Forebyggelse af diabetes og hypertension (PHIDIAS)

1. Baggrund og begrundelse

   1. Tilgængelig evidens Data opnået fra observationsstudier har vist, at personer med hypertension har en øget forekomst af type II diabetes mellitus sammenlignet med normotensive, og at sammenhængen mellem diabetes og hypertension repræsenterer en markant øget risiko for hjerte-kar-sygdomme (1). Også den nylige oversigt over blodtrykssænkende behandlingsforsøgssamarbejde indikerer, at risikoen for slagtilfælde, koronare hændelser, hjertesvigt og kardiovaskulær død er omkring dobbelt så stor hos hypertensive patienter med diabetes end hos hypertensive uden diabetes, uafhængigt af manglende behandling eller brug af forskellige antihypertensive regimer (2). På den anden side har en række observationelle og randomiserede interventionsforsøg vist, at antihypertensiv behandling kan øge risikoen for at udvikle ny diabetes mellitus hos hypertensive patienter. Denne evidens er blevet gennemgået og meta-analyseret i flere nyere artikler (3,4). Kort sagt, ud af 13 store randomiserede forsøg med antihypertensiv behandling har 12 vist en større forekomst af ny diabetes mellitus i behandlingsarme ved brug af thiaziddiuretika eller betablokkere (og ofte de to typer midler i kombination) end i behandlingsarme baseret på angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEI'er) eller angiotensinreceptorblokkere (ARB'er) eller calciumantagonister (CA'er) (ofte med tilføjelse af thiazider og nogle gange betablokkere) (3). Desuden analyserede en nylig gennemgang 48 grupper af forsøgspersoner uden diabetes mellitus på randomiseringstidspunktet i 22 kliniske forsøg. 17 af sådanne forsøg inkluderede patienter med hypertension, 3 indrullerede højrisikopatienter og kun 1 indskrev patienter med hjertesvigt. Det primære resultat var repræsenteret ved hændelig diabetes mellitus. Samlet set var de antihypertensive klasser, der blev fundet at være forbundet med nyudviklet diabetes mellitus, i stigende rækkefølge, ACEI'er, ARB'er efterfulgt af CA'er og placebo (4). Det diskuteres, om thiaziddiuretika og betablokkere virkelig er diabetogene, ved at overdrive eller accelerere den tidsafhængige tendens til at udvikle diabetes, og om ACEI og ARB er antidiabetogene ved at forsinke denne normale tendens, eller blot mangler den diabetogene effekt af thiazider/beta. -blokkere. Spørgsmålet, af indlysende klinisk betydning, kan kun løses ved placebokontrollerede undersøgelser, men placebokontrollerede undersøgelser er etisk vanskelige at udføre i dag, hvor beviser, der favoriserer aktiv behandling af hypertension og kardiovaskulær risiko, er overvældende.

