Prävention von Diabetes und Bluthochdruck (PHIDIAS)

1. Hintergrund und Begründung

   1. Verfügbare Beweise Daten aus Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass Personen mit Bluthochdruck im Vergleich zu Patienten mit normalem Blutdruck häufiger an Diabetes mellitus Typ II erkranken und dass der Zusammenhang zwischen Diabetes und Bluthochdruck ein deutlich erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen darstellt (1). Auch die aktuelle Übersicht der Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration zeigt, dass das Risiko für Schlaganfall, koronare Ereignisse, Herzinsuffizienz und kardiovaskulären Tod bei Bluthochdruckpatienten mit Diabetes etwa doppelt so groß ist wie bei Bluthochdruckpatienten ohne Diabetes, unabhängig davon, ob eine Behandlung ausbleibt oder nicht Verwendung verschiedener blutdrucksenkender Therapien (2). Andererseits hat eine Reihe von Beobachtungs- und randomisierten Interventionsstudien gezeigt, dass eine blutdrucksenkende Therapie das Risiko für die Entwicklung eines neuen Diabetes mellitus bei Bluthochdruckpatienten erhöhen kann. Diese Beweise wurden in mehreren neueren Arbeiten überprüft und metaanalysiert (3,4). Kurz gesagt, von 13 großen randomisierten Studien zur blutdrucksenkenden Therapie zeigten 12 eine höhere Inzidenz von neuem Diabetes mellitus in den Behandlungsarmen, die Thiaziddiuretika oder Betablocker (und häufig die beiden Arten von Wirkstoffen in Kombination) verwendeten, als in den Behandlungsarmen, die auf Thiaziddiuretika oder Betablockern beruhten auf Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEIs) oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARBs) oder Kalziumantagonisten (CAs) (häufig mit Zusatz von Thiaziden und manchmal von Betablockern) (3). Darüber hinaus wurden in einem aktuellen Review 48 Gruppen von Probanden ohne Diabetes mellitus zum Zeitpunkt der Randomisierung in 22 klinischen Studien analysiert. In 17 dieser Studien wurden Patienten mit Bluthochdruck, 3 Hochrisikopatienten und nur 1 Patient mit Herzinsuffizienz eingeschlossen. Der primäre Endpunkt war ein aufgetretener Diabetes mellitus. Insgesamt handelte es sich bei den blutdrucksenkenden Klassen, bei denen ein Zusammenhang mit neu auftretendem Diabetes mellitus festgestellt wurde, in aufsteigender Reihenfolge um ACEIs, ARBs, gefolgt von CAs und Placebo (4). Es wird diskutiert, ob Thiaziddiuretika und Betablocker wirklich diabetogen sind, indem sie die zeitabhängige Tendenz zur Entwicklung von Diabetes verstärken oder beschleunigen, und ob ACEIs und ARBs antidiabetogen sind, indem sie diesen normalen Trend verzögern, oder ob ihnen einfach die diabetogene Wirkung von Thiaziden/Beta fehlt -Blocker. Das Problem, das von offensichtlicher klinischer Bedeutung ist, kann nur durch placebokontrollierte Studien gelöst werden, aber placebokontrollierte Studien sind heutzutage ethisch schwierig durchzuführen, da die Beweise für eine aktive Behandlung von Bluthochdruck und kardiovaskulärem Risiko überwältigend sind.

