당뇨병 및 고혈압 예방 (PHIDIAS)

1. 배경 및 근거

   1. 사용 가능한 증거 관찰 연구에서 얻은 데이터에 따르면 고혈압 환자는 정상 혈압 환자에 비해 제2형 진성 당뇨병의 유병률이 증가하고 당뇨병과 고혈압 사이의 연관성은 심혈관 질환의 위험이 현저하게 증가합니다(1). 또한 혈압 강하 치료 임상시험자 공동 연구의 최근 개요에 따르면 뇌졸중, 관상 동맥 질환, 심부전 및 심혈관계 사망의 위험은 당뇨병이 없는 고혈압 환자보다 당뇨병이 있는 고혈압 환자에서 치료가 없거나 독립적으로 약 2배 더 큽니다. 다른 항 고혈압제 사용 (2). 한편, 다수의 관찰 및 무작위 개입 시험에서 항고혈압 요법이 고혈압 환자에서 새로운 진성 당뇨병 발병 위험을 증가시킬 수 있음이 밝혀졌습니다. 이 증거는 여러 최근 논문에서 검토되고 메타 분석되었습니다(3,4). 요약하면, 항고혈압 요법에 대한 13개의 대규모 무작위 시험 중 12개는 티아지드 이뇨제 또는 베타-차단제(종종 관련 두 가지 유형의 제제)를 사용하는 치료군에서 기반 치료군보다 새로운 진성 당뇨병 발병률이 더 높은 것으로 나타났습니다. 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 또는 칼슘 길항제(CA)(종종 티아지드 및 때때로 베타 차단제 추가)(3). 또한 최근 검토에서는 22건의 임상 시험에서 무작위 배정 시점에 당뇨병이 없는 피험자 그룹 48개를 분석했습니다. 이러한 시험 중 17건은 고혈압 환자, 3건은 고위험 환자, 1건은 심부전 환자를 등록했습니다. 주요 결과는 사건 당뇨병으로 표시되었습니다. 전반적으로 새로 발병한 진성 당뇨병과 관련이 있는 것으로 밝혀진 항고혈압 계열은 증가하는 순서로 ACEI, ARB, CA 및 위약 순이었습니다(4). 티아지드계 이뇨제와 베타 차단제가 시간에 따른 당뇨병 발병 경향을 과장하거나 가속화하여 실제로 당뇨병을 유발하는지, ACEI와 ARB가 이러한 정상적인 경향을 지연시켜 항당뇨병을 유발하는지, 아니면 단순히 티아지드/베타의 당뇨병 유발 효과가 없는지에 대해 논쟁이 있습니다. -차단제. 명백한 임상적 중요성이 있는 이 문제는 위약 대조 연구를 통해서만 해결할 수 있지만, 위약 대조 연구는 고혈압과 심혈관 위험의 적극적인 치료를 지지하는 증거가 압도적인 요즘에는 윤리적으로 수행하기 어렵습니다.

