Prevenção de Diabetes e Hipertensão (PHIDIAS)

1. Antecedentes e justificativa

   1. Evidências disponíveis Os dados obtidos de estudos observacionais mostraram que indivíduos com hipertensão têm uma prevalência aumentada de diabetes mellitus tipo II em comparação com normotensos, e que a associação entre diabetes e hipertensão representa um risco acentuadamente aumentado de doença cardiovascular (1). Além disso, a visão geral recente da Colaboração dos Trialistas de Tratamento para Redução da Pressão Arterial indica que os riscos de acidente vascular cerebral, eventos coronarianos, insuficiência cardíaca e morte cardiovascular são cerca de duas vezes maiores em hipertensos com diabetes do que em hipertensos sem diabetes, independentemente da ausência de tratamento ou uso de diferentes esquemas anti-hipertensivos (2). Por outro lado, vários estudos observacionais e de intervenção randomizados mostraram que a terapia anti-hipertensiva pode aumentar o risco de desenvolver diabetes mellitus em pacientes hipertensos. Esta evidência foi revisada e meta-analisada em vários artigos recentes (3,4). Em resumo, de 13 grandes estudos randomizados de terapia anti-hipertensiva, 12 mostraram uma maior incidência de novo diabetes mellitus nos braços de tratamento usando diuréticos tiazídicos ou betabloqueadores (e frequentemente os dois tipos de agentes em associação) do que nos braços de tratamento baseados em inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRAs) ou antagonistas do cálcio (CAs) (muitas vezes com adição de tiazidas e, às vezes, de betabloqueadores) (3). Além disso, uma revisão recente analisou 48 grupos de indivíduos sem diabetes mellitus no momento da randomização em 22 ensaios clínicos. 17 desses estudos incluíram pacientes com hipertensão, 3 pacientes de alto risco e apenas 1 paciente com insuficiência cardíaca. O desfecho primário foi representado pela incidência de diabetes mellitus. No geral, as classes de anti-hipertensivos associadas ao diabetes mellitus recém-desenvolvido foram, em ordem crescente, IECAs, BRAs, seguidos por CAs e placebo (4). É debatido se os diuréticos tiazídicos e os betabloqueadores são realmente diabetogênicos, exagerando ou acelerando a tendência dependente do tempo para desenvolver diabetes, e se os IECAs e BRAs são antidiabetogênicos por retardar essa tendência normal ou simplesmente não têm o efeito diabetogênico dos tiazídicos/beta -bloqueadores. A questão, de óbvia importância clínica, só pode ser resolvida por estudos controlados por placebo, mas estudos controlados por placebo são eticamente difíceis de serem conduzidos hoje em dia, quando as evidências a favor do tratamento ativo da hipertensão e do risco cardiovascular são esmagadoras.