      Dennoch liegen Daten aus einer kleinen Anzahl placebokontrollierter Studien vor. Das Diuretikum Chlorthalidon, oft in Kombination mit einem Betablocker, wurde in der Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP)-Studie bei älteren Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie mit Placebo verglichen: Als die aktuelle Definition von Diabetes verwendet wurde (Nüchternglukose, FG , >=126 mg/dl) wurde in der aktiv behandelten Gruppe eine signifikant höhere Inzidenz von Diabetes festgestellt (13 vs. 8,7 %, p<0,0001) (5), ein Befund, der die Hypothese untermauert, dass die Therapie mit Diuretika und Betablockern übertreibt die Tendenz, Diabetes zu entwickeln, d. h. eine diabetogene Wirkung hat. Es liegen auch placebokontrollierte Studien zu den Auswirkungen von ACEIs und ARBs auf die Diabetesentstehung vor. Leider wurden in all diesen Studien Placebogruppen durch die Verabreichung mehrerer Therapien kontaminiert, die zur Kontrolle der Herz-Kreislauf-Erkrankungen der untersuchten Patienten erforderlich waren. In der Studie zu Kognition und Prognose bei älteren Menschen (SCOPE), die ältere Patienten mit Bluthochdruck betraf, war der Einsatz von Hydrochlorthiazid und Betablockern im sogenannten „Placebo“-Arm umfangreicher als im aktiven Behandlungsarm (Candesartan). könnte die höhere Inzidenz von Diabetes in der Placebo-Gruppe als in der Candesartan-Gruppe erklären (6). Ebenso wurden in vier großen Studien, in denen ein ACEI oder ARB mit einem Placebo bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko aufgrund einer koronaren Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz verglichen wurde, sowohl der ACEI oder der ARB als auch das Placebo zusätzlich zu mehreren erforderlichen Hintergrundtherapien verabreicht die Schwere der untersuchten Krankheiten. Darüber hinaus liegen aus den Veröffentlichungen dieser Studien nur wenige Informationen darüber vor, inwieweit die Hintergrundtherapien während der Studien geändert wurden und ob diese Änderungen zwischen dem Placebo- und dem aktiven Behandlungsarm der Studien ausgeglichen waren (siehe 3). Daher bleibt die Frage, ob ACEIs und ARBs eine aktive antidiabetogene Wirkung haben oder einfach nicht die diabetogene Wirkung von Thiaziden und Betablockern haben, ungeklärt, und jede Behauptung, dass Wirkstoffe, die das Renin-Angiotensin-System blockieren, eine antidiabetogene Wirkung ausüben, erscheint ungerechtfertigt. Die Verhinderung des Ausbruchs von Diabetes, aber auch von Bluthochdruck und noch mehr von der ominösen Verbindung von Diabetes und Bluthochdruck bleibt jedoch aufgrund der Morbiditätsbelastung, die diese Krankheiten mit sich bringen, und der damit verbundenen Gesundheitskosten ein vorrangiges Anliegen der öffentlichen Gesundheit . Selbstverständlich muss vor der Entstehung einer Krankheit Vorsorge getroffen werden und ist am effektivsten bei den Personen, bei denen das Risiko, an der Krankheit zu erkranken, hoch ist. Erkrankungen, die sowohl für Bluthochdruck als auch für Diabetes prädisponieren, sind allgemein bekannt. Personen mit sogenanntem hochnormalem Blutdruck (d. h. systolischer Blutdruck, SBP, 130–139, oder diastolischer Blutdruck, DBP, 85–89 mmHg) haben ein 40-prozentiges Risiko, hypertensiv zu werden (d. h. SBP >= 140). oder DBP>=90 mmHg) über 4 Jahre gemäß der Framingham Heart Study (7) und den ersten Ergebnissen der Trial Of Preventing Hypertension (TROPHY, 8). Ein hoher normaler Blutdruck zusammen mit einer beeinträchtigten Glukosetoleranz (angezeigt durch Nüchternglukose, FG, >=100 mg/dl), abdominaler Fettleibigkeit, einem niedrigen HDL-Cholesterinspiegel und hohen Triglyceriden treten häufig gehäuft in einem großen Teil der Bevölkerung in den USA auf und Europa, wobei der Cluster allgemein als metabolisches Syndrom (MS) bezeichnet wird (9). Unabhängig von der aktuellen Debatte darüber, ob alle Manifestationen von MS auf einen gemeinsamen pathophysiologischen Mechanismus (d. h. Insulinresistenz) zurückzuführen sind, ist es unbestritten, dass das gleichzeitige Vorliegen eines hochnormalen Blutdrucks, eines erhöhten FG und eines erhöhten BMI ein sehr starker Prädiktor für beide Arten von Bluthochdruck ist und Diabetes mellitus.