      그럼에도 불구하고 소수의 위약 대조 연구의 데이터를 사용할 수 있습니다. SHEP(Systolic Hypertension in the Elderly Program) 임상시험에서 독립 수축기 고혈압이 있는 노인 환자를 대상으로 베타 차단제와 자주 연관되는 이뇨제인 클로르탈리돈을 위약과 비교했습니다. , >=126 mg/dl), 적극적으로 치료받은 그룹에서 유의하게 더 높은 당뇨병 발병률이 발견되었습니다(13 vs 8.7%, p<0.0001)(5). 당뇨병 발병 경향, 즉 당뇨병 유발 효과가 있습니다. 당뇨병 발병에 대한 ACEI 및 ARB의 효과에 관한 위약 대조 연구도 이용 가능합니다. 불행하게도, 이 모든 시험에서 위약 그룹은 연구 중인 환자의 심혈관 병리를 제어하는 ​​데 필요한 여러 요법의 투여로 오염되었습니다. 고령자의 인지 및 예후에 관한 연구(SCOPE)에서 노인 고혈압 환자와 관련하여 하이드로클로티아지드 및 베타 차단제의 사용은 활성(칸데사르탄) 치료군보다 소위 "위약"군에서 더 광범위하게 사용되었습니다. candesartan 그룹보다 위약에서 더 높은 당뇨병 발생률을 설명할 수 있습니다(6). 마찬가지로, 관상 동맥성 심장 질환이나 심부전으로 인해 심혈관 위험이 높은 환자를 대상으로 ACEI 또는 ARB를 위약과 비교한 4건의 대규모 임상시험에서 ACEI 또는 ARB와 위약 모두 조사 중인 질병의 중증도. 또한, 이러한 임상시험 간행물에서 임상시험 동안 배경 요법이 어느 정도 수정되었는지, 이러한 변화가 임상시험의 위약군과 활성 치료군 간에 균형을 이루었는지에 대한 정보가 거의 없습니다(3 참조). 따라서 ACEI와 ARB가 활성 항당뇨병 유발 작용을 하는지 아니면 단순히 티아지드 및 베타 차단제의 당뇨병 유발 작용이 없는지에 대한 문제는 아직 결정되지 않았으며 레닌-안지오텐신 시스템을 차단하는 약제가 항당뇨병 유발 작용을 발휘한다는 주장은 정당하지 않은 것으로 보입니다. 그러나 당뇨병과 고혈압, 그리고 당뇨병과 고혈압의 불길한 연관성의 예방은 이러한 질병으로 인한 이환율 부담과 관련된 의료 비용으로 인해 여전히 주요 공중 보건 문제로 남아 있습니다. . 예방은 질병이 발병하기 전에 명백히 시행되어야 하며 질병 발병 위험이 높은 피험자에게 가장 효과적입니다. 고혈압과 당뇨병에 걸리기 쉬운 상태는 잘 알려져 있습니다. 소위 정상 혈압(즉, 수축기 혈압, SBP, 130-139 또는 확장기 혈압, DBP, 85-89 mmHg)을 가진 개인은 고혈압이 될 확률이 40%입니다(즉, SBP>=140 또는 DBP>=90 mmHg) Framingham 심장 연구(7) 및 Trial Of Preventing Hypertension(TROPHY, 8)의 초기 결과에 따라 4년 동안. 내당능 장애(공복 혈당, FG, >=100 mg/dl로 표시됨), 복부 비만, 낮은 HDL-콜레스테롤 및 높은 트리글리세리드와 함께 높은 정상 혈압은 종종 미국과 미국의 많은 인구 집단에서 발견됩니다. 및 유럽, 일반적으로 대사 증후군(MS)으로 불리는 클러스터(9). MS의 모든 징후가 일반적인 병태생리학적 기전(즉, 인슐린 저항성)에 의한 것인지에 대한 현재의 논쟁과는 별개로, 높은 정상 혈압, 상승된 FG 및 상승된 BMI의 공존이 두 고혈압 모두의 매우 강력한 예측 인자라는 것은 논쟁의 여지가 없습니다. 및 진성 당뇨병.