      No entanto, dados de um pequeno número de estudos controlados por placebo estão disponíveis. O diurético clortalidona, frequentemente associado a um betabloqueador, foi comparado com placebo em pacientes idosos com hipertensão sistólica isolada no estudo Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP): quando a definição atual de diabetes foi usada (glicose em jejum, FG , >=126 mg/dl), uma incidência significativamente maior de diabetes foi encontrada no grupo tratado ativamente (13 vs 8,7%, p<0,0001) (5), um achado que substancia a hipótese de que a terapia com diuréticos e betabloqueadores exagera a tendência para o desenvolvimento de diabetes, ou seja, tem um efeito diabetogênico. Estudos controlados por placebo também estão disponíveis sobre os efeitos dos IECAs e BRAs no início do diabetes. Infelizmente, em todos esses ensaios, os grupos placebo foram contaminados pela administração de múltiplas terapias necessárias para o controle das patologias cardiovasculares dos pacientes em estudo. No Estudo sobre Cognição e Prognóstico em Idosos (SCOPE), referente a pacientes idosos com hipertensão, o uso de hidroclotiazida e betabloqueadores foi mais extenso no braço denominado "placebo" do que no braço de tratamento ativo (candesartana), e pode explicar a maior incidência de diabetes no grupo placebo do que no grupo candesartan (6). Da mesma forma, em quatro grandes estudos em que um IECA ou BRA foram comparados ao placebo em pacientes com alto risco cardiovascular devido a doença cardíaca coronária ou insuficiência cardíaca, tanto o IECA quanto o BRA e o placebo foram administrados além de múltiplas terapias de base exigidas pela a gravidade das doenças que estão sendo investigadas. Além disso, poucas informações estão disponíveis nas publicações desses estudos sobre até que ponto as terapias de base foram modificadas durante os estudos e se essas mudanças foram equilibradas entre o placebo e os braços de tratamento ativo dos estudos (ver 3). Portanto, a questão se os IECAs e BRAs têm uma ação antidiabetogênica ativa ou simplesmente não possuem a ação diabetogênica dos tiazídicos e betabloqueadores permanece indecisa, e qualquer alegação de que os agentes bloqueadores do sistema renina-angiotensina exercem uma ação antidiabetogênica parece injustificada. A prevenção do aparecimento de diabetes, bem como da hipertensão, e ainda mais da sinistra associação de diabetes e hipertensão, permanece, no entanto, uma preocupação primária de saúde pública, devido à carga de morbidade representada por essas doenças e aos custos de saúde envolvidos . Obviamente, a prevenção deve ser exercida antes que uma doença se desenvolva e é mais eficaz naqueles indivíduos nos quais o risco de desenvolver a doença é alto. As condições que predispõem à hipertensão e ao diabetes são bem conhecidas. Indivíduos com a chamada pressão arterial normal alta (isto é, pressão arterial sistólica, PAS, 130-139, ou pressão arterial diastólica, PAD, 85-89 mmHg) têm 40% de chance de se tornarem hipertensos (isto é, PAS>=140 ou PAD>=90 mmHg) ao longo de 4 anos de acordo com o Framingham Heart Study (7) e os achados iniciais do Trial Of Preventing Hypertension (TROPHY, 8). PA normal alta juntamente com tolerância diminuída à glicose (conforme indicado pela glicose em jejum, FG, >=100 mg/dl), obesidade abdominal, baixo colesterol HDL e triglicerídeos altos são frequentemente encontrados agrupados em uma grande parte da população, tanto nos EUA e Europa, sendo o agrupamento comumente referido como síndrome metabólica (SM) (9). Independentemente do debate atual sobre se todas as manifestações da EM são devidas a um mecanismo fisiopatológico comum (ou seja, resistência à insulina), é indiscutível que a coexistência de PA normal alta, FG elevado e IMC elevado é um preditor muito forte de hipertensão e diabetes mellitus.