      Ikke desto mindre er data fra et lille antal placebokontrollerede undersøgelser tilgængelige. Det diuretiske chlorthalidon, der ofte er forbundet med en betablokker, er blevet sammenlignet med placebo hos ældre patienter med isoleret systolisk hypertension i Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) forsøget: når den nuværende definition af diabetes blev brugt (fastende glukose, FG). , >=126 mg/dl), blev der fundet en signifikant højere forekomst af diabetes i den aktivt behandlede gruppe (13 vs. 8,7 %, p<0,0001) (5), et fund som underbygger hypotesen om, at diuretika- og betablokkerbehandling overdriver tendensen til at udvikle diabetes, det vil sige har en diabetogen effekt. Placebokontrollerede undersøgelser er også tilgængelige vedrørende virkningerne af ACEI'er og ARB'er på diabetesdebut. Desværre blev placebogrupper i alle disse forsøg kontamineret af administration af flere terapier, der var nødvendige for at kontrollere de kardiovaskulære patologier hos de undersøgte patienter. I undersøgelsen af ​​kognition og prognose hos ældre (SCOPE), vedrørende ældre patienter med hypertension, var brugen af ​​hydrochlothiazid og betablokkere mere omfattende i den såkaldte "placebo"-arm end i den aktive (candesartan) behandlingsarm, og kan forklare den højere forekomst af diabetes hos placebo end candesartan-gruppen (6). I fire store forsøg, hvor en ACEI eller ARB blev sammenlignet med placebo hos patienter med høj kardiovaskulær risiko på grund af koronar hjertesygdom eller hjerteinsufficiens, blev både ACEI eller ARB og placebo givet oven i flere baggrundsterapier, der kræves af sværhedsgraden af ​​de sygdomme, der undersøges. Ydermere er der kun lidt information tilgængelig fra publikationer af disse forsøg om, i hvilket omfang baggrundsterapier blev ændret under forsøgene, og om disse ændringer var afbalanceret mellem placebo- og aktive behandlingsarme i forsøgene (se 3). Derfor er spørgsmålet om, hvorvidt ACEI'er og ARB'er har en aktiv antidiabetogen virkning eller blot mangler den diabetogene virkning af thiazider og betablokkere, uafklaret, og enhver påstand om, at midler, der blokerer renin-angiotensin-systemet, udøver en antidiabetogen virkning, forekommer uberettiget. Forebyggelse af indtræden af ​​diabetes såvel som hypertension, og endnu mere af den ildevarslende sammenhæng mellem diabetes og hypertension, er dog fortsat et primært folkesundhedsproblem på grund af den sygelighedsbyrde, der er repræsenteret af disse lidelser og de involverede sundhedsomkostninger . Forebyggelse skal naturligvis udføres, før en sygdom udvikler sig, og er mest effektiv i de forsøgspersoner, hvor risikoen for at udvikle sygdommen er høj. Tilstande, der disponerer for både hypertension og diabetes, er velkendte. Personer med såkaldt højt normalt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk, SBP, 130-139 eller diastolisk blodtryk, DBP, 85-89 mmHg) har en 40 % chance for at blive hypertensive (dvs. SBP>=140 eller DBP>=90 mmHg) over 4 år ifølge Framingham Heart Study (7) og de første resultater af Trial Of Preventing Hypertension (TROPHY, 8). Højt normalt blodtryk sammen med nedsat glukosetolerance (som angivet ved fastende glukose, FG, >=100 mg/dl), abdominal fedme, et lavt HDL-kolesterol og høje triglycerider findes ofte i grupper i en stor del af befolkningen både i USA og Europa, hvor klyngen almindeligvis omtales som det metaboliske syndrom (MS) (9). Uafhængigt af den aktuelle debat om, hvorvidt alle manifestationer af MS skyldes en fælles patofysiologisk mekanisme (dvs. insulinresistens), er det ubestridt, at sameksistens af høj-normalt BP, et forhøjet FG og et forhøjet BMI er en meget stærk forudsigelse for både hypertension og diabetes mellitus.