   2. 지식 효과 라이프스타일 변화(적절한 식이요법 및 신체 운동)는 고혈압(10)과 당뇨병(10-12)을 예방하는 데 효과적인 것으로 알려져 있지만 ACEI 또는 ARB를 추가하면 두 가지 상태를 더 줄일 수 있는지 여부는 알 수 없습니다. 다발성 경화증 환자는 레닌-안지오텐신 시스템을 차단하는 약제가 비약물적 조치로 달성할 수 있는 것 외에 실제 항당뇨병 유발 효과를 발휘하는지 여부를 조사하는 데 이상적인 대상입니다. 조사 결과에 대한 해석을 혼란스럽게 합니다. 따라서 PHIDIAS 시험은 높은 정상 혈압, 높은 FG(당뇨병 기준치 미만) 및 복부 비만을 가진 개인의 대규모 코호트를 연구할 계획이며, 모두 라이프스타일 변화에 대한 지시를 받았습니다. 그들은 무작위로 이중 맹검으로 위약, ACEI 또는 ARB에 약 3년 동안 배정되어 생활 습관 조언 외에 레닌-안지오텐신 시스템 차단이 당뇨병 발병을 추가로 줄일 수 있는지 여부를 조사합니다. 지금까지 일부 ARB가 인슐린 민감성 조절에 관여하는 PPAR-감마(peroxisome proliferator-activated receptor gamma)의 부분 작용제일 수 있다는 동물 연구에만 근거한 가설입니다(13). 또한, 피험자는 예방 조치가 지속되고 약물 치료에서 살아남는지 여부를 조사하기 위해 무작위 약물 치료를 중단한 후 추가로 6개월 동안 추적 조사를 받게 됩니다.
   3. AIFA와 NHS에 대한 시사점 PHIDIAS의 수행과 결과는 모두 이탈리아 의약품청(AIFA)과 이탈리아 국가보건시스템(NHS) 모두에 긍정적인 영향을 미칠 것으로 예상됩니다. 일반의를 대상으로 하고 심혈관 질환 위험이 높은 개인을 대상으로 하는 PHIDIAS와 같은 임상시험의 수행은 보다 건강한 라이프스타일 측정에 대한 교육을 효과적으로 촉진하고 심혈관 질환 및 당뇨병 예방에 도움이 될 것입니다. 시험 결과는 또한 AIFA와 NHS 모두에 상당한 영향을 미칠 것입니다. 반증될 것이며 당뇨병 예방에 대한 사용이 권장되지 않습니다. 2) ACEI와 ARB가 모두 고혈압 및/또는 당뇨병을 예방하는 것으로 밝혀졌지만 그 효과가 크게 다르지 않거나 ACEI가 ARB보다 더 효과적인 것으로 밝혀지면 다음과 같은 일반 ACEI를 사용합니다. PHIDIAS에서 관리하는 것은 NHS에 대한 상당한 절감과 함께 피험자에게 이점을 나타냅니다. 3) ARB가 ACEI보다 당뇨병 예방에 훨씬 더 효과적인 것으로 밝혀지면 NHS 비용이 일시적으로 증가하고 장기적으로 당뇨병과 고혈압의 발병 감소 또는 지연 및 합병증.
   4. 현재 진행 중인 다른 임상시험과의 차이점 PHIDIAS는 현재 진행 중인 몇 가지 당뇨병 예방 임상시험과 상당히 다릅니다. Ramipril 및 Rosiglitazone 약물을 사용한 당뇨병 감소 평가(DREAM) 시험(14-15) 및 손상된 포도당 내성 결과 연구(NAVIGATOR) 시험의 Nateglinide 및 Valsartan(16)은 당뇨병 예방에만 적용됩니다. 둘 다 ACEI(DREAM) 또는 ARB(NAVIGATOR) 대 항당뇨병제(DREAM의 rosiglitazone, NAVIGATOR의 nateglinide) 대 요인 설계로 위약을 주로 내당능 장애를 기준으로 선택한 개인에게 테스트하려고 합니다. DREAM에서는 모집 대상의 43%가 고혈압이고 35%가 이상지질혈증이며, NAVIGATOR에서는 이전 심혈관 질환 또는 위험 요인이 자격 기준입니다. 따라서 두 연구 모두에서 ACEI 또는 ARB의 가능한 항당뇨병 유발 효과에 대한 조사는 고혈압 및 심혈관 질환에 대한 병용 요법에 의해 어느 정도 혼동될 수 있습니다. 마지막으로 TROPHY 시험(8)은 고혈압 예방(ARB 칸데사르탄에 의한)만을 위해 계획되었으며 레닌-안지오텐신 시스템의 차단에 의한 당뇨병 예방과 마찬가지로 중요한 문제를 탐구하지 않습니다.

2. 연구 목적

   1. 기본 목표. 높은 정상 혈압(SBP 130-139 또는 DBP 85-89 mmHg), FG는 높지만 당뇨병은 없는 범위(100-125 mg/dl), 복부 비만(복부 둘레 >= 102 남성의 경우 cm, 여성의 경우 >= 88 cm), 즉 DM과 HT의 주요 예측 인자인 소위 MS의 특성을 가지고 시험은 레닌-안지오텐신 시스템을 차단하는 제제(ACEI 또는 1) 당뇨병 발병(FG >= 126 mg/dl 또는 항당뇨병 치료의 필요성으로 정의됨) 또는 2) 고혈압 발병(SBP >= 140 또는 DBP > = 90 mmHg, 또는 항고혈압 요법의 필요성) 위약을 추가한 것보다 훨씬 더 큰 정도로.
   2. 보조 목표. 동일한 그룹의 개인에서 이 시험은 또한 1) ACEI와 ARB의 당뇨병 예방 효과가 레닌-안지오텐신 시스템에 대한 차단 메커니즘이 다르기 때문에 유의미한 차이가 있는지 여부와 브래디키닌에 대한 추가 작용 및 각각 두 제제의 PPAR 감마에 대한 2) ACEI와 ARB의 당뇨병 및 고혈압 발병에 대한 효과는 지속적이며 위약으로 활성 약물을 대체한 후 3-6개월 동안 지속됩니다. 명백히, 예방 효과가 실질적으로 지속되는 약물은 이러한 약제의 치료적 역할을 강화할 것이지만, 짧은 기간 후에 효과가 사라지면 마스킹 효과만 암시할 것입니다.