   2. Efeito do conhecimento As mudanças no estilo de vida (dieta adequada e exercício físico) são conhecidas por serem eficazes na prevenção da hipertensão (10) e do diabetes (10-12), mas não se sabe se a adição de um IECA ou BRA pode reduzir ainda mais ambas as condições. Indivíduos com EM são sujeitos ideais para investigar se agentes bloqueadores do sistema renina-angiotensina exercem um efeito antidiabetogênico real além do que pode ser alcançado por medidas não farmacológicas, pois não há indicações médicas convincentes para tratar esses indivíduos com outras drogas que possam confundir a interpretação dos achados. Portanto, o estudo PHIDIAS planeja estudar uma grande coorte de indivíduos com PA normal alta, FG alto (mas abaixo dos valores de corte de diabetes) e obesidade abdominal, todos instruídos a mudanças no estilo de vida. Eles serão atribuídos aleatoriamente e em dupla ocultação a um placebo, um IECA ou um BRA durante um período de aproximadamente 3 anos, a fim de investigar se o bloqueio do sistema renina-angiotensina além do aconselhamento de estilo de vida pode reduzir ainda mais o aparecimento de diabetes, uma hipótese até agora baseada apenas em estudos com animais sugerindo que alguns ARBs podem ser agonistas parciais do receptor gama ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR-gama) envolvidos na regulação da sensibilidade à insulina (13). Além disso, o sujeito será acompanhado por mais 6 meses após a retirada dos medicamentos randomizados para investigar se as ações preventivas são duradouras e sobrevivem à medicação.
   3. Implicações para a AIFA e o NHS Espera-se que a conduta e os resultados do PHIDIAS tenham implicações favoráveis ​​tanto para a Agência Italiana de Medicamentos (AIFA) quanto para o Sistema Nacional de Saúde Italiano (NHS). A condução de um estudo como o PHIDIAS, que está comprometido com clínicos gerais e envolve indivíduos com alto risco de doença cardiovascular, promoverá efetivamente a educação para medidas de estilo de vida mais saudáveis ​​e ajudará na prevenção de doenças cardiovasculares e diabetes. Os resultados do estudo também terão um impacto considerável tanto no AIFA quanto no NHS: 1) se for demonstrado que a adição de um IECA ou BRA às medidas de estilo de vida não tem nenhum efeito preventivo adicional sobre o diabetes, a alegação de uma ação antidiabetogênica desses agentes serão refutados e seu uso na prevenção do diabetes desencorajado; 2) se um IECA e um BRA prevenirem hipertensão e/ou diabetes, mas seus efeitos não forem significativamente diferentes ou um IECA for considerado mais eficaz do que um BRA, o uso de um IECA genérico - como o que será administrado no PHIDIAS- representará um benefício para os sujeitos combinado com uma economia considerável para o NHS; 3) se um BRA se revelar significativamente mais eficaz do que um IECA na prevenção da diabetes, isso implicará custos temporariamente acrescidos para o SNS, largamente compensados ​​a longo prazo pela diminuição ou atraso do aparecimento da diabetes e da hipertensão, bem como da sua complicações.
   4. Diferenças de outros ensaios atuais O PHIDIAS difere substancialmente de alguns ensaios em andamento de prevenção do diabetes. O estudo Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM) (14-15) e o estudo Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) (16) são direcionados apenas para a prevenção do diabetes. Ambos pretendem testar um IECA (DREAM) ou um ARB (NAVIGATOR) versus um agente antidiabético (rosiglitazona no DREAM, nateglinida no NAVIGATOR) versus placebo com um desenho fatorial, em indivíduos selecionados principalmente com base na tolerância diminuída à glicose, portanto que outras condições cardiovasculares não sejam excluídas: no DREAM 43% dos indivíduos recrutados são hipertensos e 35% são dislipidêmicos, e no NAVIGATOR doença cardiovascular prévia ou fatores de risco são critérios de elegibilidade. Portanto, em ambos os estudos, a investigação do possível efeito antidiabetogênico do IECA ou BRA provavelmente será confundida até certo ponto por terapias concomitantes para hipertensão e doença cardiovascular. Finalmente, o estudo TROPHY (8) está planejado apenas para a prevenção da hipertensão (pelo ARB candesartan) e não está explorando a questão igualmente importante da prevenção do diabetes pelo bloqueio do sistema renina-angiotensina.

2. Objetivos do estudo

   1. Objetivos primários. Em um grupo de indivíduos com pressão arterial normal alta (PAS 130-139 ou PAD 85-89 mmHg), GF na faixa alta, mas não diabética (100-125 mg/dl) e obesidade abdominal (circunferência abdominal >= 102 cm em homens e >= 88 cm em mulheres), ou seja, com as características da chamada SM que são os principais preditores de DM e HT, o estudo irá explorar se a adição de um agente bloqueador do sistema renina-angiotensina (um IECA ou um BRA) em vez de instruções reforçadas periodicamente para mudanças adequadas no estilo de vida reduz: 1) início do diabetes (definido como FG >= 126 mg/dl ou necessidade de terapia antidiabética) ou 2) início da hipertensão (definido como PAS >= 140 ou PAD > = 90 mmHg, ou necessidade de terapia anti-hipertensiva) em uma extensão significativamente maior do que a adição de um placebo.
   2. Objetivos secundários. No mesmo grupo de indivíduos, o estudo também investigará se 1) os efeitos preventivos do diabetes de um IECA e BRA diferem significativamente, devido aos diferentes mecanismos de bloqueio no sistema renina-angiotensina e à ação adicional sobre a bradicinina e, respectivamente, no PPAR gama dos dois agentes, 2) os efeitos do IECA e do BRA no aparecimento de diabetes e hipertensão são duradouros, persistindo de 3 a 6 meses após a substituição das drogas ativas por placebo. Obviamente, os efeitos preventivos que sobrevivem substancialmente à medicação fortaleceriam o papel terapêutico desses agentes, enquanto o desaparecimento dos efeitos após um curto período sugeriria apenas um efeito de mascaramento.