   2. Videnseffekt Livsstilsændringer (passende kost og fysisk træning) er kendt for at være effektive til at forebygge både hypertension (10) og diabetes (10-12), men om tilføjelse af en ACEI eller ARB yderligere kan reducere begge tilstande er ukendt. Personer med MS er ideelle forsøgspersoner til at undersøge, om midler, der blokerer renin-angiotensin-systemet, udøver en reel antidiabetogen effekt ud over, hvad der kan opnås ved ikke-farmakologiske foranstaltninger, da der ikke er nogen tvingende medicinske indikationer for at behandle disse forsøgspersoner med andre lægemidler, der evt. forvirrende fortolkning af resultaterne. Derfor planlægger PHIDIAS-forsøget at studere en stor kohorte af individer med højt normalt BP, højt FG (men under grænseværdierne for diabetes) og abdominal fedme, alle instrueret i livsstilsændringer. De vil blive tilfældigt og dobbeltblindt tildelt placebo, eller en ACEI eller en ARB over en periode på ca. 3 år, for at undersøge, om blokering af renin-angiotensin-systemet ud over livsstilsrådgivning yderligere kan reducere indtræden af ​​diabetes. en hypotese, der hidtil kun er baseret på dyreforsøg, der tyder på, at nogle ARB'er kan være partielle agonister af peroxisomproliferator-aktiveret receptor-gamma (PPAR-gamma), der er involveret i regulering af insulinfølsomhed (13). Endvidere vil forsøgspersonen blive fulgt op i yderligere 6 måneder efter tilbagetrækning af randomiseret medicin for at undersøge, om de forebyggende handlinger er holdbare og overlever medicin.
   3. Implikationer for AIFA og NHS Både adfærden og resultaterne af PHIDIAS forventes at have gunstige konsekvenser både for det italienske agentur for lægemidler (AIFA) og det italienske nationale sundhedssystem (NHS). Gennemførelsen af ​​et forsøg som PHIDIAS, der er forpligtet til praktiserende læger og involverer personer med høj risiko for hjerte-kar-sygdomme, vil effektivt fremme uddannelse til sundere livsstilsforanstaltninger og hjælpe med at forebygge hjerte-kar-sygdomme og diabetes. Resultaterne af forsøget vil også have betydelig indvirkning både på AIFA og NHS: 1) hvis tilføjelse af en ACEI eller ARB til livsstilsforanstaltninger viser sig ikke at have nogen yderligere forebyggende effekt på diabetes, påstanden om en antidiabetogen virkning af disse midler vil blive modbevist, og deres anvendelse i diabetesforebyggelse frarådes; 2) hvis både en ACEI og en ARB viser sig at forhindre hypertension og/eller diabetes, men deres virkninger ikke er væsentligt forskellige, eller en ACEI findes mere effektiv end en ARB, brugen af ​​en generisk ACEI - som f.eks. administreret i PHIDIAS- vil repræsentere en fordel for fagene kombineret med betydelige besparelser for NHS; 3) hvis en ARB viser sig at være væsentligt mere effektiv end en ACEI til at forebygge diabetes, vil dette indebære midlertidigt øgede omkostninger for NHS, stort set kompenseret på lang sigt af den nedsatte eller forsinkede indtræden af ​​diabetes og hypertension, såvel som deres komplikationer.
   4. Forskelle fra andre nuværende forsøg PHIDIAS adskiller sig væsentligt fra nogle få igangværende forsøg med diabetesforebyggelse. Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazon Medication (DREAM) forsøget (14-15) og Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) forsøget (16) er kun rettet mod diabetesforebyggelse. Begge har til hensigt at teste en ACEI (DREAM) eller en ARB (NAVIGATOR) versus et antidiabetisk middel (rosiglitazon i DREAM, nateglinid i NAVIGATOR) versus placebo med et faktorielt design, hos personer udvalgt primært på baggrund af nedsat glukosetolerance, så at andre kardiovaskulære tilstande ikke er udelukket: i DREAM er 43 % af de rekrutterede forsøgspersoner hypertensive og 35 % er dyslipidæmiske, og i NAVIGATOR er tidligere kardiovaskulær sygdom eller risikofaktorer kriterier for berettigelse. Derfor vil undersøgelsen af ​​den mulige antidiabetogene effekt af ACEI eller ARB i begge undersøgelser sandsynligvis blive forvirret til en vis grad af samtidige terapier for hypertension og kardiovaskulær sygdom. Endelig er TROPHY-forsøget (8) kun planlagt til forebyggelse af hypertension (af ARB candesartan) og undersøger ikke det lige så vigtige spørgsmål om diabetesforebyggelse ved blokade af renin-angiotensin-systemet.

2. Undersøgelsens mål

   1. Primære mål. Hos en gruppe individer med højt normalt blodtryk (SBP 130-139 eller DBP 85-89 mmHg), FG i det høje, men ikke-diabetiske område (100-125 mg/dl) og abdominal fedme (abdominal omkreds >= 102 cm hos mænd og >= 88 cm hos kvinder), dvs. med de karakteristika ved den såkaldte MS, som er væsentlige forudsigere for DM og HT, vil forsøget undersøge, om tilsætning af et middel, der blokerer renin-angiotensin-systemet (enten en ACEI eller en ARB) over periodisk forstærkede instruktioner for passende livsstilsændringer reducerer: 1) indtræden af ​​diabetes (defineret som FG >= 126 mg/dl eller behov for antidiabetisk behandling) eller 2) indtræden af ​​hypertension (defineret som SBP >= 140 eller DBP > = 90 mmHg, eller behov for antihypertensiv behandling) i væsentligt højere grad end tilsætning af placebo.
   2. Sekundære mål. I samme gruppe af individer vil forsøget også undersøge, om 1) de diabetesforebyggende virkninger af en ACEI og ARB er signifikant forskellige på grund af de forskellige blokeringsmekanismer på renin-angiotensin-systemet, og den yderligere virkning på bradykinin og hhv. på PPAR gamma af de to midler, 2) virkningerne af ACEI og ARB på indtræden af ​​diabetes og hypertension er vedvarende og varer 3 til 6 måneder efter substitution af de aktive lægemidler med placebo. Det er klart, at forebyggende virkninger, der i det væsentlige overlever medicin, vil styrke den terapeutiske rolle af disse midler, hvorimod forsvinden af ​​virkningerne efter en kort periode kun ville antyde en maskerende virkning.

