Ambulantní cervikální zrání s perorálně podávaným misoprostolem u diabetiků

Navrhovaná studie je studie jednoho centra. Účastníci studie se budou rekrutovat z vysoce rizikové porodnické diabetické rezidentní kliniky Magella Women's Perinatal Group a Fetal Diagnostics v Millerově dětské nemocnici. Rezidentskou kliniku řídí fakulta z oddělení Mateřské fetální medicíny z Porodnicko-gynekologické kliniky. K účasti ve studii budou osloveni pacienti s diabetem mellitus třídy A1, A2 v termínu, u kterých se obvykle uvažuje o dozrávání děložního hrdla a indukci porodu. Informovaný souhlas získají členové perinatálního výzkumného týmu.

K posouzení účinnosti léčby bude zařazeno sto dvacet osm pacientů. Šedesát čtyři pacientů bude léčeno misoprostolem 50 mcg PO q den po dva dny (1. a 4. den) a šedesát čtyři pacientů bude dostávat placebo (vitamín C) q den po dva dny (1. a 4. den) pro dozrání děložního čípku a indukci porodu.

Výpočty velikosti vzorku byly provedeny za předpokladu, že 50 % neléčených pacientů porodí do 7 dnů od vstupu. S použitím odhadu, že 50% zvýšení tohoto počtu na 75% by bylo klinicky důležité, a za předpokladu chyby typu I 0,05 a chyby typu II 0,2 jsme vypočítali, že je nezbytný vzorek o velikosti 58 pacientů v každé skupině. Test byl jednostranný. Za předpokladu 10% ztráty míry sledování bude v každé skupině zapotřebí šedesát čtyři pacientů.

Bylo stanoveno předem stanovené schéma randomizace pro 128 pacientů a přidělení randomizace bylo umístěno do neprůhledných, zapečetěných obálek. Randomizace byla provedena pomocí počítačem generované tabulky náhodných čísel. Poté, co způsobilí účastníci podepíší informovaný souhlas, lékárna připraví a distribuuje studijní léčivo podle plánu randomizace. Jakmile je pacient randomizován, bude lékárna kontaktována, aby poskytla léky sestře z výzkumného/předporodního testování.

Navrhovaná délka studia jsou dva roky, neboli doba potřebná k zápisu celkem 128 účastníků. Celková doba účasti každého jednotlivce je doba potřebná k dokončení protokolu. Po porodu budou zkontrolovány prenatální a nemocniční diagramy každého účastníka a data budou odebrána.

Ambulantní procedury:

1. Počáteční kompletní anamnéza a fyzikální vyšetření lékaři na klinikách, včetně vyšetření děložního čípku.
2. Pacientky budou odeslány na oddělení předporodních testů, kde podstoupí nezátěžový test a měření indexu plodové vody jako indikátorů fetální pohody.
3. Kandidáti budou osloveni k účasti na studii a bude jim získán informovaný souhlas.
4. Lékárna bude kontaktována za účelem randomizace a poskytnutí studovaných léků.
5. Za podávání studovaného léku (50 mcg misoprostolu nebo placeba) bude odpovědná výzkumná sestra nebo lékař vyškolený v oblasti porodu a porodu.

6. Pacientka bude pozorována v předporodní testovací jednotce po dobu 4 hodin po obdržení studovaného léku.

   1. Adekvátní děložní aktivita bude definována jako >=3 děložní kontrakce (UC) za 10 minut. Nedostatečná děložní aktivita bude definována jako <=2/10 minut. Pokračující adekvátní děložní aktivita bude vyžadovat nepřetržité sledování na porodní a porodní jednotce. Pokud během sledování porodu a porodu dojde k zástavě děložní aktivity a vzor srdeční frekvence plodu zůstane uklidňující, bude pacientka propuštěna domů, aby se vrátila za tři až čtyři dny pro druhou dávku léků nebo oxytocinu, podle potřeby.
   2. Adekvátní cervikální dozrávání: Pokud pacientka po přijetí léku prokáže změnu cervikálního skóre na >6, bude přijata k porodu.
   3. Pokud dojde ke spontánnímu porodu nebo pacientka prokáže hyperstimulaci dělohy, bude přeložena na porodní a porodní jednotku.
7. Pokud po období pozorování zůstane vyšetření srdeční frekvence plodu uklidňující a pacientka neporodí nebo se u ní nevyvine adekvátní kontrakce, bude propuštěna domů.
8. Pokud bude pacientka propuštěna domů, bude instruována, aby se vrátila o 3 nebo 4 dny později (v souladu se standardním protokolem předporodního testování) k přehodnocení druhé dávky studovaného léku.
9. Druhý den, který se shoduje s předporodním testováním, provede výzkumná sestra, rezidentní nebo ošetřující lékař opakované vyšetření děložního čípku. Bude proveden nezátěžový test. Pokud je Bishopovo skóre > 6, bude pacientka přijata k porodu a porodu pro zesílení porodu oxytocinem. Pokud je Bishopovo skóre nižší než toto, Non Stress Test je reaktivní, index plodové vody normální a děložní aktivita je minimální, bude jí podána druhá dávka 50 mcg perorálního misoprostolu. Pozorování v předporodní testovací jednotce bude 4 hodiny. Opět platí, že pokud nedojde k porodu a srdeční frekvence plodu zůstane uklidňující, pacient bude poslán domů znovu s instrukcemi, aby se vrátil o 3-4 dny později, což se shoduje se standardním NST.
10. Sedmého dne ráno (jeden týden po zařazení do studie a podání první dávky perorálního misoprostolu, 39 ½ týdne gestačního věku) bude pacientka přijata na porodní a porodní jednotku, kde podstoupí lůžkové cervikální dozrávání perorálním misoprostolem, popř. indukci nebo augmentaci oxytocinu podle potřeby.
11. Všichni pacienti, kteří jsou propuštěni domů 1. a 4. den, budou instruováni, aby sledovali známky porodu nebo prasklých blan a zhodnotili pohyb plodu, když jsou doma. Budou poučeni, aby se vrátili na pohotovost, pokud se u nich objeví děložní kontrakce každých 5 minut po dobu 1 hodiny, prasknutí blan, silné vaginální krvácení nebo snížená pohyblivost plodu.
12. Všem pacientům zařazeným do tohoto protokolu studie bude poskytnuto 24hodinové nouzové telefonní číslo.
13. Vedení porodu během aktivní fáze porodu na jednotce bude na uvážení vedoucího lékaře.

