, molemmissa 2000 henkilöä, yhteensä 300 diabeteksen tapauksia. Nämä luvut antavat vaaditun 5 %:n alfan ja 90 %:n tehon, jotta voidaan havaita 25 %:n väheneminen diabeteksen ilmaantumisessa kahdessa aktiivisessa hoitoryhmässä yhdessä (7,5 % 3 vuodessa) verrattuna lumeryhmään (10 % 3 vuodessa). Toissijaisen hypoteesin osalta 2000 koehenkilöä kussakin enalapriili- tai losartaaniryhmässä riittää havaitsemaan pienemmän 25 %:n ilmaantuvuuden yhdessä ryhmässä (6,4 % ilmaantuvuus 3 vuodessa) verrattuna toiseen (8,5 %) (alfa 5 %). teho 72 %) tai pienempi ilmaantuvuus 30 % (6,2 vs. 8,8 3 vuodessa) (alfa 5 %, teho 88 %), jälleen oletetaan 4,8 %:n menetystä seurannassa. Joka tapauksessa tutkimus on tapahtumalähtöinen, ja sitä jatketaan, kunnes havaitaan 500 diabetestapausta.

   q. Organisaatiota PHIDIAS johtaa ohjauskomitea, jonka puheenjohtajana toimii päätutkija (A.Zanchetti) ja jonka muodostaa 7 muuta jäsentä (G. Mancia, B. Trimarco, M. Volpe, E. Agabiti Rosei, C. Cricelli, A. Filippi, G. Corrao). Tietojen seuranta- ja turvallisuuskomitea, jonka puheenjohtajana toimii L. Berrino ja jonka muodostavat G. Corrao ja E. Ambrosioni, seuraa tutkimusta ja tarkastelee kahta välianalyysiä (180 ja 360 kumuloitunutta diabetestapausta) käyttäen aiemmin sovittuja konservatiivisia tehon varoitussääntöjä. ja haittaa. Toimintakomitea (A. Zanchetti, M. Valentini, F. Gregorini, A. Filippi, E. Romagnoli) ohjaavat kokeen päivittäistä johtamista. Päätepistekomitea tekee riippumattoman ja sokkoarvioinnin tehokkuuden päätepisteistä (G. Mancia, M. Volpe). Osallistuvat yksiköt ovat SIMG:hen liittyviä yleislääkäreitä. Italian hypertensioyhdistys (SIIA) SIMG:n mukaisesti tunnistaa useita sairaalan hypertensiokeskuksia, jotka sijaitsevat lähellä osallistuvia yksiköitä ja jotka voivat tarjota konsultointiapua osallistuville lääkäreille ja vuosittain elämäntapaneuvontaa ilmoittautuneille. Koordinoivaan laitokseen perustetaan seurantayksikkö, joka on yhteydessä ammatilliseen virastoon (Yghea, Bologna, Italia). Koordinoivaan laitokseen tulee myös G. Corraon valvonnassa tilastoyksikkö, joka vastaa hoitojen satunnaistamisesta, tietojen keräämisestä ja niiden analysoinnista kokeen lopussa. Mitään keskitettyä laboratoriota, strukturoitua elämäntapatukea tai suun kautta otettavia glukoositoleranssitestejä diabeteksen diagnosoimiseksi ei harkita, sillä kokeen tarkoituksena on mahdollisimman pitkälle toistaa olosuhteet, joissa NHS voi toimia.

   r. Toteutettavuus Päätutkijalla Alberto Zanchettilla on pitkä ja laaja kokemus verenpainetta alentavien ja ateroskleroosin hoidon kokeiden suorittamisesta (katso ansioluettelo). Koordinoivan laitoksen tieteellisenä johtajana hän vahvistaa, että Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, suostuu suorittamaan tutkimuksen ja suostuu käyttämään tutkimuspöytäkirjassa kuvattuja inhimillisiä ja teknisiä resursseja.

   s. Ajoitus Kokeilun odotetaan alkavan noin 6 kuukautta mahdollisen AIFA:n hyväksynnän jälkeen. Kohteiden rekrytoinnin odotetaan valmistuvan vuoden kuluessa. Hoitovaiheen, vaikka sen kesto on tapahtumalähtöinen, odotetaan kestävän keskimäärin 3 vuotta, jota seuraa hallittu 6 kuukauden vieroitusvaihe. Ennalta määritellyt rekrytoinnin tarkistuspisteet ovat 6, 9, 12 kuukauden kuluttua opintojen alkamisesta. Myös DMSC:n välianalyysit otetaan huomioon (katso edellä). Loppuraportti odotetaan valmistuvan vuoden sisällä tutkimuksen päättymisestä.