3. Studere design

   1. Studiepopulation

      1. Inklusionskriterier:

         . Mænd eller kvinder af enhver racemæssig baggrund

         • Alder >= 40 år og <= 75 år
         • SBP>= 130 mmHg og < 140 mmHg eller DBP >= 85 mmHg og < 90 mmHg, gennemsnit af screenings- og randomiseringsbesøg (i fravær af antihypertensiv medicin)
         • FG >=100 mg/dl (5,6 mmol/l) og < 126 mg/dl (7,0 mmol/l) mellem screening og randomisering (i mangel af antidiabetisk medicin)
         • Taljeomkreds >= 102 cm hos mænd og >= 88 cm hos kvinder.
      2. Eksklusionskriterier (se nedenfor).
   2. Tilmeldingsprocedurer. Studiefagene vil blive tilmeldt af praktiserende læger tilknyttet det italienske selskab for praktiserende læger (SIMG). Kandidater til tilmelding vil blive identificeret af de deltagende læger blandt emner på deres NHS-liste, der deltager i deres klinikker. Hver læge vil blive bedt om at tilmelde og randomisere 21 forsøgspersoner inden for 1 år.

   3. Prøvedesign.

      • Type af undersøgelse. Dette er en prospektiv, italiensk, multicenter, dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret, 3-armet, parallel gruppesammenligning med en respons afhængig af interventioner med faste doser.
      • Interventioner. Ved randomiseringsbesøget samt ved opfølgningsbesøg med 6-måneders intervaller vil alle forsøgspersoner modtage skriftlig detaljeret instruktion i tilstrækkelig kost og fysisk træning med mål om en kropsvægtreduktion på mindst 5 % (se bilag 1).

      Ud over livsstilsrådgivning vil alle forsøgspersoner blive randomiseret til en af ​​de tre følgende blindede behandlinger:

      1. Placebo: 1 Enalapril placebotablet og 1 Losartan placebotablet én gang dagligt.
      2. ACEI: 1 Enalapriltablet og 1 Losartan placebotablet én gang dagligt.
      3. ARB: 1 Losartan tablet og 1 Enalapril placebotablet, én gang dagligt. I løbet af de første fire uger vil 10 mg Enalapril tabletter og 50 mg Losartan tabletter blive brugt, og 20 mg Enalapril og 100 mg Losartan tabletter vil blive brugt i resten af ​​behandlingsfasen af ​​undersøgelsen. Ved afslutningen af ​​denne fase vil alle forsøgspersoner modtage de to placebotabletter dagligt i seks måneder (tilbagetrækningsfasen).

      Blandt ACEI'erne er enalapril blevet valgt, da det har været den mest udbredte ordinerede ACEI i omkring 20 år, er i øjeblikket tilgængelig som et generisk middel og er en af ​​de ACEI'er, for hvilke der er vist en lavere forekomst af diabetes (SOLVD-forsøg [17) ]).

      Blandt ARB'er kan losartan vælges, da dyreforsøg indikerer, at det kan være en delvis antagonist af PPAR-gamma i højere grad end andre ARB'er (18).

      Det detaljerede flowdiagram for undersøgelsen findes i bilag 2.

   4. Emnefordeling. På tidspunktet for tilfældig tildeling til dobbeltblind behandling vil der blive tildelt et individuelt nummer til hver enkelt forsøgsperson og noteret i journalskemaet (CRF). Individnummeret afgør, hvilken af ​​de tre behandlingsordninger den enkelte får i hele undersøgelsens behandlingsperiode. Ved en computergenereret randomiseringsliste udarbejdet af randomiseringscentret ved hjælp af passende blokke vil hvert forsøgsperson blive tildelt en af ​​de tre behandlingsgrupper med identisk sandsynlighed. De individuelle numre givet til hver deltagende læge vil blive tildelt et individuelt emne i stigende rækkefølge.

   5. Resultater - Primære resultater. Tid til første begivenhed af:

      1) Ny diabetes, defineret som forekomst af en FG>= 126 mg/dl ved ethvert seks-måneders besøg i behandlingsfasen, der skal bekræftes ved et efterfølgende besøg inden for en måned; eller påbegyndelse af enhver antidiabetisk behandling under forsøgets behandlingsperiode.

      2) Ny hypertension, defineret som forekomst af en SBP>= 140 mmHg eller af en DBP>= 90 mmHg ved ethvert seks-måneders besøg i behandlingsfasen, der skal bekræftes ved et efterfølgende besøg inden for en måned; eller påbegyndelse af enhver antihypertensiv behandling i løbet af forsøgets behandlingsperiode.