Přijímací řízení do porodnice:

1. Bude zajištěn intravenózní přístup.
2. Budou vypracovány standardní laboratorní studie, včetně typu a screeningu, kompletního krevního obrazu, glykémie v kapilární krvi.
3. Bude využito kontinuálního externího monitorování plodu a externí tokodynamometrie.
4. Vyšetření děložního čípku provede lékař.

POZNÁMKA: Tyto (1-4) jsou standardní postupy používané u pacientek přijatých k porodu a porodu.

Podání misoprostolu na lůžku:

Ti pacienti, kteří zůstanou s nezralým děložním čípkem a s děložními kontrakcemi méně než 12/hodinu po dokončení 1. a 4. dne ambulantní léčby, budou kandidáty na hospitalizaci misoprostolu v den 7 podle následujícího protokolu.

1. Dávkovací schéma bude následující: 100 mikrogramů misoprostolu podaných perorálně každé 4 hodiny do maximálně 6 dávek. (Léky zajistí lékárna).

   A. Maximální doba zrání děložního čípku bude 24 hodin. Po 24 hodinách misoprostolu, pokud pacientka nezahájila aktivní porod, může indukční proces podle potřeby pokračovat oxytocinem.

   B. Pokračující pravidelná děložní aktivita (3 děložní kontrakce za 10 minut) zabrání opakovanému dávkování.

2. V případě spontánního protržení membrán pacient nedostane žádné další dávky misoprostolu. Oxytocin může být použit k zesílení porodu podle uvážení ošetřujícího lékaře.
3. Pokud se u pacientky rozvine abnormalita děložní kontrakce, jak je definováno níže, lze podle potřeby podat buď terbutalin, 0,25 mg IV nebo SQ nebo intravenózní infuzi MgSO4. Pokud se takové abnormality objeví během podávání oxytocinu, infuze se přeruší a může být použita stejná léčba.
4. Maximální doba pro dozrávání děložního čípku s misoprostolem je 24 hodin, po kterých může bezprostředně následovat adekvátní zkouška oxytocinu, která obvykle nepřesáhne 24 hodin. Žádný pokus o dozrání děložního čípku/indukci v nemocnici tedy nepřekročí 48 hodin.

Indukce/augmentace oxytocinu (podle potřeby):

1) Tito pacienti dostanou infuze oxytocinu podle standardního porodního protokolu v Miller and Children's Hospital.

Výsledky studie:

Primárním měřítkem výsledku bude časový interval od začátku indukce do porodu. Dalšími výslednými ukazateli budou počet požadovaných dávek léků, požadavky na oxytocin a způsob podání. Bude také hodnocen počet pacientek přijatých k porodu a porodu v aktivním porodu, stejně jako intervalové změny v Bishopově skóre po aplikaci léků. Rovněž budou porovnány intrapartální komplikace zahrnující hyperstimulaci dělohy, fetální distres a nadměrné krvácení v době porodu, stejně jako nepříznivé mateřské a neonatální výsledky, např. rozvoj endometritidy nebo přijetí na JIP.

Očekávané výsledky:

Předpokládáme, že přibližně 20 % pacientek po podání misoprostolu vstoupí do aktivní fáze porodu a bude vyžadovat převod do porodu a porod. Očekáváme také, že najdeme významné rozdíly v Bishopových skóre mezi těmito dvěma skupinami ode dne 1 a 4 a najdeme významně kratší časové intervaly od začátku indukce do porodu u těch pacientů, kteří dostávají aktivní látku.