   t. Tilastolliset analyysit Tietojen analysointi etenee CONSORTin satunnaistettujen kontrolloitujen kokeiden ohjeiden ja aikomus-hoitoperiaatteen mukaisesti. Analyysit on kuvattu yksityiskohtaisesti liitteessä 7. Lyhyesti sanottuna lähtötilanteen muuttujista on yhteenvetotilastot, kun taas primaariset ja toissijaiset tehokkuusmuuttujat analysoidaan aikana diabeteksen tai verenpainetaudin puhkeamiseen käyttämällä Cox-regressiomallia, joka on mukautettu valitulle määrälle muuttujia.

   u. Eettiset näkökohdat. Kokeella ei odoteta olevan mahdollisia riskejä tutkittaville. Heillä on kliinisiä piirteitä, joihin ei tällä hetkellä ole aihetta lääkehoitoon, ja he kaikki hyötyvät yksityiskohtaisesta terveellisten elämäntapojen neuvonnasta. Koehenkilöt saavat täydelliset kirjalliset tiedot tutkimuksesta ja allekirjoittavat tietoisen suostumusasiakirjan. Hyväksyntä on saatu koordinoivan laitoksen eettiseltä arviointikomitealta ja NHS:n yksiköiltä, ​​joista osallistuvat lääkärit ovat riippuvaisia.

4. Liite

   1. Liite 1. Lifestyle Interventiot. Satunnaiskäynnillä kaikki tutkittavat saavat kirjalliset yksityiskohtaiset ohjeet riittävästä ruokavaliosta ja liikunnasta, joiden tavoitteena on painon pudotus vähintään 5 % seuraavasti: ruokavalio: rasvan kokonaissaanti alle 5 % kulutetusta energiasta, tyydyttyneitä rasvoja alle 10 % kulutetusta energiasta, usein vihannesten, hedelmien, oliiviöljyn nauttiminen (katso viite 8); liikunta: kohtalainen liikunta, kuten kävely, lenkkeily, uinti 30 min vähintään 5 päivää viikossa Ohjeet toistetaan joka 6 kk:n käynnillä, jolloin elämäntapatoimenpiteiden noudattaminen ja niiden tulokset tarkistetaan ja merkitään kliiniseen muotoon. Rekrytoiduille opiskelijoille tarjotaan myös mahdollisuus vuosittaiseen terveellisten elämäntapojen opetustilaisuuteen, jonka tarjoaa lähistöllä sijaitseva sairaala verenpainetautikeskuksessa.
   2. Liite 2. Tutkimuksen vuokaavio

Huomautuksia:

1. Satunnaistettua hoitovaihetta voidaan pidentää tai lyhentää (ja vieroitusvaihetta viivästyä tai ennakoida) ensisijaisen diabeteksen kertymisajan mukaan (500 tapausta). 2. Joka kerta kun verenpaine tai diabeteksen tulos mitataan, ylimääräinen varmistuskäynti tulee ajoittaa kuukauden sisällä 3.Yksittäisissä tapauksissa lääkärin harkinnan mukaan voidaan määrätä lisäkäyntejä. 4. Satunnaistetut hoitoannokset määräytyvät kaikille koehenkilöille. Yksittäisissä tapauksissa lääkäri voi kuitenkin päättää keskeyttää lääkityksen (mahdollisesti tilapäisesti, minkä jälkeen se saatetaan uudelleen), mutta koehenkilö tulee säilyttää tutkimuksessa, jotta hoitoaikomus säilyy.

c. Liite 3. Fyysinen tarkastus. Kaikissa fyysisissa tutkimuksissa huomiota tulee kiinnittää sydän- ja verisuonisairauksiin. Ensimmäinen fyysinen tarkastus (seulontakäynti) ja viimeinen sisältää pään, rintakehän, vatsan, selkärangan tutkimuksen, sydämen ja keuhkojen kuuntelun, ihon tarkastuksen sekä ruumiinpainon ja kehon pituuden mittauksen sekä vyötärön mittauksen. ympärysmitta. Mittaa vyötärön ympärysmitta etsimällä oikean suoliluun harjanteen yläosa ja asettamalla mittanauha vaakatasoon vatsan ympärille suoliluun harjanteen tasolle. Mittaa normaalin vanhenemisajan lopussa. Seurantakäynneillä fyysiseen tarkastukseen kuuluu lyhyt kaikkien elinjärjestelmien tarkastus, mukaan lukien sydämen ja keuhkojen kuuntelu, sekä sydän- ja verisuonitautien merkkien ja oireiden tarkastus. Vyötärön ympärysmitta ja kehon paino on mitattava kaikilla seurantakäynneillä. Tiedot tallennetaan kliinisten raporttilomakkeiden erityisiin ruutuihin