   2. Wissenseffekt Änderungen des Lebensstils (angemessene Ernährung und körperliche Bewegung) sind bekanntermaßen wirksam bei der Vorbeugung von Bluthochdruck (10) und Diabetes (10–12). Es ist jedoch nicht bekannt, ob die Zugabe eines ACEI oder eines ARB beide Erkrankungen weiter reduzieren kann. Personen mit MS sind ideale Probanden für die Untersuchung, ob Wirkstoffe, die das Renin-Angiotensin-System blockieren, zusätzlich zu dem, was durch nicht-pharmakologische Maßnahmen erreicht werden kann, eine tatsächliche antidiabetogene Wirkung haben, da es keine zwingenden medizinischen Indikationen für die Behandlung dieser Personen mit anderen Arzneimitteln gibt, die dies möglicherweise tun verwirrende Interpretation der Ergebnisse. Daher plant die PHIDIAS-Studie die Untersuchung einer großen Kohorte von Personen mit hohem Blutdruck, hohem FG (jedoch unter den Grenzwerten für Diabetes) und abdominaler Fettleibigkeit, die alle zu Änderungen des Lebensstils angewiesen sind. Sie werden nach dem Zufallsprinzip und doppelblind über einen Zeitraum von etwa drei Jahren einem Placebo oder einem ACEI oder einem ARB zugeteilt, um zu untersuchen, ob eine Blockade des Renin-Angiotensin-Systems zusätzlich zu Lebensstilempfehlungen das Auftreten von Diabetes weiter reduzieren kann. Eine bisher nur auf Tierstudien basierende Hypothese, die darauf hindeutet, dass einige ARBs partielle Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors Gamma (PPAR-Gamma) sein könnten, der an der Regulierung der Insulinsensitivität beteiligt ist (13). Darüber hinaus wird der Proband nach dem Absetzen der randomisierten Medikamente weitere 6 Monate lang weiterbeobachtet, um zu untersuchen, ob die vorbeugenden Maßnahmen anhaltend sind und die Medikation überleben.
   3. Auswirkungen auf AIFA und den NHS Sowohl die Durchführung als auch die Ergebnisse von PHIDIAS dürften positive Auswirkungen sowohl auf die italienische Arzneimittelbehörde (AIFA) als auch auf das italienische nationale Gesundheitssystem (NHS) haben. Die Durchführung einer Studie wie PHIDIAS, die sich an Allgemeinmediziner richtet und Personen mit einem hohen Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen einbezieht, wird wirksam die Aufklärung über gesündere Lebensstilmaßnahmen fördern und zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes beitragen. Die Ergebnisse der Studie werden auch erhebliche Auswirkungen sowohl auf die AIFA als auch auf das NHS haben: 1) Wenn sich herausstellt, dass die Hinzufügung eines ACEI oder ARB zu Lebensstilmaßnahmen keine weitere präventive Wirkung auf Diabetes hat, wird die Behauptung einer antidiabetogenen Wirkung dieser Wirkstoffe erhoben werden widerlegt und von ihrer Verwendung in der Diabetesprävention abgeraten; 2) Wenn sich herausstellt, dass sowohl ein ACEI als auch ein ARB Bluthochdruck und/oder Diabetes verhindern, ihre Wirkungen sich jedoch nicht wesentlich unterscheiden oder sich herausstellt, dass ein ACEI wirksamer ist als ein ARB, ist die Verwendung eines generischen ACEI wie des hier beschriebenen in PHIDIAS verabreicht wird einen Nutzen für die Probanden darstellen, verbunden mit erheblichen Einsparungen für den NHS; 3) Wenn sich herausstellt, dass ein ARB bei der Vorbeugung von Diabetes deutlich wirksamer ist als ein ACEI, führt dies zu vorübergehend erhöhten Kosten für den NHS, die auf lange Sicht weitgehend durch das verringerte oder verzögerte Auftreten von Diabetes und Bluthochdruck sowie deren Auswirkungen ausgeglichen werden Komplikationen.
   4. Unterschiede zu anderen aktuellen Studien PHIDIAS unterscheidet sich erheblich von einigen wenigen laufenden Studien zur Diabetesprävention. Die Studie „Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication“ (DREAM) (14-15) und die Studie „Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research“ (NAVIGATOR) (16) sind ausschließlich auf die Diabetesprävention ausgerichtet. Beide beabsichtigen, einen ACEI (DREAM) oder einen ARB (NAVIGATOR) im Vergleich zu einem Antidiabetikum (Rosiglitazon in DREAM, Nateglinid in NAVIGATOR) im Vergleich zu Placebo mit einem faktoriellen Design an Personen zu testen, die hauptsächlich auf der Grundlage einer beeinträchtigten Glukosetoleranz ausgewählt wurden dass andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht ausgeschlossen sind: In DREAM sind 43 % der rekrutierten Probanden hypertensiv und 35 % haben Dyslipidämie, und in NAVIGATOR sind frühere Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Risikofaktoren Kriterien für die Eignung. Daher wird in beiden Studien die Untersuchung der möglichen antidiabetogenen Wirkung von ACEI oder ARB wahrscheinlich in gewissem Maße durch Begleittherapien gegen Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verfälscht. Schließlich ist die TROPHY-Studie (8) nur zur Prävention von Bluthochdruck (durch den ARB Candesartan) geplant und untersucht nicht das ebenso wichtige Thema der Diabetes-Prävention durch Blockade des Renin-Angiotensin-Systems.

2. Ziele der Studie

   1. Hauptziele. In einer Gruppe von Personen mit hochnormalem Blutdruck (SBP 130–139 oder DBP 85–89 mmHg), FG im hohen, aber nichtdiabetischen Bereich (100–125 mg/dl) und abdominaler Fettleibigkeit (Bauchumfang >= 102). cm bei Männern und >= 88 cm bei Frauen), d. h. mit den Merkmalen der sogenannten MS, die wichtige Prädiktoren für DM und HT sind, wird in der Studie untersucht, ob die Zugabe eines Wirkstoffs, der das Renin-Angiotensin-System blockiert (entweder ein ACEI oder ein ARB) über regelmäßig verstärkte Anweisungen für geeignete Änderungen des Lebensstils reduziert: 1) das Auftreten von Diabetes (definiert als FG >= 126 mg/dl oder Notwendigkeit einer antidiabetischen Therapie) oder 2) das Auftreten von Bluthochdruck (definiert als SBP >= 140 oder DBP >). = 90 mmHg oder Notwendigkeit einer blutdrucksenkenden Therapie) in deutlich größerem Ausmaß als die Zugabe eines Placebos.
   2. Sekundäre Ziele. In der gleichen Gruppe von Personen wird in der Studie auch untersucht, ob 1) sich die diabetespräventiven Wirkungen eines ACEI und eines ARB aufgrund der unterschiedlichen Blockierungsmechanismen auf das Renin-Angiotensin-System und der zusätzlichen Wirkung auf Bradykinin bzw. auf PPAR-Gamma der beiden Wirkstoffe, 2) die Auswirkungen von ACEI und ARB auf das Auftreten von Diabetes und Bluthochdruck sind dauerhaft und halten 3 bis 6 Monate nach der Substitution der aktiven Medikamente durch Placebo an. Offensichtlich würden präventive Wirkungen, die im Wesentlichen über die Medikation hinausgehen, die therapeutische Rolle dieser Wirkstoffe stärken, wohingegen ein Verschwinden der Wirkung nach kurzer Zeit lediglich auf eine maskierende Wirkung schließen lässt.