3. 연구 설계

   1. 연구 인구

      1. 포함 기준:

         . 모든 인종 배경의 남성 또는 여성

         • 연령 >= 40세 및 <= 75세
         • SBP>= 130 mmHg 및 < 140 mmHg 또는 DBP >= 85 mmHg 및 < 90 mmHg, 스크리닝 및 무작위 방문의 평균(항고혈압제가 없는 경우)
         • FG >=100mg/dl(5.6mmol/l) 및 < 126mg/dl(7.0mmol/l) 스크리닝과 무작위화 사이(항당뇨병 약물 부재 시)
         • 허리둘레는 남성의 경우 >= 102cm, 여성의 경우 >= 88cm입니다.
      2. 제외 기준(아래 참조).
   2. 등록 절차. 연구 주제는 이탈리아 일반의 협회(SIMG)와 관련된 일반의가 등록합니다. 등록 후보자는 자신의 클리닉에 참석하는 NHS 목록의 피험자 중에서 참여 의사가 식별합니다. 각 의사는 1년 이내에 21명의 피험자를 등록하고 무작위 배정하도록 요청받을 것입니다.

   3. 시험 디자인.

      • 연구 유형. 이것은 고정 용량 개입에 의존하는 반응과의 전향적, 이탈리아, 다기관, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조, 3군, 병렬 그룹 비교입니다.
      • 개입. 6개월 간격으로 무작위 방문 및 후속 방문에서 모든 피험자는 적어도 5%의 체중 감소를 목표로 적절한 식이요법 및 신체 운동에 대한 자세한 서면 지침을 받게 됩니다. 부록 1).

      라이프 스타일 조언 외에도 모든 피험자는 다음 세 가지 맹검 치료 중 하나로 무작위 배정됩니다.

      1. 위약 : Enalapril 위약 1정 및 Losartan 위약 1정, 1일 1회.
      2. ACEI : Enalapril 1정과 Losartan 위약 1정, 1일 1회.
      3. ARB : Losartan 정제 1정 및 Enalapril 위약 정제 1정, 1일 1회. 처음 4주 동안 에날라프릴 10mg과 로자탄 50mg을 사용하고 연구의 나머지 치료 기간 동안 에날라프릴 20mg과 로자탄 100mg을 사용합니다. 이 단계가 끝나면 모든 피험자는 6개월 동안 매일 2개의 위약 정제를 받게 됩니다(철회 단계).

      ACEI 중에서 enalapril은 약 20년 동안 가장 널리 처방된 ACEI이고 현재 제네릭 제제로 시판되고 있으며 당뇨병 발병률이 낮은 것으로 나타난 ACEI 중 하나이기 때문에 선택되었습니다(SOLVD 시험 [17 ]).

      ARB 중에서 losartan은 동물 연구에서 다른 ARB보다 더 큰 정도로 PPAR-감마의 부분적 길항제일 수 있음을 나타내므로 선택될 수 있습니다(18).

      연구의 자세한 흐름도는 부록 2에 있습니다.

   4. 주제 할당. 이중 맹검 치료에 대한 무작위 할당 시 개별 번호가 각 개별 피험자에게 할당되고 임상 기록 양식(CRF)에 기록됩니다. 개인 번호는 연구의 치료 기간 동안 개인이 받게 될 세 가지 치료 계획 중 어느 것을 결정합니다. 적절한 블록을 사용하여 무작위화 센터에서 준비한 컴퓨터 생성 무작위화 목록에 의해 각 피험자는 동일한 확률로 세 치료 그룹 중 하나에 할당됩니다. 각 참여 의사에게 부여된 개별 번호는 오름차순으로 개별 피험자에게 할당됩니다.

   5. 결과 - 기본 결과. 다음의 첫 번째 이벤트까지의 시간:

      1) 치료 단계 동안 임의의 6개월 방문에서 FG>= 126mg/dl의 발생으로 정의되고 1개월 이내에 후속 방문에서 확인되는 새로운 당뇨병; 또는 시험 치료 기간 동안 항당뇨병 치료의 시작.

      2) 치료 단계 중 임의의 6개월 방문에서 SBP>= 140mmHg 또는 DBP>= 90mmHg의 발생으로 정의되고, 1개월 이내에 후속 방문에서 확인되는 새로운 고혈압; 또는 시험 치료 기간 동안 항고혈압 치료의 시작.