3. Design de estudo

   1. População do estudo

      1. Critério de inclusão:

         . Homens ou mulheres de qualquer origem racial

         • Idade >= 40 anos e <= 75 anos
         • PAS>= 130 mmHg e < 140 mmHg ou PAD >= 85 mmHg e < 90 mmHg, média das visitas de triagem e randomização (na ausência de qualquer medicação anti-hipertensiva)
         • FG >=100 mg/dl (5,6 mmol/l) e < 126 mg/dl (7,0 mmol/l) entre triagem e randomização (na ausência de qualquer medicamento antidiabético)
         • Circunferência da cintura >= 102 cm em homens e >= 88 cm em mulheres.
      2. Critérios de exclusão (ver abaixo).
   2. Procedimentos de inscrição. Os sujeitos do estudo serão inscritos por médicos de clínica geral associados à Sociedade Italiana de Clínicos Gerais (SIMG). Os candidatos à inscrição serão identificados pelos médicos participantes entre os indivíduos em sua lista do NHS que frequentam suas clínicas. Cada médico será solicitado a inscrever e randomizar 21 indivíduos dentro de 1 ano.

   3. Projeto de ensaio.

      • Tipo do estudo. Esta é uma comparação prospectiva, italiana, multicêntrica, duplo-cega, randomizada, controlada por placebo, de 3 braços, comparação de grupos paralelos com uma resposta dependente de intervenções de dose fixa.
      • Intervenções. Na visita de randomização, bem como nas visitas de acompanhamento, em intervalos de 6 meses, todos os indivíduos receberão instruções detalhadas por escrito para uma dieta adequada e exercício físico, com o objetivo de uma redução de peso corporal de pelo menos 5% (ver Anexo 1).

      Além do aconselhamento sobre estilo de vida, todos os indivíduos serão randomizados para um dos três seguintes tratamentos cegos:

      1. Placebo: 1 comprimido de enalapril placebo e 1 comprimido de losartana placebo, uma vez ao dia.
      2. IECA: 1 comprimido de enalapril e 1 comprimido de placebo de losartana, uma vez ao dia.
      3. BRA: 1 comprimido de Losartan e 1 comprimido de enalapril placebo, uma vez ao dia. Durante as primeiras quatro semanas, comprimidos de 10 mg de Enalapril e comprimidos de 50 mg de Losartan serão usados, e comprimidos de 20 mg de Enalapril e 100 mg de Losartan serão usados ​​para o restante da fase de tratamento do estudo. No final desta fase, todos os indivíduos receberão os dois comprimidos de placebo diariamente durante seis meses (fase de retirada).

      Entre os IECAs, o enalapril foi escolhido por ser o IECA mais amplamente prescrito há cerca de 20 anos, está atualmente disponível como agente genérico e é um dos IECA para o qual foi demonstrada uma menor incidência de diabetes (estudo SOLVD [17 ]).

      Entre os BRAs, o losartan pode ser escolhido, pois estudos em animais indicam que pode ser um antagonista parcial do PPAR-gama em maior extensão do que outros BRAs (18).

      O fluxograma detalhado do estudo encontra-se no Anexo 2.

   4. Alocação de assunto. No momento da alocação aleatória para o tratamento duplo-cego, um número individual será alocado para cada indivíduo e anotado no formulário de registro clínico (CRF). O número individual determina qual dos três esquemas de tratamento o indivíduo receberá durante o período de tratamento do estudo. Por meio de uma lista de randomização gerada por computador, preparada pelo centro de randomização usando blocos apropriados, cada indivíduo será atribuído a um dos três grupos de tratamento com probabilidade idêntica. Os números individuais dados a cada médico participante serão atribuídos a um sujeito individual em ordem crescente.

   5. Resultados - Resultados primários. Tempo para o primeiro evento de:

      1) Novo diabetes, definido como ocorrência de FG>= 126 mg/dl em qualquer consulta semestral durante a fase de tratamento, a ser confirmado em consulta subsequente dentro de um mês; ou início de qualquer tratamento antidiabético durante o período de tratamento do estudo.

      2) Hipertensão nova, definida como ocorrência de PAS >= 140 mmHg ou PAD >= 90 mmHg em qualquer consulta semestral durante a fase de tratamento, a ser confirmada em consulta subsequente dentro de um mês; ou início de qualquer tratamento anti-hipertensivo durante o período de tratamento do estudo.