3. Studiendesign

   1. Studienpopulation

      1. Einschlusskriterien:

         . Männer oder Frauen jeglicher Rasse

         • Alter >= 40 Jahre und <= 75 Jahre
         • SBP>= 130 mmHg und < 140 mmHg oder DBP >= 85 mmHg und < 90 mmHg, Durchschnitt der Screening- und Randomisierungsbesuche (ohne blutdrucksenkende Medikamente)
         • FG >=100 mg/dl (5,6 mmol/l) und < 126 mg/dl (7,0 mmol/l) zwischen Screening und Randomisierung (ohne antidiabetische Medikation)
         • Taillenumfang >= 102 cm bei Männern und >= 88 cm bei Frauen.
      2. Ausschlusskriterien (siehe unten).
   2. Anmeldeverfahren. Die Studienteilnehmer werden von Allgemeinärzten eingeschrieben, die der Italienischen Gesellschaft für Allgemeinmedizin (SIMG) angeschlossen sind. Kandidaten für die Einschreibung werden von den teilnehmenden Ärzten anhand der in ihrer NHS-Liste aufgeführten Personen identifiziert, die ihre Kliniken besuchen. Jeder Arzt wird gebeten, innerhalb eines Jahres 21 Probanden einzuschreiben und zu randomisieren.

   3. Versuchsdesign.

      • Art der Studie. Hierbei handelt es sich um einen prospektiven, italienischen, multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, dreiarmigen Parallelgruppenvergleich mit einer Reaktion, die von Interventionen mit fester Dosis abhängt.
      • Interventionen. Beim Randomisierungsbesuch sowie bei Nachuntersuchungen im Abstand von 6 Monaten erhalten alle Probanden eine schriftliche ausführliche Anleitung für eine angemessene Ernährung und körperliche Betätigung mit dem Ziel einer Körpergewichtsreduktion von mindestens 5 % (vgl Anhang 1).

      Zusätzlich zur Lebensstilberatung werden alle Probanden randomisiert einer der drei folgenden verblindeten Behandlungen zugeteilt:

      1. Placebo: 1 Enalapril-Placebo-Tablette und 1 Losartan-Placebo-Tablette einmal täglich.
      2. ACEI: 1 Enalapril-Tablette und 1 Losartan-Placebo-Tablette einmal täglich.
      3. ARB: 1 Losartan-Tablette und 1 Enalapril-Placebo-Tablette einmal täglich. Während der ersten vier Wochen werden 10 mg Enalapril-Tabletten und 50 mg Losartan-Tabletten verwendet, und für den Rest der Behandlungsphase der Studie werden 20 mg Enalapril- und 100 mg Losartan-Tabletten verwendet. Am Ende dieser Phase erhalten alle Probanden sechs Monate lang täglich die beiden Placebotabletten (Entzugsphase).

      Unter den ACEIs wurde Enalapril ausgewählt, da es seit etwa 20 Jahren das am häufigsten verschriebene ACEI ist, derzeit als Generikum erhältlich ist und eines der ACEIs ist, für die eine geringere Diabetes-Inzidenz nachgewiesen wurde (SOLVD-Studie [17]). ]).

      Unter den ARBs kann Losartan ausgewählt werden, da Tierstudien darauf hindeuten, dass es in größerem Maße als andere ARBs ein partieller Antagonist von PPAR-gamma sein könnte (18).

      Das detaillierte Flussdiagramm der Studie finden Sie in Anhang 2.

   4. Themenzuordnung. Zum Zeitpunkt der zufälligen Zuweisung zur Doppelblindbehandlung wird jedem einzelnen Probanden eine individuelle Nummer zugewiesen und im klinischen Datensatzformular (CRF) vermerkt. Die individuelle Zahl bestimmt, welches der drei Behandlungsschemata die Person während der gesamten Behandlungsdauer der Studie erhält. Durch eine computergenerierte Randomisierungsliste, die vom Randomisierungszentrum anhand geeigneter Blöcke erstellt wird, wird jeder Proband mit identischer Wahrscheinlichkeit einer der drei Behandlungsgruppen zugeordnet. Die jedem teilnehmenden Arzt zugewiesenen individuellen Nummern werden in aufsteigender Reihenfolge einem einzelnen Probanden zugeordnet.

   5. Ergebnisse – Primäre Ergebnisse. Zeit bis zur ersten Veranstaltung von:

      1) Neuer Diabetes, definiert als Auftreten eines FG>= 126 mg/dl bei jedem sechsmonatigen Besuch während der Behandlungsphase, der bei einem nachfolgenden Besuch innerhalb eines Monats bestätigt werden muss; oder Beginn einer antidiabetischen Behandlung während des Behandlungszeitraums der Studie.

      2) Neue Hypertonie, definiert als Auftreten eines SBP>= 140 mmHg oder eines DBP>= 90 mmHg bei jedem sechsmonatigen Besuch während der Behandlungsphase, der bei einem nachfolgenden Besuch innerhalb eines Monats bestätigt werden muss; oder Beginn einer blutdrucksenkenden Behandlung während des Behandlungszeitraums der Studie.

      - Sekundäre Ergebnisse. Zeit bis zum ersten Ereignis (während der Behandlungsphase):

      1. Neuer Diabetes (wie oben definiert) oder neuer Bluthochdruck (wie oben definiert), was zuerst auftritt.
      2. Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod, Herzversagen, neu dokumentierte Angina pectoris, Revaskularisierungsverfahren) sowie Todesfälle durch nicht kardiovaskuläre Ursachen.
      3. Variationen von SBP und DBP während der Behandlungsphase und separat während der Entzugsphase.
      4. Schwankungen des Nüchternblutzuckerspiegels während der Behandlungsphase und separat während der Entzugsphase.
      5. Geschätzte Kreatinin-Clearance (Cockroft- und Gault-Formel) niedriger als 60 ml/min bei Probanden mit Werten >= 60 ml/min zu Studienbeginn.