      - 이차 결과. 다음의 첫 번째 이벤트까지의 시간(치료 단계 중):

      1. 새로운 당뇨병(위에서 정의한 대로) 또는 새로운 고혈압(위에서 정의한 대로)이 먼저 발생합니다.
      2. 주요 심혈관 사건(심근경색, 뇌졸중, 심혈관계 사망, 심부전, 새로 문서화된 협심증, 혈관재생술) 및 비심혈관 원인에 의한 사망.
      3. 치료 단계 동안 SBP와 DBP의 변화, 그리고 개별적으로 금단 단계 동안.
      4. 치료 단계 및 별도로 철회 단계 동안 공복 혈당의 변화.
      5. 기준선에서 값이 >= 60 ml/min인 피험자에서 60 ml/min보다 낮은 추정 크레아티닌 청소율(Cockroft 및 Gault 공식).

      6. 심각한 부작용.

         최종 6개월 철회 단계 종료 시점의 발생률:

      1) 새로운 당뇨병(위에서 정의한 바와 같음). 2) 새로운 고혈압(위에서 정의한 바와 같음)[치료의 "차폐" 효과 가능성을 테스트하기 위해].

      3) SBP와 DBP의 변형. 4) 공복 혈당의 변화.

   6. 정보 검색.

      • 양식. 모든 관련 정보는 스크리닝 및 무작위 방문과 모든 후속 방문을 위해 CRF에 채워집니다. 필요한 경우 관련 임상 양식에 추가 문서가 첨부됩니다.
      • 신체 검사. 부록 3을 참조하십시오.
   7. 혈압 측정. 부록 4를 참조하십시오.
   8. 임상 실험실 측정. 부록 5를 참조하십시오.
   9. 임상 결과. 부록 6을 참조하십시오.

   엘. 편견과 교란의 확인. 무작위 치료에 대한 순응도는 반환 캡슐을 세어 방문할 때마다 확인되지만, 순응하지 않는 개인과 투약을 중단한 개인도 시험에 계속 참여할 것입니다. 간헐적으로 또는 지속적으로 사용되는 병용 약물을 방문할 때마다 신중하게 검색합니다.

   중. 후속 조치. 그림 1(첨부 2)에 나와 있는 것처럼 후속 방문은 6개월마다(±1) 실시됩니다. 시험(표본 크기 계산 참조)은 이벤트 기반이지만 치료 단계는 약 3년이 될 것으로 예상됩니다.

   N. 후속 조치를 받지 못한 피험자 참여 의사의 NHS 목록에 있는 피험자는 모두 후속 조치에 대한 손실이 최소화될 것으로 예상되며(아마도 5% 미만) 참여 동의를 철회한 피험자로만 구성됩니다. 연구(무작위 약물 복용뿐만 아니라).

   영형. 연구 모니터링 전체 연구, 위원회, 센터 및 참여 실무자에 대한 모니터링은 수석 연구원의 감독 하에 조정 기관의 책임입니다. 참여 단위의 모니터링은 전문 기관의 지원을 받아 지속적으로 전자적으로 수행됩니다.