d. Liite 4. Verenpaineen mittaus. Käyttämällä kalibroitua standardia verenpainemittaria tai validoitua digitaalista laitetta ja sopivan kokoista mansettia, verenpaine mitataan niin, että koehenkilön käsivarsi on tuettu sydämen tasolla. Tutkija tallentaa systolisen ja diastolisen verenpaineen Korotkoff-äänien vaiheissa I ja V tai digitaalisen laitteen osoittamalla tavalla. Mansetti tulee tyhjentää enintään 2 mmHg/s nopeudella potilaan istuessa hiljaa useita minuutteja. Verenpaine mitataan 3 kertaa 1 minuutin välein. Kaikilta koehenkilöiltä mitataan verenpaine seulonta- ja satunnaiskäynneillä sekä kaikilla seurantakäynneillä 6 kuukauden välein. Jos seurantakäynnillä mitataan SBP>= 140 tai DBP>=90 mmHg (verenpainetaudin rajat), tämä tulee varmistaa toisella käynnillä kuukauden sisällä. Jos osallistuva lääkäri päättää verenpainetta alentavasta hoidosta, kalsiuminestäjän käyttö ei todennäköisesti häiritse diabeteksen kehittymistä millään tavalla.

e. Liite 5. Kliininen laboratorio. Hematologia: hemoglobiini, hematokriitti, punasolujen määrä, valkosolujen määrä, verihiutaleiden määrä mitataan ennen satunnaistamista ja tutkimuksen päättymistä. Biokemia: paastoglukoosi mitataan ennen satunnaistamista ja kaikilla seurantakäynneillä 6 kuukauden välein Paaston triglyseridit, kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, kreatiniini, kalium, AST (SGOT), ALT (SGPT) sekä proteinuria ( mittatikku) mitataan ennen satunnaistamista ja sen jälkeen vuoden välein.

f. Liite 6. Kliiniset tulokset. Kuolema ja kuolinsyy kirjataan kliiniseen raporttilomakkeeseen ensimmäisestä menehtyneen henkilön käynnistä. Ei-kuolemaan johtaneet sydän- ja verisuonitapahtumat ja munuaistapahtumat dokumentoidaan suorittamalla huolellinen kysely tutkittavan ja perheenjäsenten kanssa, ja tehdään kaikki mahdollinen saadakseen sairaalan tai vastaavan asiakirjan, kun se on saatavilla.

g. Liite 7. Tilastollinen analyysi. Tietojen analysointi suoritetaan CONSORTin satunnaistettujen kontrolloitujen kokeiden ohjeiden ja aikomus-hoitoperiaatteen mukaisesti.

1. Ryhmien vertailtavuus Yhteenvetotilastot demografisista ja kliinisistä lähtötilannemuuttujista lasketaan hoitoryhmittäin ja vertailuja hoitoryhmien välillä tehdään. Jatkuville muuttujille käytetään varianssimallien analyysiä tai ei-parametrisia testejä, kun taas kategoristen muuttujien ryhmien väliseen vertailuun suoritetaan Mantel-Haenszel-, Cochran-Mantel-Haenszel-, chi-neliö- tai Fisherin eksakteja testejä.
2. Ensisijaisten tehokkuusmuuttujien analyysi Ensisijaiset tehokkuusmuuttujat ajasta tapahtumaan (aika diabeteksen puhkeamiseen ja aika verenpainetaudin puhkeamiseen, tutkimuksen hoitovaiheessa) analysoidaan erikseen diabeteksen ja verenpainetaudin osalta käyttäen Cox-regressiomallia, joka sisältää mm. hoito (plasebo vs. hoito) ja seuraavat lähtötason kovariaatit: ikä, sukupuoli, rotu, BMI, FG, SBP, DBP. Alaryhmäanalyysit tehdään ainakin seuraavien kriteerien perusteella: ikäryhmät, sukupuoli, BMI- ja FG-ryhmät (mediaanin ylä- ja alapuolella), SBP ja DBP (mediaanin ylä- ja alapuolella). Suhteellisten vaarojen oletus tarkistetaan graafisilla menetelmillä ja herkkyyden toissijainen analyysi tehdään log-rank-testillä.
3. Toissijaisten tehokkuusmuuttujien analyysit Toissijaiset muuttujat, joille voidaan määrittää aika tapahtumaan, analysoidaan käyttäen samoja malleja kuin ensisijaiselle muuttujalle. Toissijaisille tehokkuusmuuttujille, joille aikaa tapahtumaan ei voida oikein laskea (diabeteksen ja verenpainetaudin ilmaantuvuus viimeisen 6 kuukauden vieroitusvaiheen lopussa), käytetään logistisia regressiomalleja tekijöiden mukauttamisessa, kuten ensisijaisessa muuttujaanalyysissä.