      - Resultados secundários. Tempo até o primeiro evento (durante a fase de tratamento) de:

      1. Novo diabetes (conforme definido acima) ou nova hipertensão (conforme definido acima), o que vier primeiro.
      2. Eventos cardiovasculares maiores (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, morte cardiovascular, insuficiência cardíaca, nova angina documentada, procedimentos de revascularização) mais morte por causas não cardiovasculares.
      3. Variações de PAS e PAD durante a fase de tratamento e, separadamente, durante a fase de retirada.
      4. Variações da glicemia de jejum durante a fase de tratamento e, separadamente, durante a fase de retirada.
      5. Depuração de creatinina estimada (fórmula de Cockroft e Gault) inferior a 60 ml/min em indivíduos com valores >= 60 ml/min na linha de base.

      6. Efeitos adversos graves.

         Incidência no final da fase final de retirada de 6 meses de:

      1) Novo diabetes (conforme definido acima). 2) Nova hipertensão (conforme definido acima) [a fim de testar a possibilidade de um efeito "mascarador" do tratamento].

      3) Variações da PAS e PAD. 4) Variações da glicemia de jejum.

   6. Recuperação de informação.

      • Formulários. Todas as informações relevantes serão preenchidas em CRFs para as visitas de triagem e randomização e todas as visitas subsequentes. Quando necessária documentação adicional será anexada ao respectivo formulário clínico.
      • Exame físico. Consulte o Anexo 3.
   7. Medição da pressão arterial. Consulte o Anexo 4.
   8. Medidas laboratoriais clínicas. Consulte o Anexo 5.
   9. Os resultados clínicos. Consulte o Anexo 6.

   eu. Verificação de viés e confusão. A adesão ao tratamento randomizado será verificada a cada visita pela contagem das cápsulas de retorno, mas mesmo os indivíduos não aderentes, bem como os indivíduos retirados da medicação, serão mantidos no estudo. A pesquisa cuidadosa será feita em cada visita da medicação concomitante usada de forma intermitente ou contínua.

   m. Seguir. Conforme ilustrado na Fig. 1 (Anexo 2), as visitas de acompanhamento ocorrerão a cada 6 meses (± 1). O estudo (ver Cálculo do tamanho da amostra) será orientado a eventos, mas espera-se que a fase de tratamento seja de aproximadamente 3 anos.

   n. Indivíduos perdidos no acompanhamento Sendo todos os indivíduos na lista do NHS dos médicos participantes, espera-se que a perda no acompanhamento seja mínima (provavelmente inferior a 5%) e consistirá apenas nos indivíduos que retiraram seu consentimento para participar do o estudo (e não apenas para tomar medicação aleatória).

   o. Monitoramento do estudo O monitoramento de todo o estudo, comitês, centros e profissionais participantes será de responsabilidade da instituição coordenadora, sob a supervisão do pesquisador principal. O monitoramento das unidades participantes será feito eletronicamente de forma contínua, com o apoio de um órgão profissional.