   피. 샘플 크기 추정치 일차 가설은 위약 치료에 비해 활성 치료(에날라프릴 및 로자탄 치료 그룹의 누적 데이터)에 의해 당뇨병 및 별도로 고혈압의 발생률이 25% 감소할 것이라는 것입니다. 위약 그룹과 적극적으로 치료받은 두 그룹 간의 이러한 차이를 함께 평가하기 위해 양측 1종 오류 5%와 검정력 90%가 허용됩니다. 주요 2차 가설은 두 가지 활성 치료(에날라프릴 대 로자탄) 중 하나가 다른 것보다 당뇨병 발병률을 25-30% 더 감소시킬 것이며 양측 1종 오류는 5%이고 검정력은 70-90이라는 것입니다. %. 높은 정상 BP 피험자(7)의 Framingham 심장 연구 데이터와 TROPHY(8)의 초기 결과에 기초하여, 우리 연구 인구의 고혈압 발병률은 연간 10%에 근접할 것으로 예상할 수 있습니다. 예상되는 당뇨병 발병률의 평가는 이전 연구에서 제공된 변수 데이터로 인해 더 어렵습니다. ACEI와 ARB의 가능한 항당뇨병 유발 작용을 제안한 고혈압 임상시험에서 당뇨병의 연간 발생률은 1.2~4%(3)였지만, 새로운 당뇨병의 예측인자를 탐색한 임상시험에서는 위험이 더 높은 피험자에서 연간 발병률이 더 높았음을 시사합니다. ELSA에서 2.6%, 대사 증후군 환자(19), CAPPP에서 2.7%, 상위 위험 삼분위수(20), LIFE에서 3.4%, 상위 위험 사분위수(21), 2.7% 및 7.2% VALUE, 세 번째 및 네 번째 위험 사분위수(22) DREAM(15)에서 6.2%. 내당능 장애가 있는 피험자에서 당뇨병을 예방하기 위한 중재를 조사하는 최근 3건의 임상시험(아마도 PHIDIAS의 것과 유사할 것입니다. 위험에 대한 다변량 정의가 당뇨병의 발병을 예측하는 데 있어 내당능 테스트보다 우수한 것으로 나타났기 때문에 연간 발생률은 다음과 같습니다. 당뇨병 7.5%(23), 11%(23), 12.7%(24), 3.7-4.8%로 감소 집중적인 라이프스타일 상담을 통해 마지막으로, DREAM 연구(15)는 내당능 장애가 있는 환자의 당뇨병 연간 발생률이 4.5%라는 가설을 기반으로 합니다. 이 증거에 기초하여 우리는 당뇨병의 연간 발생률이 3.5%, 즉 3년 동안 10.5%의 발병률이라는 보수적인 가설을 선택했습니다. 이것은 고혈압에 대해 예상되는 것보다 발생률이 낮기 때문에 샘플 크기는 당뇨병 발생률에서 계산되었습니다. 추적 관찰에 대한 4.8%의 손실을 가정할 때, 2000명의 피험자로 구성된 위약 치료군은 3년 동안 200건의 당뇨병이 발병할 것이며, 각각 2000명의 피험자로 구성된 2개의 적극적인 치료군은 모두 300건의 당뇨병이 발병할 것이라고 가정했습니다. 당뇨병 사례. 이 숫자는 위약 그룹(3년 동안 10%)과 비교하여 2개의 활성 치료 그룹(3년 동안 7.5%)에서 당뇨병 발생률의 25% 감소를 감지하는 데 필요한 5%의 알파와 90%의 검정력을 제공합니다. 2차 가설에 따르면, 각 에날라프릴 또는 로자탄 그룹의 2000명의 대상자는 한 그룹(3년 동안 6.4% 발생률)과 다른 그룹(8.5%)에서 25%(알파 5%, 검정력 72%) 또는 30%의 더 낮은 발생률(3년 동안 6.2 대 8.8)(알파 5%, 검정력 88%), 다시 4.8%의 추적 손실을 가정합니다. 어떤 경우든 연구는 이벤트 중심으로 진행될 것이며 500건의 당뇨병 사례가 관찰될 때까지 계속될 것입니다.

   큐. PHIDIAS 조직은 운영 위원회에 의해 관리되며, 수석 연구원(A.Zanchetti)이 의장을 맡고 7명의 다른 구성원(G. Mancia, B. Trimarco, M. Volpe, E. Agabiti Rosei, C.Cricelli, A. Filippi, G. Corrao). L. Berrino가 의장을 맡고 G. Corrao 및 E. Ambrosioni가 구성한 데이터 모니터링 및 안전 위원회는 효능에 대해 이전에 동의한 보수적 경고 규칙을 사용하여 연구를 모니터링하고 두 가지 중간 분석(당뇨병 누적 사례 180건 및 360건)을 검토할 예정입니다. 그리고 해. 운영위원회(A. ZAnchetti, M. Valentini, F. Gregorini, A. Filippi, E. Romagnoli)가 시험의 일일 관리를 감독합니다. 종점 위원회는 효능 종점(G. Mancia, M. Volpe). 참여 단위는 SIMG와 관련된 일반 의학 의사입니다. SIMG에 따라 SIIA(이탈리아 고혈압 학회)는 참여 단위와 가까운 지역에 위치한 여러 병원 고혈압 센터를 식별하여 참여 의사에게 컨설팅 지원을 제공하고 등록 대상자를 위한 연간 라이프스타일 상담 세션을 제공할 수 있습니다. 전문 기관(Yghea, Bologna, Italy)과 연락하는 조정 기관에 모니터링 부서가 설립됩니다. 통계 부서는 또한 G. Corrao의 감독 하에 조정 기관에 위치하여 무작위 치료, 데이터 수집 및 시험 종료 시 이를 분석할 책임이 있습니다. NHS가 작동할 수 있는 조건을 가능한 한 재현하려는 시도이므로 중앙 집중식 실험실, 구조화된 라이프스타일 지원, 당뇨병 진단을 위한 경구 포도당 내성 테스트는 고려되지 않습니다.