      - Sekundære resultater. Tid til første hændelse (i behandlingsfasen) af:

      1. Ny diabetes (som defineret ovenfor) eller ny hypertension (som defineret ovenfor), som kommer først.
      2. Større kardiovaskulære hændelser (myokardieinfarkt, slagtilfælde, kardiovaskulær død, hjertesvigt, ny dokumenteret angina, revaskulariseringsprocedurer) plus død af ikke-kardiovaskulære årsager.
      3. Variationer af SBP og DBP under behandlingsfasen og separat under abstinensfasen.
      4. Variationer fastende blodsukker under behandlingsfasen og separat under abstinensfasen.
      5. Estimeret kreatininclearance (Cockroft og Gault formel) lavere end 60 ml/min hos forsøgspersoner med værdier >= 60 ml/min ved baseline.

      6. Alvorlige bivirkninger.

         Forekomst i slutningen af ​​den sidste 6-måneders tilbagetrækningsfase af:

      1) Ny diabetes (som defineret ovenfor). 2) Ny hypertension (som defineret ovenfor) [for at teste muligheden for en "maskerende" effekt af behandlingen].

      3) Variationer af SBP og DBP. 4) Variationer af fastende blodsukker.

   6. Informationssøgning.

      • Formularer. Alle relevante oplysninger vil blive udfyldt i CRF'er for screenings- og randomiseringsbesøgene og alle efterfølgende besøg. Når det er nødvendigt, vil yderligere dokumentation blive vedhæftet den relaterede kliniske formular.
      • Fysisk undersøgelse. Se bilag 3.
   7. Blodtryksmåling. Se bilag 4.
   8. Kliniske laboratoriemålinger. Se bilag 5.
   9. Kliniske resultater. Se bilag 6.

   l. Kontrol af bias og confounding. Overholdelse af randomiseret behandling vil blive kontrolleret ved hvert besøg ved at tælle returkapsler, men selv ikke-kompatible personer, såvel som personer, der er trukket tilbage fra medicin, vil blive holdt i forsøget. Der vil blive foretaget omhyggelig søgning ved hvert besøg af samtidig medicin, der anvendes intermitterende eller kontinuerligt.

   m. Opfølgning. Som illustreret i fig. 1 (bilag 2), vil opfølgende besøg finde sted hver 6. måned (± 1). Forsøget (se prøvestørrelsesberegning) vil være hændelsesdrevet, men det forventes, at behandlingsfasen vil vare ca. 3 år.

   n. Emner tabt til opfølgning. Forsøgspersonerne er alle på NHS-listen over de deltagende læger, og det forventes, at tabet til opfølgning vil være minimalt (sandsynligvis mindre end 5%), og vil kun bestå af de forsøgspersoner, der trækker deres samtykke til at deltage i undersøgelsen (og ikke kun at tage randomiseret medicin).

   o. Overvågning af undersøgelsen Overvågning af hele undersøgelsen, udvalg, centre og deltagende praktikere vil være den koordinerende institutions ansvar under tilsyn af den primære investigator. Overvågning af deltagende enheder vil ske elektronisk på en løbende måde med støtte fra et professionelt bureau.