   pág. Estimativas do tamanho da amostra A hipótese primária é que a incidência de diabetes e, separadamente, hipertensão será reduzida pelo tratamento ativo (dados cumulativos dos grupos tratados com enalapril e losartana) em 25% em relação ao tratamento com placebo. Para avaliar esta diferença entre o grupo placebo e os dois grupos tratados ativamente juntos, um erro tipo I bicaudal de 5% e um poder de 90% serão aceitos. A principal hipótese secundária é que qualquer um dos dois tratamentos ativos (enalapril versus losartan) reduzirá a incidência de diabetes em 25-30% mais do que o outro, com um erro tipo I bicaudal de 5% e uma potência de 70-90 %. Com base nos dados do Framingham Heart Study em indivíduos com PA normal alta (7) e nos achados iniciais do TROPHY (8), pode-se esperar que a incidência de hipertensão em nossa população de estudo seja próxima a 10% ao ano. A avaliação da incidência esperada de diabetes é mais difícil devido aos dados variáveis ​​fornecidos por estudos anteriores. Nos estudos de hipertensão que sugeriram uma possível ação antidiabetogênica dos IECAs e BRAs, a incidência anual de diabetes foi entre 1,2 e 4% (3), mas os estudos que também exploraram preditores de novos diabetes sugerem incidências anuais mais altas em indivíduos com maior risco de diabetes, sendo: 2,6% em ELSA, pacientes com síndrome metabólica (19), 2,7% em CAPPP, tercil de risco superior (20), 3,4% em LIFE, quartil de risco superior (21) e 2,7% e 7,2% em VALUE, terceiro e quarto quartil de risco (22) 6,2% em DREAM (15). Três estudos recentes investigando intervenções para prevenir o diabetes em indivíduos com intolerância à glicose (presumivelmente bastante semelhantes aos do PHIDIAS, já que uma definição multivariável de risco como a nossa demonstrou superar um teste de tolerância à glicose na previsão do início do diabetes relatam incidências anuais de diabetes de 7,5% (23), 11% (23) e 12,7% (24), reduzido para 3,7-4,8% por intenso aconselhamento de estilo de vida. Finalmente, o estudo DREAM (15) baseia-se na hipótese de que os pacientes com intolerância à glicose têm uma taxa anual de diabetes de 4,5%. Com base nessas evidências, escolhemos uma hipótese conservadora de uma taxa anual acumulada de diabetes de 3,5%, ou seja, uma incidência de 10,5% em 3 anos. Sendo esta uma taxa de incidência menor do que a esperada para hipertensão, o tamanho da amostra foi calculado sobre a taxa de diabetes. Supõe-se que, supondo uma perda de acompanhamento de 4,8%, um grupo de 2.000 indivíduos tratados com placebo desenvolverá 200 casos de diabetes em três anos, e os dois grupos tratados ativamente, de 2.000 indivíduos cada, desenvolverão ao todo 300 casos de diabetes. Esses números fornecerão o alfa necessário de 5% e o poder de 90% para detectar uma redução de 25% na incidência de diabetes nos dois grupos de tratamento ativo juntos (7,5% em 3 anos) em comparação com o grupo placebo (10% em 3 anos). Quanto à hipótese secundária, 2.000 indivíduos em cada um dos grupos enalapril ou losartan serão suficientes para detectar uma incidência menor de 25% em um grupo (6,4% de incidência em 3 anos) versus o outro (8,5%) (alfa 5%, poder 72%) ou uma incidência menor de 30% (6,2 versus 8,8 em 3 anos) (alfa 5%, poder 88%), novamente supondo uma perda de seguimento de 4,8%. Em qualquer caso, o estudo será conduzido por eventos e continuado até que 500 casos de diabetes sejam observados.

   q. Organização PHIDIAS será regido por um Comitê Diretivo, presidido pelo Pesquisador Principal (A.Zanchetti) e formado por outros 7 membros (G. Mancia, B. Trimarco, M. Volpe, E. Agabiti Rosei, C. Cricelli, A. Filippi, G. Corrão). Um Comitê de Monitoramento e Segurança de Dados, presidido por L. Berrino e formado por G. Corrao e E. Ambrosioni, monitorará o estudo e revisará duas análises intermediárias (180 e 360 ​​casos acumulados de diabetes) usando regras de advertência conservadoras previamente acordadas para eficácia e prejudicar. Um Comitê Operacional (A. ZAnchetti, M. Valentini, F. Gregorini, A. Filippi, E. Romagnoli) supervisionará a gestão diária do estudo. Um Comitê de Endpoint fornecerá uma avaliação independente e cega dos endpoints de eficácia (G. Mancia, M. Volpe). As Unidades participantes serão médicos generalistas associados ao SIMG. A Sociedade Italiana de Hipertensão (SIIA), de acordo com o SIMG, identificará vários centros hospitalares de hipertensão localizados em áreas próximas às unidades participantes, capazes de fornecer assistência consultiva aos médicos participantes e sessões anuais de aconselhamento sobre estilo de vida para os indivíduos inscritos. Uma Unidade de Monitoramento será estabelecida na instituição coordenadora, em ligação com uma agência profissional (Yghea, Bolonha, Itália). Na instituição coordenadora ficará também instalada uma Unidade Estatística sob a supervisão de G. Corrão, com a responsabilidade de randomizar tratamentos, recolher dados e analisá-los no final do ensaio. Não se considera nenhum laboratório centralizado nem apoio estruturado ao estilo de vida, nem testes orais de tolerância à glucose para diagnóstico da diabetes, pois o ensaio pretende reproduzir, na medida do possível, as condições em que o SNS pode funcionar.

   r. Viabilidade O Investigador Principal, Alberto Zanchetti, tem uma longa e extensa experiência na realização de ensaios de tratamento anti-hipertensivo e tratamento da aterosclerose (ver curriculum vitae). Como Diretor Científico da Instituição Coordenadora, confirma que o Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, aceita realizar o estudo e concorda com o uso dos recursos humanos e tecnológicos descritos no protocolo do estudo.