   아르 자형. 타당성 수석 연구원인 Alberto Zanchetti는 항고혈압 치료 및 죽상동맥경화증 치료에 대한 임상시험을 오랫동안 광범위하게 수행한 경험이 있습니다(이력서 참조). 조정 기관의 과학 책임자로서 그는 IRCCS의 Istituto Auxologico Italiano가 연구 수행을 수락하고 연구 프로토콜에 설명된 인적 및 기술 자원의 사용에 동의함을 확인합니다.

   에스. 시기 임상시험은 최종 AIFA 승인 후 약 6개월 후에 시작될 것으로 예상됩니다. 대상자 모집은 1년 안에 완료될 것으로 예상됩니다. 치료 단계는 그 기간이 사건 중심적이지만 평균 3년 동안 지속되고 6개월의 통제된 중단 단계가 뒤따를 것으로 예상됩니다. 채용을 위한 미리 정의된 체크 포인트는 연구 시작으로부터 6, 9, 12개월입니다. DMSC의 중간 분석도 고려됩니다(위 참조). 최종 보고서는 연구 종료 후 1년 이내에 예상됩니다.

   티. 통계 분석 데이터 분석은 무작위 대조 시험에 대한 CONSORT 지침과 치료 의도 원칙에 따라 진행됩니다. 분석은 부록 7에 자세히 설명되어 있습니다. 요약하면, 기본 변수에 대한 요약 통계가 있을 것이며, 1차 및 2차 유효성 변수는 선택된 변수 수에 대해 조정된 Cox 회귀 모델을 사용하여 당뇨병 또는 고혈압 발병 시간으로 분석됩니다.

   유. 윤리적 측면. 시험은 연구 피험자에게 잠재적 위험이 있을 것으로 예상되지 않습니다. 이들은 현재 약물 치료가 지시되지 않는 임상적 특성을 가지고 있으며, 모두 상세한 건강한 생활 습관 상담을 받으면 도움이 될 것입니다. 피험자는 연구에 대한 전체 서면 정보를 받고 정보에 입각한 동의서에 서명합니다. 조정 기관의 윤리 검토 위원회로부터 승인을 얻었으며 참여 의사가 의존하는 NHS 부서의 승인을 받을 것입니다.

4. 신관

   1. 부록 1. 라이프스타일 중재. 무작위 방문 시, 모든 피험자는 다음과 같이 최소 5%의 체중 감소를 목표로 적절한 식이요법 및 신체 운동에 대한 자세한 서면 지침을 받게 됩니다. 에너지 소비량의 10% 미만으로 포화 지방 섭취, 야채, 과일, 올리브 오일의 빈번한 섭취(참고문헌 8 참조); 운동: 일주일에 5일 ​​이상 30분 동안 걷기, 조깅, 수영과 같은 중간 정도의 운동 지침은 매 6개월 방문 시 반복되며, 생활 방식 측정 준수 여부를 확인하고 임상 양식에 주석을 달 것입니다. 모집된 피험자에게는 근처에 위치한 병원 고혈압 센터에서 제공하는 건강한 라이프스타일에 대한 연례 강의 기회도 제공됩니다.
   2. 부록 2. 연구 흐름도

노트:

1.일차 결과 당뇨병(500건)의 누적 시간에 따라 무작위 치료 단계를 연장 또는 단축(및 중단 단계 지연 또는 예상)할 수 있음 2.혈압 또는 당뇨병 결과를 측정할 때마다 추가 확인 방문 3. 개인의 경우 의사의 재량에 따라 추가 방문 일정을 잡을 수 있습니다. 4. 무작위 치료 용량은 모든 피험자에 대해 고정됩니다. 그러나 개별 사례에서 의사는 투약을 중단하기로 결정할 수 있지만(잠시 후 재투여) 치료 의향을 유지하기 위해 피험자는 시험에 유지되어야 합니다.

씨. 부록 3. 신체 검사. 모든 신체 검사는 심혈관 징후 및 증상에 주의를 기울여야 합니다. 1차 신체검사(선별진단 방문) 및 최종 1차 신체검사는 머리, 흉부, 복부, 척추, 심장 및 폐 청진, 피부검사, 체중 및 키 측정, 허리둘레 측정으로 이루어집니다. 둘레. 허리 둘레를 측정하려면 오른쪽 장골능 상단을 찾고 장골능 수준에서 복부 주위의 수평면에 측정 테이프를 놓습니다. 정상적인 만료가 끝날 때 측정하십시오. 후속 방문 시 신체 검사는 심장 및 폐 청진을 포함한 모든 장기 시스템에 대한 간단한 검사와 심혈관 질환의 징후 및 증상에 대한 검사로 구성됩니다. 허리둘레와 체중은 모든 후속 방문에서 측정해야 합니다. 데이터는 임상 보고서 양식의 특정 상자에 기록됩니다.

