糖尿病患者におけるミソプロストールの経口投与による外来子宮頸部成熟

提案された研究は、単一施設研究です。 研究参加者は、リスクの高い産科糖尿病レジデント クリニック、Magell Women's Perinatal Group、Miller Children's Hospital の Fetal Diagnostics から募集されます。 レジデントクリニックは、産婦人科の母体胎児医学部門の教員によって監督されています。 クラスA1、A2糖尿病の正期産患者は、通常、入院中の子宮頸部成熟および分娩誘発と見なされ、研究への参加を求められます。 インフォームド コンセントは、周産期研究チームのメンバーによって取得されます。

治療の有効性を評価するために、128人の患者が登録されます。 64 人の患者はミソプロストール 50mcg PO q day で 2 日間 (1 日目と 4 日目) 治療され、64 人の患者は 2 日間 (1 日目と 4 日目) プラセボ (ビタミン C) q day を受け取ります。

サンプルサイズの計算は、未治療の患者の 50% が登録後 7 日以内に出産すると仮定して実行されました。 この数が 50% 増加して 75% になると臨床的に重要であるという推定を使用し、タイプ I の誤差を 0.05、タイプ II の誤差を 0.2 と仮定して、各グループに 58 人の患者のサンプルサイズが必要であると計算しました。 テストは一方的なものでした。 追跡率が 10% 低下すると仮定すると、各グループに 64 人の患者が必要になります。

128 人の患者に対する所定の無作為化スケジュールが確立され、無作為化割り当てが不透明な密封された封筒に入れられました。 ランダム化は、コンピューターで生成された乱数テーブルを使用して実行されました。 薬局は、適格な参加者がインフォームドコンセントに署名した後、無作為化スケジュールに従って治験薬を準備および配布します。 患者が無作為化されると、研究/分娩前検査部門の看護師に薬を提供するために薬局に連絡されます。

提案された研究期間は 2 年間、つまり合計 128 人の参加者を登録するのに必要な時間です。 各個人の合計参加時間は、プロトコルを完了するために必要な時間です。 出産後、各参加者の出生前および病院のカルテがレビューされ、データが要約されます。

外来手続き:

1. 子宮頸部の検査を含む、診療所の医師による最初の完全な病歴および身体検査。
2. 患者は分娩前検査ユニットに送られ、胎児の健康状態の指標として非ストレス検査と羊水指数測定を受けます。
3. 候補者は研究への参加を求められ、インフォームドコンセントが得られます。
4. 無作為化および治験薬の提供について薬局に連絡する。
5. 陣痛と分娩の訓練を受けた研究看護師または医師が、研究薬 (50 mcg ミソプロストールまたはプラセボ) の投与を担当します。

6. 患者は、研究薬の受領後4時間、分娩前検査ユニットで観察されます。

   1. 適切な子宮活動は、10 分間に 3 回以上の子宮収縮 (UC) として定義されます。 不適切な子宮活動は、<=2/10 分と定義されます。 適切な子宮活動が継続するためには、分娩ユニットを継続的に観察する必要があります。 陣痛と分娩の観察中に子宮活動が停止し、胎児の心拍数パターンが安定している場合、患者は退院して 3 ～ 4 日後に退院し、必要に応じて薬物またはオキシトシンの 2 回目の投与を受けます。
   2. 適切な子宮頸部の成熟: 投薬を受けた後、患者の子宮頸部スコアが 6 を超える変化を示した場合、出産が許可されます。
   3. 自然分娩が続いた場合、または患者が子宮の過剰刺激を示した場合、彼女は分娩室に移されます。
7. 観察期間の後、胎児の心拍数検査が安心できるままであり、患者が分娩中でないか、適切な収縮パターンを発達させていない場合、彼女は退院します。
8. 退院した場合、患者は 3 日後または 4 日後に (標準的な分娩前検査プロトコルと一致して) 治験薬の 2 回目の投与について再評価するように指示されます。
9. 分娩前検査と一致する2日目に、研究看護師、レジデントまたは主治医によって子宮頸部の再検査が行われます。 ノンストレステストを実施します。 Bishop スコアが 6 を超える場合、患者は陣痛のオキシトシン増強のために陣痛と分娩が許可されます。 Bishop スコアがこれより低く、Non Stress Test が反応し、羊水指数が正常で、子宮の活動が最小限である場合、50 mcg の経口ミソプロストールの 2 回目の投与が行われます。 分娩前検査室での観察は4時間となります。 再び陣痛が起こらず、胎児の心拍数が安定している場合、患者は再び帰宅し、標準 NST に合わせて 3 ～ 4 日後に戻るように指示されます。
10. 7日目の朝（登録から1週間後、経口ミソプロストールの初回投与、在胎週数39½週）、患者は陣痛分娩室に入院し、経口ミソプロストールによる子宮頸管成熟、または必要に応じてオキシトシンの誘導または増強。
11. 1日目と4日目に退院したすべての患者は、分娩の兆候または破水した膜を観察し、自宅にいる間に胎児の動きを評価するように指示されます。 子宮収縮が 1 時間にわたって 5 分ごとに発生する場合、膜の破裂、大量の膣出血、または胎児の動きの減少を経験した場合は、緊急治療室に戻るように指示されます。
12. この研究プロトコルに登録されたすべての患者には、24 時間対応の緊急電話番号が提供されます。
13. ユニットでの陣痛の活動期における労務管理は、主治医の裁量に委ねられます。