      6. Schwerwiegende Nebenwirkungen.

         Inzidenz am Ende der letzten 6-monatigen Entzugsphase von:

      1) Neuer Diabetes (wie oben definiert). 2) Neue Hypertonie (wie oben definiert) [um die Möglichkeit einer „maskierenden“ Wirkung der Behandlung zu testen].

      3) Variationen von SBP und DBP. 4) Variationen des Nüchternblutzuckers.

   6. Informationsrückgewinnung.

      • Formen. Alle relevanten Informationen werden in CRFs für die Screening- und Randomisierungsbesuche und alle nachfolgenden Besuche eingetragen. Bei Bedarf werden dem entsprechenden klinischen Formular zusätzliche Unterlagen beigefügt.
      • Körperliche Untersuchung. Siehe Anhang 3.
   7. Blutdruckmessung. Siehe Anhang 4.
   8. Klinische Labormessungen. Siehe Anhang 5.
   9. Klinische Ergebnisse. Siehe Anhang 6.

   l. Prüfung auf Bias und Confounding. Die Einhaltung der randomisierten Behandlung wird bei jedem Besuch durch Zählen der zurückgegebenen Kapseln überprüft, aber auch nicht konforme Personen sowie Personen, die die Medikamente abgesetzt haben, werden in der Studie behalten. Bei jedem Besuch wird sorgfältig nach Begleitmedikamenten gesucht, die intermittierend oder kontinuierlich eingenommen werden.

   M. Nachverfolgen. Wie in Abb. 1 (Anhang 2) dargestellt, finden Nachuntersuchungen alle 6 Monate (± 1) statt. Die Studie (siehe Berechnung der Stichprobengröße) wird ereignisgesteuert sein, es wird jedoch erwartet, dass die Behandlungsphase etwa drei Jahre dauern wird.

   N. Probanden, die für die Nachsorge verloren gegangen sind Da sich alle Probanden auf der NHS-Liste der teilnehmenden Ärzte befinden, wird davon ausgegangen, dass der Verlust für die Nachsorge minimal ist (wahrscheinlich weniger als 5 %) und nur aus den Probanden besteht, die ihre Zustimmung zur Teilnahme zurückziehen der Studie (und nicht nur zur Einnahme randomisierter Medikamente).

   Ö. Überwachung der Studie Die Überwachung der gesamten Studie, der Komitees, Zentren und der teilnehmenden Praktiker liegt in der Verantwortung der koordinierenden Einrichtung unter der Aufsicht des Hauptforschers. Die Überwachung der teilnehmenden Einheiten erfolgt kontinuierlich elektronisch und mit Unterstützung einer professionellen Agentur.