   s. Estimater af prøvestørrelse Den primære hypotese er, at forekomsten af ​​diabetes og separat hypertension vil blive reduceret ved aktiv behandling (kumulative data for enalapril- og losartan-behandlede grupper) med 25 % i forhold til placebobehandling. For at evaluere denne forskel mellem placebogruppen og de to aktivt behandlede grupper sammen, accepteres en tosidet type I fejl på 5 % og en styrke på 90 %. Den primære sekundære hypotese er, at en af ​​de to aktive behandlinger (enalapril versus losartan) vil reducere forekomsten af ​​diabetes med 25-30 % mere end den anden, med en tosidet type I fejl på 5 % og en styrke på 70-90 %. På basis af data fra Framingham Heart Study hos personer med høj normal BP (7) og på de første fund af TROPHY (8), kan forekomsten af ​​hypertension i vores undersøgelsespopulation forventes at være tæt på 10 % om året. Vurdering af den forventede forekomst af diabetes er vanskeligere på grund af variable data fra tidligere undersøgelser. I hypertensionsforsøg, der har antydet en mulig antidiabetogen virkning af ACEI'er og ARB'er, var den årlige forekomst af diabetes mellem 1,2 og 4% (3), men de forsøg, der også har undersøgt prædiktorer for ny diabetes, tyder på højere årlige forekomster hos personer med højere risiko af diabetes, som følger: 2,6 % i ELSA, patienter med metabolisk syndrom (19), 2,7 % i CAPPP, øvre risiko tertil (20), 3,4 % i LIFE, øvre risiko kvartil (21) og 2,7 % og 7,2 % i VÆRDI, tredje og fjerde risikokvartil (22) 6,2 % i DREAM (15). Tre nylige forsøg, der undersøger interventioner til forebyggelse af diabetes hos forsøgspersoner med nedsat glukosetolerance (formodentlig temmelig lig dem i PHIDIAS, da en multivariabel definition af risiko, som vores, har vist sig at udkonkurrere en glukosetolerancetest til at forudsige indtræden af ​​diabetes rapporterer årlige forekomster af diabetes på 7,5 % (23), 11 % (23) og 12,7 % (24), reduceret til 3,7-4,8 % ved intens livsstilsrådgivning. Endelig er DREAM-studiet (15) baseret på hypotesen om, at patienter med nedsat glukosetolerance har en årlig diabetestilvækstrate på 4,5 %. På baggrund af denne evidens har vi valgt en konservativ hypotese om en årlig akkumuleringsrate for diabetes på 3,5 %, dvs. en forekomst på 10,5 % på 3 år. Da dette er en lavere incidensrate end forventet for hypertension, er prøvestørrelsen blevet beregnet på diabeteshyppigheden. Det er blevet antaget, at hvis man antager et tab på 4,8 % til opfølgning, vil en placebo-behandlet gruppe på 2000 forsøgspersoner udvikle 200 tilfælde af diabetes på tre år, og de to aktivt behandlede grupper på hver 2000 forsøgspersoner vil udvikle i alt 300 personer. tilfælde af diabetes. Disse tal vil give den nødvendige alfa på 5 % og kraft på 90 % til at detektere 25 % reduktion af diabetesforekomsten i de to aktive behandlingsgrupper tilsammen (7,5 % på 3 år) sammenlignet med placebogruppen (10 % på 3 år). Med hensyn til den sekundære hypotese vil 2000 forsøgspersoner i hver af enalapril- eller losartangrupperne være tilstrækkelige til at påvise en lavere forekomst på 25 % i den ene gruppe (6,4 % forekomst på 3 år) versus den anden (8,5 %) (alfa 5 %, effekt 72 %) eller en lavere forekomst på 30 % (6,2 versus 8,8 på 3 år) (alfa 5 %, effekt 88 %), igen forudsat et tab på 4,8 % til opfølgning. Under alle omstændigheder vil undersøgelsen være begivenhedsdrevet og fortsættes indtil 500 tilfælde af diabetes er observeret.

   q. Organisationen PHIDIAS vil blive styret af en styrekomité, ledet af den primære efterforsker (A.Zanchetti) og dannet af 7 andre medlemmer (G. Mancia, B. Trimarco, M. Volpe, E. Agabiti Rosei, C. Cricelli, A. Filippi, G. Corrao). Et dataovervågnings- og sikkerhedsudvalg, ledet af L. Berrino og dannet af G. Corrao og E. Ambrosioni, vil overvåge undersøgelsen og gennemgå to foreløbige analyser (180 og 360 akkumulerede tilfælde af diabetes) ved hjælp af tidligere aftalte konservative advarselsregler for effektivitet og skade. Et driftsudvalg (A. ZAnchetti, M. Valentini, F. Gregorini, A. Filippi, E. Romagnoli) vil føre tilsyn med den daglige ledelse af retssagen. En endepunktskomité vil give en uafhængig og blind vurdering af effektmålepunkter (G. Mancia, M. Volpe). Deltagende enheder vil være almenmedicinske læger tilknyttet SIMG. Det italienske selskab for hypertension (SIIA) i overensstemmelse med SIMG vil identificere et antal hospitalshypertensionscentre beliggende i områder tæt på de deltagende enheder, som er i stand til at yde konsulentbistand til de deltagende læger og årlige sessioner med livsstilsrådgivning for de tilmeldte forsøgspersoner. Der vil blive etableret en overvågningsenhed ved den koordinerende institution, som er i forbindelse med et professionelt bureau (Yghea, Bologna, Italien). En statistisk enhed vil også blive placeret på den koordinerende institution under tilsyn af G. Corrao, med ansvar for at randomisere behandlinger, indsamle data og analysere dem ved forsøgets afslutning. Intet centraliseret laboratorium tages i betragtning, heller ikke struktureret livsstilsstøtte eller orale glukosetolerancetests til diagnosticering af diabetes, da forsøget har til hensigt så vidt muligt at reproducere de forhold, som NHS kan operere under.