   s. Cronograma Espera-se que o julgamento comece cerca de 6 meses após a eventual aprovação da AIFA. Espera-se que o recrutamento de indivíduos seja concluído em um ano. A fase de tratamento, embora a sua duração seja determinada pelo evento, deverá durar em média 3 anos, seguida de uma fase de abstinência controlada de 6 meses. Pontos de verificação predefinidos para recrutamento são 6, 9, 12 meses a partir do início do estudo. As análises provisórias do DMSC também são consideradas (ver acima). Um relatório final é esperado dentro de 1 ano a partir do final do estudo.

   t. Análises estatísticas A análise de dados prosseguirá de acordo com as diretrizes CONSORT para ensaios controlados randomizados e com o princípio de intenção de tratar. A análise está detalhada no Anexo 7. Resumidamente, haverá estatísticas resumidas sobre as variáveis ​​de linha de base, enquanto as variáveis ​​primárias e secundárias de eficácia serão analisadas como tempo até o início do diabetes ou hipertensão, usando um modelo de regressão de Cox ajustado para o número selecionado de variáveis.

   você. Aspectos éticos. Não se espera que o ensaio tenha riscos potenciais para os participantes do estudo. Eles têm características clínicas para as quais nenhum tratamento medicamentoso está atualmente indicado, e todos eles se beneficiarão ao receber aconselhamento detalhado sobre estilo de vida saudável. Os sujeitos receberão informações completas por escrito sobre o estudo e assinarão um documento de consentimento informado. A aprovação foi obtida do Comitê de Revisão Ética da Instituição Coordenadora e será obtida das unidades do NHS das quais os médicos participantes dependem.

4. Anexo

   1. Anexo 1. Intervenções no estilo de vida. Na visita de randomização, todos os indivíduos receberão instruções detalhadas por escrito para dieta adequada e exercício físico, com o objetivo de redução de peso corporal de pelo menos 5%, conforme segue: dieta: ingestão total de gordura inferior a 5% da energia consumida, gordura saturada para menos de 10% da energia consumida, ingestão frequente de vegetais, fruta, azeite (ver ref. 8); exercício: exercício moderado, como caminhar, correr, nadar por 30 minutos pelo menos 5 dias por semana As instruções serão reiteradas a cada visita de 6 meses, quando a adesão às medidas de estilo de vida e seus resultados serão verificados e anotados no formulário clínico. Os indivíduos recrutados também terão a possibilidade de uma sessão anual de ensino sobre estilo de vida saudável, ministrada por um centro hospitalar de hipertensão localizado nas proximidades
   2. Anexo 2. Fluxograma do Estudo

Notas:

1. A fase de tratamento randomizado pode ser prolongada ou encurtada (e a fase de retirada atrasada ou antecipada) de acordo com o tempo de acúmulo para o resultado primário diabetes (500 casos) 2. Cada vez que um resultado de PA ou diabetes é medido, uma visita de confirmação adicional deve ser agendado dentro de um mês 3.Em casos individuais, consultas adicionais podem ser agendadas a critério do médico 4.As doses de tratamento randomizadas são fixadas para todos os indivíduos. No entanto, em casos individuais, o médico pode decidir retirar a medicação (possivelmente temporariamente, seguido de reintrodução), mas o sujeito deve ser mantido no ensaio para preservar a intenção de tratamento.

c. Anexo 3. Exame físico. Para todos os exames físicos, a atenção deve ser focada nos sinais e sintomas cardiovasculares. O exame físico inicial (visita de triagem) e o final compreendem o exame da cabeça, tórax, abdome, coluna vertebral, ausculta do coração e pulmões, inspeção da pele, aferição do peso corporal e estatura corporal e aferição da cintura circunferência. Para medir a circunferência da cintura, localize o topo da crista ilíaca direita e coloque uma fita métrica em um plano horizontal ao redor do abdômen no nível da crista ilíaca. Medir no final de uma expiração normal. Nas visitas de acompanhamento, o exame físico compreende uma breve verificação de todos os sistemas de órgãos, incluindo a ausculta do coração e dos pulmões, e uma verificação de sinais e sintomas de doenças cardiovasculares. A circunferência da cintura e o peso corporal devem ser medidos em todas as visitas de acompanhamento. Os dados serão registrados em caixas específicas nos Formulários de Relatórios Clínicos