디. 부록 4. 혈압 측정. 보정된 표준 혈압계 또는 검증된 디지털 장치 및 적절한 크기의 커프를 사용하여 피험자의 팔을 심장 높이에서 지지한 상태에서 혈압을 측정합니다. 수축기 및 이완기 혈압은 Korotkoff 소리의 I 및 V 단계에서 또는 디지털 장치에 의해 표시된 대로 조사자가 기록합니다. 커프는 환자가 몇 분 동안 조용히 앉아 있는 상태에서 초당 2mmHg 이하의 속도로 수축되어야 합니다. 혈압은 1분 간격으로 3회 측정한다. 혈압은 스크리닝 및 무작위 방문 시, 그리고 6개월 간격으로 모든 후속 방문 동안 모든 피험자에서 측정됩니다. 후속 방문에서 SBP>= 140 또는 DBP>=90 mmHg(고혈압에 대한 컷오프) 값이 측정된 경우 1개월 이내에 두 번째 방문에서 이를 확인해야 합니다. 참여 의사가 항고혈압 치료를 결정하면 칼슘 길항제의 사용이 어느 쪽이든 당뇨병 발병을 방해할 가능성이 적습니다.

이자형. 부록 5. 임상 실험실. 혈액학: 헤모글로빈, 헤마토크리트, 적혈구 수, 백혈구 수, 혈소판 수는 무작위화 및 연구 종료 전에 측정됩니다. 생화학: 공복 혈당은 무작위 배정 전과 6개월 간격으로 모든 후속 방문에서 측정됩니다. 공복 중성 지방, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 크레아티닌, 칼륨, AST(SGOT), ALT(SGPT) 및 단백뇨 딥 스틱)은 무작위화 전에 그리고 이후에 매년 간격으로 측정됩니다.

에프. 부록 6. 임상 결과. 사망 및 사망 원인은 사망한 개인이 놓친 첫 번째 방문의 임상 보고서 양식에 기록됩니다. 치명적이지 않은 심혈관 및 신장 사건은 피험자 및 가족 구성원과의 면밀한 조사를 통해 문서화되며 가능한 경우 병원 또는 유사한 문서를 확보하기 위해 모든 노력을 기울일 것입니다.

g. 부록 7.통계 분석. 데이터 분석은 무작위 대조 시험에 대한 CONSORT 지침 및 치료 의도 원칙에 따라 수행됩니다.

1. 그룹 간 비교 인구 통계학적 및 임상적 기준 변수에 대한 요약 통계는 치료 그룹별로 계산되며 치료 그룹 간 비교가 수행됩니다. 분산 모델 분석 또는 비모수 테스트는 연속 변수에 활용되는 반면 Mantel-Haenszel, Cochran-Mantel-Haenszel, 카이제곱 또는 Fisher의 정확 테스트는 표시된 대로 범주형 변수의 그룹 간 비교에 수행됩니다.
2. 1차 유효성 변수의 분석 1차 유효성 변수(시험의 치료 단계 중 당뇨병 발병 시간 및 고혈압 발병 시간)는 다음을 포함하는 Cox 회귀 모델을 사용하여 당뇨병과 고혈압에 대해 별도로 분석됩니다. 치료(위약 대 치료) 및 다음 기준선 공변량: 연령, 성별, 인종, BMI, FG, SBP, DBP. 하위 그룹 분석은 적어도 다음 기준에 따라 수행됩니다: 연령 그룹, 성별, BMI 및 FG 그룹(중앙값 위 및 아래), SBP 및 DBP(중앙값 위 및 아래). 그래픽 방법을 사용하여 비례 위험의 가정을 확인하고 로그 순위 테스트를 사용하여 민감도의 2차 분석을 수행합니다.
3. 2차 효능 변수의 분석 이벤트까지의 시간을 정의할 수 있는 2차 변수는 1차 변수와 동일한 모델을 사용하여 분석됩니다. 사건 발생까지의 시간을 적절하게 계산할 수 없는 2차 유효성 변수(최종 6개월 중단 단계의 끝에서 당뇨병 및 고혈압 발생률)에 대해 1차 변수 분석과 같이 요인을 조정하여 로지스틱 회귀 모델을 활용합니다.