労働と出産の入学手続き：

1. 静脈内アクセスが得られます。
2. タイプとスクリーニング、全血球計算、毛細血管血糖を含む標準的な臨床検査が行われます。
3. 継続的な体外胎児モニタリングと体外陣痛測定が利用されます。
4. 子宮頸部の検査は医師によって行われます。

注: これら (1-4) は、陣痛と出産に入院した患者に適用される標準的な手順です。

ミソプロストールの入院患者への投与：

未成熟の子宮頸部が残っており、外来治療の 1 日目と 4 日目の完了後に子宮収縮が 12/時間未満である患者は、以下のプロトコルに従って 7 日目に入院患者としてミソプロストールを投与される候補となります。

1. 投与スケジュールは次のとおりです。100 マイクログラムのミソプロストールを 4 時間ごとに最大 6 回経口投与します。 （お薬は薬局でお渡しします。）

   A. 子宮頸部の成熟期間は最大で 24 時間です。 ミソプロストールの 24 時間後、患者が活発な分娩に入っていない場合は、必要に応じてオキシトシンを使用して導入プロセスを続けることができます。

   B. 継続的な定期的な子宮活動 (10 分間に 3 回の子宮収縮) は、反復投与を妨げます。

2. 膜の自然破裂の場合、患者はミソプロストールのそれ以上の投与を受けません。 オキシトシンは、担当医師の裁量で陣痛を増強するために利用される場合があります。
3. 患者が以下に定義する子宮収縮異常を発症した場合、テルブタリン、0.25 mg IV または SQ または MgSO4 の静脈内注入を必要に応じて投与することができます。 オキシトシンの投与中にそのような異常に遭遇した場合、注入は中止され、同じ治療法が利用される場合があります。
4. ミソプロストールによる子宮頸部成熟の最大期間は 24 時間であり、その後すぐにオキシトシンの適切な試行が行われる場合がありますが、これは通常 24 時間を超えません。 したがって、入院患者の子宮頸部成熟/誘導の試みは48時間を超えません。

オキシトシン誘導/増強 (必要に応じて):

1) これらの患者は、ミラー アンド チルドレンズ ホスピタルで標準的な分娩プロトコルに従ってオキシトシン注入を受けます。

研究成果:

主要な結果の尺度は、導入の開始から分娩までの時間間隔になります。 その他のアウトカム指標は、必要な投薬回数、オキシトシンの必要量、および送達経路です。 分娩を許可された患者の数と、活動的な分娩での分娩も評価され、投薬後のビショップスコアの間隔の変化も評価されます。 また、子宮内膜炎の発症やNICUへの入院など、母体と新生児の有害転帰と同様に、子宮の過剰刺激、胎児仮死、分娩時の過剰出血などの分娩合併症も比較されます。

期待される成果：

ミソプロストールを投与された患者の約 20% が陣痛の活動期に入り、陣痛への移行と分娩が必要になると予想されます。 また、1 日目と 4 日目の 2 つのグループ間で Bishop のスコアに有意差が見られ、活性剤を投与された患者では導入開始から分娩までの時間間隔が大幅に短縮されることが予想されます。