   P. Schätzungen der Stichprobengröße Die primäre Hypothese ist, dass die Inzidenz von Diabetes und separat von Bluthochdruck durch aktive Behandlung (kumulative Daten der mit Enalapril und Losartan behandelten Gruppen) um 25 % im Vergleich zur Placebo-Behandlung reduziert werden. Um diesen Unterschied zwischen der Placebogruppe und den beiden aktiv behandelten Gruppen zusammen zu bewerten, wird ein zweiseitiger Typ-I-Fehler von 5 % und eine Trennschärfe von 90 % akzeptiert. Die wichtigste sekundäre Hypothese ist, dass eine der beiden aktiven Behandlungen (Enalapril versus Losartan) die Inzidenz von Diabetes um 25–30 % stärker reduziert als die andere, mit einem zweiseitigen Typ-I-Fehler von 5 % und einer Potenz von 70–90 %. Auf der Grundlage der Daten der Framingham-Herzstudie bei Probanden mit hohem Blutdruck (7) und den ersten Ergebnissen von TROPHY (8) kann davon ausgegangen werden, dass die Inzidenz von Bluthochdruck in unserer Studienpopulation bei etwa 10 % pro Jahr liegt. Die Einschätzung der erwarteten Inzidenz von Diabetes ist aufgrund der variablen Daten früherer Studien schwieriger. In den Bluthochdruckstudien, die eine mögliche antidiabetogene Wirkung von ACEIs und ARBs nahelegten, lag die jährliche Inzidenz von Diabetes zwischen 1,2 und 4 % (3), aber jene Studien, die auch Prädiktoren für neuen Diabetes untersuchten, deuten auf höhere jährliche Inzidenzen bei Personen mit höherem Risiko hin von Diabetes, wie folgt: 2,6 % bei ELSA, Patienten mit metabolischem Syndrom (19), 2,7 % bei CAPPP, oberes Risiko-Tertil (20), 3,4 % bei LIFE, oberes Risiko-Quartil (21) und 2,7 % bzw. 7,2 % bei VALUE, drittes und viertes Risikoquartil (22) 6,2 % in DREAM (15). Drei kürzlich durchgeführte Studien zur Untersuchung von Interventionen zur Vorbeugung von Diabetes bei Probanden mit eingeschränkter Glukosetoleranz (vermutlich ähnlich denen in PHIDIAS, da eine multivariable Risikodefinition wie unsere nachweislich einen Glukosetoleranztest bei der Vorhersage des Ausbruchs von Diabetes übertrifft und jährliche Inzidenzen von meldet Diabetes von 7,5 % (23), 11 % (23) und 12,7 % (24), reduziert auf 3,7–4,8 % durch intensive Lifestyle-Beratung. Schließlich basiert die DREAM-Studie (15) auf der Hypothese, dass bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz eine jährliche Diabetes-Neuerkrankungsrate von 4,5 % auftritt. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse haben wir eine konservative Hypothese einer jährlichen Neuerkrankungsrate von 3,5 % gewählt, d. h. einer Inzidenz von 10,5 % in 3 Jahren. Da es sich hierbei um eine niedrigere Inzidenzrate als für Bluthochdruck erwartet handelt, wurde die Stichprobengröße anhand der Diabetesrate berechnet. Es wurde davon ausgegangen, dass bei einem Verlust von 4,8 % bis zur Nachbeobachtung eine mit Placebo behandelte Gruppe von 2.000 Probanden innerhalb von drei Jahren 200 Fälle von Diabetes entwickeln wird und die beiden aktiv behandelten Gruppen mit jeweils 2.000 Probanden insgesamt 300 Fälle entwickeln werden Fälle von Diabetes. Diese Zahlen liefern den erforderlichen Alpha von 5 % und eine Trennschärfe von 90 %, um eine 25 %ige Reduzierung der Diabetesinzidenz in den beiden aktiven Behandlungsgruppen zusammen (7,5 % in 3 Jahren) im Vergleich zur Placebogruppe (10 % in 3 Jahren) festzustellen. Was die Sekundärhypothese betrifft, werden 2000 Probanden in jeder der Enalapril- oder Losartan-Gruppen ausreichen, um eine geringere Inzidenz von 25 % in einer Gruppe (6,4 % Inzidenz in 3 Jahren) im Vergleich zur anderen (8,5 %) (Alpha 5 %, Power 72 %) oder eine geringere Inzidenz von 30 % (6,2 gegenüber 8,8 in 3 Jahren) (Alpha 5 %, Power 88 %), was wiederum einen Verlust von 4,8 % bei der Nachbeobachtung voraussetzt. In jedem Fall wird die Studie ereignisgesteuert sein und fortgesetzt, bis 500 Diabetesfälle beobachtet werden.

   Q. Die Organisation PHIDIAS wird von einem Lenkungsausschuss geleitet, der vom Hauptforscher (A. Zanchetti) geleitet wird und aus sieben weiteren Mitgliedern (G. Mancia, B. Trimarco, M. Volpe, E. Agabiti Rosei, C. Cricelli, A. Filippi, G. Corrao). Ein Datenüberwachungs- und Sicherheitsausschuss unter dem Vorsitz von L. Berrino und gebildet von G. Corrao und E. Ambrosioni wird die Studie überwachen und zwei Zwischenanalysen (180 und 360 kumulierte Diabetesfälle) unter Verwendung zuvor vereinbarter konservativer Warnregeln auf Wirksamkeit prüfen und Schaden. Ein Betriebsausschuss (A. ZAnchetti, M. Valentini, F. Gregorini, A. Filippi, E. Romagnoli) werden die tägliche Leitung des Prozesses überwachen. Ein Endpunktkomitee wird eine unabhängige und verblindete Bewertung der Wirksamkeitsendpunkte vornehmen (G. Mancia, M. Volpe). Die teilnehmenden Einheiten werden mit SIMG verbundene Allgemeinmediziner sein. Die Italienische Gesellschaft für Bluthochdruck (SIIA) wird in Übereinstimmung mit SIMG eine Reihe von Krankenhaus-Hypertoniezentren identifizieren, die sich in Gebieten in der Nähe der teilnehmenden Einheiten befinden und in der Lage sind, den teilnehmenden Ärzten Beratungsunterstützung sowie jährliche Sitzungen zur Lebensstilberatung für die eingeschriebenen Probanden anzubieten. Bei der koordinierenden Einrichtung wird eine Überwachungseinheit eingerichtet, die mit einer professionellen Agentur (Yghea, Bologna, Italien) zusammenarbeitet. An der koordinierenden Einrichtung wird es außerdem eine Statistikeinheit unter der Aufsicht von G. Corrao geben, die für die Randomisierung der Behandlungen, die Datenerhebung und deren Analyse am Ende der Studie zuständig ist. Es werden weder ein zentrales Labor noch eine strukturierte Unterstützung des Lebensstils oder orale Glukosetoleranztests zur Diagnose von Diabetes in Betracht gezogen, da die Studie so weit wie möglich die Bedingungen reproduzieren soll, unter denen der NHS arbeiten kann.

   R. Durchführbarkeit Der Hauptforscher Alberto Zanchetti verfügt über langjährige und umfangreiche Erfahrung in der Durchführung von Studien zur blutdrucksenkenden Behandlung und zur Behandlung von Arteriosklerose (siehe Lebenslauf). Als wissenschaftlicher Direktor der koordinierenden Institution bestätigt er, dass das Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, die Durchführung der Studie akzeptiert und der Nutzung der im Studienprotokoll beschriebenen personellen und technologischen Ressourcen zustimmt.