d. Anexo 4. Medição da pressão arterial. Usando um esfigmomanômetro padrão calibrado ou um dispositivo digital validado e um manguito de tamanho apropriado, a pressão arterial será medida com o braço do sujeito apoiado na altura do coração. A pressão arterial sistólica e diastólica será registrada pelo investigador nas fases I e V dos sons de Korotkoff, ou conforme indicado pelo aparelho digital. O manguito deve ser esvaziado a uma taxa não superior a 2 mmHg/seg, com o paciente sentado em silêncio por vários minutos. A pressão arterial será medida 3 vezes em intervalos de 1 min. A pressão arterial será medida em todos os indivíduos nas visitas de triagem e randomização e durante todas as visitas de acompanhamento em intervalos de 6 meses. Se um valor de PAS>= 140 ou PAD>=90 mmHg (pontos de corte para hipertensão) for medido em uma visita de acompanhamento, isso deve ser confirmado durante uma segunda visita dentro de um mês. Se o médico participante decidir pelo tratamento anti-hipertensivo, é menos provável que o uso de um antagonista do cálcio interfira de qualquer forma no desenvolvimento do diabetes.

e. Anexo 5. Laboratório clínico. Hematologia: hemoglobina, hematócrito, contagem de glóbulos vermelhos, contagem de glóbulos brancos e contagem de plaquetas serão medidos antes da randomização e do final do estudo. Bioquímica: a glicose em jejum será medida antes da randomização e em todas as visitas de acompanhamento em intervalos de 6 meses Triglicerídeos em jejum, colesterol total, HDL-colesterol, creatinina, potássio, AST (SGOT), ALT (SGPT), bem como proteinúria ( dip stick) serão medidos antes da randomização e subsequentemente em intervalos anuais.

f. Anexo 6. Desfechos clínicos. A morte e a causa da morte serão documentadas no formulário de relatório clínico da primeira visita perdida por um indivíduo falecido. Eventos cardiovasculares e renais não fatais serão documentados por investigação cuidadosa com o sujeito e familiares, e todos os esforços serão feitos para obter documentação hospitalar ou similar, quando disponível.

g. Anexo 7.Análise estatística. A análise dos dados será realizada de acordo com as diretrizes CONSORT para ensaios clínicos randomizados e com o princípio de intenção de tratar.

1. Comparabilidade entre grupos As estatísticas resumidas sobre as variáveis ​​basais demográficas e clínicas serão calculadas por grupo de tratamento e serão realizadas comparações entre os grupos de tratamento. Análise de modelos de variância ou testes não paramétricos serão utilizados para variáveis ​​contínuas, enquanto os testes de Mantel-Haenszel, Cochran-Mantel-Haenszel, qui-quadrado ou exato de Fisher serão realizados para comparação entre grupos de variáveis ​​categóricas, conforme indicado.
2. Análise das variáveis ​​primárias de eficácia As variáveis ​​primárias de eficácia do tempo até o evento (tempo até o início do diabetes e tempo até o início da hipertensão, durante a fase de tratamento do estudo) serão analisadas separadamente para diabetes e hipertensão, usando um modelo de regressão de Cox incluindo tratamento (placebo vs tratamento) e as seguintes covariáveis ​​de linha de base: idade, sexo, raça, IMC, FG, SBP, DBP. As análises de subgrupos serão realizadas com base no mínimo nos seguintes critérios: faixas etárias, sexo, grupos de IMC e GF (acima e abaixo da mediana), PAS e PAD (acima e abaixo da mediana). A suposição de riscos proporcionais será verificada por meio de métodos gráficos, e uma análise secundária de sensibilidade será realizada utilizando o teste de log-rank.
3. Análises de variáveis ​​secundárias de eficácia As variáveis ​​secundárias para as quais o tempo até o evento pode ser definido serão analisadas usando os mesmos modelos da variável primária. Para as variáveis ​​secundárias de eficácia para as quais o tempo até o evento não pode ser calculado adequadamente (incidência de diabetes e hipertensão no final da fase final de retirada de 6 meses), serão utilizados modelos de regressão logística ajustando para fatores como para análise de variável primária.