   r. Gennemførlighed Principal Investigator, Alberto Zanchetti, har en lang og omfattende erfaring med at køre forsøg med antihypertensiv behandling og behandling af åreforkalkning (se curriculum vitae). Som videnskabelig direktør for den koordinerende institution bekræfter han, at Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, accepterer at udføre undersøgelsen og accepterer brugen af ​​de menneskelige og teknologiske ressourcer beskrevet i undersøgelsesprotokollen.

   s. Timing Retssagen forventes at starte omkring 6 måneder efter den endelige AIFA-godkendelse. Rekruttering af fag forventes afsluttet om et år. Behandlingsfasen, selvom dens varighed er hændelsesdrevet, forventes at vare i gennemsnit 3 år, efterfulgt af en kontrolleret seponeringsfase på 6 måneder. Foruddefinerede kontrolpunkter for rekruttering er 6, 9, 12 måneder fra studiestart. Midlertidige analyser fra DMSC tages også i betragtning (se ovenfor). Der forventes en endelig rapport inden for 1 år fra studieafslutning.

   t. Statistiske analyser Dataanalysen vil foregå i overensstemmelse med CONSORTs retningslinjer for randomiserede kontrollerede forsøg og efter intention-to-treat princippet. Analyse er detaljeret i bilag 7. Kort fortalt vil der være opsummerende statistik over baselinevariabler, mens primære og sekundære effektvariabler vil blive analyseret som tid til indtræden af ​​diabetes eller hypertension ved hjælp af en Cox-regressionsmodel justeret for udvalgte antal variable.

   u. Etiske aspekter. Forsøget forventes ikke at have potentielle risici for forsøgspersoner. De har kliniske karakteristika, som ingen medikamentel behandling i øjeblikket er indiceret for, og de vil alle have gavn af at modtage detaljeret sund livsstilsrådgivning. Forsøgspersonerne vil modtage fuld skriftlig information om undersøgelsen og underskrive et informeret samtykkedokument. Godkendelsen er opnået fra den koordinerende institutions etiske vurderingsudvalg og vil blive indhentet fra de NHS-enheder, som de deltagende læger er afhængige af.

4. bilag

   1. Bilag 1. Livsstilsinterventioner. Ved det randomiserede besøg vil alle forsøgspersoner modtage skriftlige detaljerede instruktioner om tilstrækkelig kost og fysisk træning, med mål om en kropsvægtreduktion på mindst 5 %, som følger: diæt: samlet fedtindtag på mindre end 5 % af energiforbruget, mættet fedt til mindre end 10 % af energiforbruget, hyppigt indtag af grøntsager, frugt, olivenolie (se ref. 8); motion: moderat motion, såsom gåture, jogging, svømning i 30 minutter mindst 5 dage om ugen. Instruktionerne vil blive gentaget ved hvert 6-måneders besøg, når overholdelse af livsstilsforanstaltninger og deres resultater vil blive kontrolleret og kommenteret i den kliniske form. Hvervede forsøgspersoner vil også blive tilbudt muligheden for en årlig undervisningssession om sund livsstil leveret af et hospitalshypertensionscenter i nærheden
   2. Bilag 2. Undersøgelsesflowdiagram

Bemærkninger:

1.Den randomiserede behandlingsfase kan forlænges eller forkortes (og abstinensfasen forsinkes eller forventes) i henhold til optjeningstiden for den primære udfaldsdiabetes (500 tilfælde) 2.Hver gang et BP- eller diabetesudfald måles, et yderligere bekræftende besøg bør planlægges inden for en måned 3. I individuelle tilfælde kan yderligere besøg planlægges efter lægens skøn 4. De randomiserede behandlingsdoser er faste for alle forsøgspersoner. I individuelle tilfælde kan lægen dog beslutte at trække medicinen tilbage (eventuelt midlertidigt, efterfulgt af genudfordring), men forsøgspersonen bør bibeholdes i forsøget for at bevare intentionen om behandling.

c. Bilag 3. Fysisk undersøgelse. Ved alle fysiske undersøgelser bør opmærksomheden være fokuseret på kardiovaskulære tegn og symptomer. Den indledende fysiske undersøgelse (screeningsbesøg) og den sidste omfatter undersøgelse af hoved, thorax, mave, rygsøjle, auskultation af hjerte og lunger, inspektion af huden og måling af kropsvægt og kropshøjde samt måling af talje omkreds. For at måle taljeomkredsen skal du finde toppen af ​​højre hoftekam og placere et målebånd i et vandret plan rundt om maven i niveau med hoftekammen. Mål ved slutningen af ​​et normalt udløb. Ved opfølgningsbesøg omfatter den fysiske undersøgelse et kort tjek af alle organsystemer inklusive auskultation af hjerte og lunger samt tjek for tegn og symptomer på hjerte-kar-sygdomme. Taljeomkreds og kropsvægt skal måles ved alle opfølgende besøg. Data vil blive registreret i specifikke felter på kliniske rapportformularer