   S. Zeitplan Der Versuch wird voraussichtlich etwa sechs Monate nach der eventuellen AIFA-Genehmigung beginnen. Die Rekrutierung der Probanden wird voraussichtlich in einem Jahr abgeschlossen sein. Obwohl die Dauer der Behandlungsphase ereignisgesteuert ist, wird mit einer durchschnittlichen Dauer von 3 Jahren gerechnet, gefolgt von einer kontrollierten Entzugsphase von 6 Monaten. Vordefinierte Kontrollpunkte für die Rekrutierung liegen 6, 9 und 12 Monate nach Studienbeginn. Berücksichtigt werden auch Zwischenanalysen des DMSC (siehe oben). Ein Abschlussbericht wird innerhalb eines Jahres nach Studienende erwartet.

   T. Statistische Analysen Die Datenanalyse erfolgt gemäß den CONSORT-Richtlinien für randomisierte kontrollierte Studien und nach dem Intention-to-Treat-Prinzip. Die Analysen sind in Anhang 7 detailliert beschrieben. Kurz gesagt wird es zusammenfassende Statistiken zu Basisvariablen geben, während primäre und sekundäre Wirksamkeitsvariablen als Zeit bis zum Auftreten von Diabetes oder Bluthochdruck analysiert werden, wobei ein Cox-Regressionsmodell verwendet wird, das an die ausgewählte Anzahl von Variablen angepasst wird.

   u. Ethische Aspekte. Es ist nicht zu erwarten, dass die Studie potenzielle Risiken für die Studienteilnehmer mit sich bringt. Sie weisen klinische Merkmale auf, für die derzeit keine medikamentöse Behandlung indiziert ist, und alle profitieren von einer ausführlichen Beratung zu einem gesunden Lebensstil. Die Probanden erhalten umfassende schriftliche Informationen über die Studie und unterzeichnen eine Einverständniserklärung. Die Genehmigung wurde vom Ethikausschuss der koordinierenden Institution eingeholt und wird von denen der NHS-Einheiten eingeholt, von denen die teilnehmenden Ärzte abhängig sind.

4. Annektieren

   1. Anhang 1. Lebensstilinterventionen. Beim randomisierten Besuch erhalten alle Probanden schriftliche detaillierte Anweisungen für eine angemessene Ernährung und körperliche Bewegung mit dem Ziel einer Reduzierung des Körpergewichts um mindestens 5 % wie folgt: Ernährung: Gesamtfettaufnahme von weniger als 5 % der verbrauchten Energie, gesättigte Fettsäuren auf weniger als 10 % der aufgenommenen Energie, häufiger Verzehr von Gemüse, Obst, Olivenöl (siehe Ref. 8); Bewegung: mäßige körperliche Betätigung wie Gehen, Joggen, Schwimmen für 30 Minuten an mindestens 5 Tagen in der Woche. Die Anweisungen werden bei jedem 6-monatigen Besuch wiederholt, wenn die Einhaltung von Lebensstilmaßnahmen und deren Ergebnisse überprüft und im klinischen Formular kommentiert werden. Den rekrutierten Probanden wird außerdem die Möglichkeit einer jährlichen Lehrveranstaltung zum Thema gesunde Lebensweise angeboten, die von einem in der Nähe befindlichen Krankenhaus-Hypertoniezentrum angeboten wird
   2. Anhang 2. Studienflussdiagramm

Anmerkungen:

1. Die randomisierte Behandlungsphase kann verlängert oder verkürzt werden (und die Entzugsphase verzögert oder vorgezogen werden), entsprechend der Ansammlungszeit für den primären Endpunkt Diabetes (500 Fälle). 2. Jedes Mal, wenn ein Blutdruck- oder Diabetes-Endpunkt gemessen wird, ein zusätzlicher Bestätigungsbesuch sollte innerhalb eines Monats geplant werden. 3. In Einzelfällen können nach Ermessen des Arztes zusätzliche Besuche geplant werden. 4. Die randomisierten Behandlungsdosen sind für alle Probanden festgelegt. In Einzelfällen kann der Arzt jedoch beschließen, die Medikation abzusetzen (möglicherweise vorübergehend, gefolgt von einer erneuten Belastung), der Proband sollte jedoch in der Studie verbleiben, um die Behandlungsabsicht aufrechtzuerhalten.

C. Anhang 3. Körperliche Untersuchung. Bei allen körperlichen Untersuchungen sollte die Aufmerksamkeit auf kardiovaskuläre Anzeichen und Symptome gerichtet werden. Die erste körperliche Untersuchung (Screening-Besuch) und die letzte umfassen die Untersuchung von Kopf, Brustkorb, Bauch, Wirbelsäule, Auskultation von Herz und Lunge, Inspektion der Haut sowie die Messung des Körpergewichts und der Körpergröße sowie die Messung der Taille Umfang. Um den Taillenumfang zu messen, suchen Sie die Oberseite des rechten Beckenkamms und legen Sie ein Maßband in einer horizontalen Ebene um den Bauch auf Höhe des Beckenkamms. Messung am Ende eines normalen Ablaufs. Bei Nachuntersuchungen umfasst die körperliche Untersuchung eine kurze Kontrolle aller Organsysteme einschließlich der Auskultation von Herz und Lunge sowie eine Überprüfung auf Anzeichen und Symptome von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Bei allen Nachuntersuchungen müssen der Taillenumfang und das Körpergewicht gemessen werden. Die Daten werden in speziellen Feldern auf den Formularen für klinische Berichte erfasst