d. Bilag 4. Blodtryksmåling. Ved hjælp af et kalibreret standard sfygmomanometer eller en valideret digital enhed og passende størrelse manchet, vil blodtrykket blive målt med forsøgspersonernes arm støttet i hjertehøjde. Systolisk og diastolisk blodtryk vil blive registreret af investigator ved fase I og V af Korotkoff-lydene eller som angivet af den digitale enhed. Manchetten skal tømmes for luft med en hastighed, der ikke er større end 2 mmHg/sek., mens patienten sidder stille i flere minutter. Blodtrykket vil blive målt 3 gange med 1 minuts mellemrum. Blodtrykket vil blive målt i alle forsøgspersoner ved screenings- og randomiseringsbesøgene og under alle opfølgningsbesøg med 6-måneders intervaller. Hvis en værdi på SBP>= 140 eller DBP>=90 mmHg (grænseværdier for hypertension) måles ved et opfølgningsbesøg, bør dette bekræftes under et andet besøg inden for en måned. Hvis den deltagende læge beslutter sig for antihypertensiv behandling, er det mindre sandsynligt, at brugen af ​​en calciumantagonist på nogen måde forstyrrer udviklingen af ​​diabetes.

e. Bilag 5. Klinisk laboratorium. Hæmatologi: hæmoglobin, hæmatokrit, antal røde blodlegemer, antal hvide blodlegemer, antal blodplader vil blive målt før randomisering og undersøgelsens afslutning. Biokemi: fastende glukose vil blive målt før randomisering og ved alle opfølgningsbesøg med 6-måneders intervaller Fastende triglycerider, total kolesterol, HDL-kolesterol, kreatinin, kalium, AST (SGOT), ALT (SGPT) samt proteinuri ( dip stick) vil blive målt før randomisering og efterfølgende med årlige intervaller.

f. Bilag 6. Kliniske resultater. Dødsfald og dødsårsag vil blive dokumenteret i den kliniske rapportformular for det første besøg, som en afdød person savner. Ikke-dødelige kardiovaskulære og renale hændelser vil blive dokumenteret ved omhyggelig forespørgsel med forsøgspersonen og familiemedlemmer, og der vil blive gjort alt for at indhente hospitals- eller lignende dokumentation, når den er tilgængelig.

g. Bilag 7.Statistisk analyse. Dataanalyse vil blive udført i henhold til CONSORT retningslinjer for randomiserede kontrollerede forsøg og efter intention-to-treat princippet.

1. Sammenlignelighed mellem grupper Opsummerende statistikker om demografiske og kliniske baseline-variable vil blive beregnet efter behandlingsgruppe, og sammenligninger mellem behandlingsgrupper vil blive udført. Analyse af variansmodeller eller ikke-parametriske tests vil blive brugt til kontinuerte variable, hvorimod Mantel-Haenszel, Cochran-Mantel-Haenszel, chi-square eller Fishers eksakte test vil blive udført for mellem-gruppe sammenligning af kategoriske variabler, som angivet.
2. Analyse af primære effektvariabler Tid til hændelse primære effektvariabler (tid til indtræden af ​​diabetes og tid til indtræden af ​​hypertension, under forsøgets behandlingsfase) vil blive analyseret separat for diabetes og hypertension, ved brug af en Cox-regressionsmodel inkl. behandling (placebo vs behandling), og følgende basislinjekovariater: alder, køn, race, BMI, FG, SBP, DBP. Undergruppeanalyser vil blive udført ud fra mindst følgende kriterier: aldersgrupper, køn, BMI og FG-grupper (over og under medianer), SBP og DBP (over og under medianer). Antagelsen om proportionale farer vil blive kontrolleret for brug af grafiske metoder, og en sekundær analyse af følsomhed vil blive udført ved hjælp af log-rank test.
3. Analyser af sekundære effektivitetsvariable Sekundære variabler, som time-to-hændelse kan defineres for, vil blive analyseret med de samme modeller som for den primære variabel. For de sekundære effektivitetsvariabler, for hvilke time-to-hændelse ikke kan beregnes korrekt (hyppighed af diabetes og hypertension i slutningen af ​​den sidste 6-måneders abstinensfase), vil der blive anvendt logistiske regressionsmodeller, der justerer for faktorer som for primær variabelanalyse.