D. Anhang 4. Blutdruckmessung. Unter Verwendung eines kalibrierten Standard-Blutdruckmessgeräts oder eines validierten digitalen Geräts und einer Manschette geeigneter Größe wird der Blutdruck gemessen, wobei der Arm der Probanden auf Herzhöhe gehalten wird. Der systolische und diastolische Blutdruck wird vom Prüfer in Phase I und V der Korotkoff-Geräusche oder wie vom digitalen Gerät angezeigt aufgezeichnet. Die Luft aus der Manschette sollte mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 2 mmHg/Sek. abgelassen werden, während der Patient mehrere Minuten lang ruhig sitzt. Der Blutdruck wird dreimal im Abstand von 1 Minute gemessen. Der Blutdruck wird bei allen Probanden bei den Screening- und Randomisierungsbesuchen sowie bei allen Nachuntersuchungen in Abständen von 6 Monaten gemessen. Wenn bei einem Nachuntersuchungstermin ein Wert von SBP>= 140 oder DBP>= 90 mmHg (Grenzwerte für Bluthochdruck) gemessen wird, sollte dies bei einem zweiten Besuch innerhalb eines Monats bestätigt werden. Wenn sich der teilnehmende Arzt für eine blutdrucksenkende Behandlung entscheidet, ist es weniger wahrscheinlich, dass die Verwendung eines Kalziumantagonisten die Entstehung von Diabetes in irgendeiner Weise beeinträchtigt.

e. Anhang 5. Klinisches Labor. Hämatologie: Hämoglobin, Hämatokrit, Anzahl der roten Blutkörperchen, Anzahl der weißen Blutkörperchen, Thrombozytenzahl werden vor der Randomisierung und dem Ende der Studie gemessen. Biochemie: Der Nüchternglukosespiegel wird vor der Randomisierung und bei allen Nachuntersuchungen in Abständen von 6 Monaten gemessen. Nüchterntriglyceride, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, Kreatinin, Kalium, AST (SGOT), ALT (SGPT) sowie Proteinurie ( Peilstab) werden vor der Randomisierung und anschließend in jährlichen Abständen gemessen.

F. Anhang 6. Klinische Ergebnisse. Der Tod und die Todesursache werden im klinischen Berichtsformular des ersten versäumten Besuchs einer verstorbenen Person dokumentiert. Nicht tödliche kardiovaskuläre und renale Ereignisse werden durch sorgfältige Befragung des Probanden und seiner Familienangehörigen dokumentiert, und es werden alle Anstrengungen unternommen, um Krankenhaus- oder ähnliche Unterlagen zu erhalten, sofern verfügbar.

G. Anhang 7.Statistische Analyse. Die Datenanalyse erfolgt gemäß den CONSORT-Richtlinien für randomisierte kontrollierte Studien und nach dem Intention-to-Treat-Prinzip.

1. Vergleichbarkeit zwischen Gruppen Zusammenfassende Statistiken zu demografischen und klinischen Basisvariablen werden nach Behandlungsgruppe berechnet und es werden Vergleiche zwischen Behandlungsgruppen durchgeführt. Die Analyse von Varianzmodellen oder nichtparametrische Tests werden für kontinuierliche Variablen verwendet, während Mantel-Haenszel-, Cochran-Mantel-Haenszel-, Chi-Quadrat- oder exakte Fisher-Tests wie angegeben für den Vergleich kategorialer Variablen zwischen Gruppen durchgeführt werden.
2. Analyse der primären Wirksamkeitsvariablen Die Zeit bis zum Auftreten des primären Wirksamkeitsvariablen (Zeit bis zum Auftreten von Diabetes und Zeit bis zum Auftreten von Bluthochdruck während der Behandlungsphase der Studie) wird separat für Diabetes und Bluthochdruck analysiert, unter Verwendung eines Cox-Regressionsmodells einschließlich Behandlung (Placebo vs. Behandlung) und die folgenden Basiskovariaten: Alter, Geschlecht, Rasse, BMI, FG, SBP, DBP. Untergruppenanalysen werden mindestens auf der Grundlage der folgenden Kriterien durchgeführt: Altersgruppen, Geschlecht, BMI- und FG-Gruppen (über und unter den Medianwerten), SBP und DBP (über und unter den Medianwerten). Die Annahme proportionaler Gefahren wird mit grafischen Methoden überprüft und eine sekundäre Sensitivitätsanalyse wird mithilfe des Log-Rank-Tests durchgeführt.
3. Analysen sekundärer Wirksamkeitsvariablen Sekundärvariablen, für die die Zeit bis zum Ereignis definiert werden kann, werden mit denselben Modellen wie für die primäre Variable analysiert. Für die sekundären Wirksamkeitsvariablen, für die die Zeit bis zum Auftreten des Ereignisses nicht ordnungsgemäß berechnet werden kann (Inzidenz von Diabetes und Bluthochdruck am Ende der letzten 6-monatigen Entzugsphase), werden logistische Regressionsmodelle zur Anpassung an Faktoren wie bei der primären Variablenanalyse verwendet.