FDG-PET-Stratifikovaný R-DICEP a R-Beam/ASCT pro difuzní velký B-lymfom (PET-Chop)

POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ:

Ačkoli přidání Rituximab anti-CD20 monoklonální protilátkové terapie ke standardní CHOP chemoterapii (R-CHOP) vede k 15-20% zvýšení absolutní míry EFS oproti CHOP samotnému u pacientů s DLBCL, je pravděpodobné, že 40-50 % pacientů s špatná prognóza DLBCL nebude vyléčen R-CHOP. Ukázalo se, že vysokodávková chemoterapie (HDCT) a autologní transplantace kmenových buněk (ASCT) zachránily podstatnou část pacientů s relapsem DLBCL. Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií porovnávajících samotnou standardní dávku chemoterapie (SDCT) s SDCT následovanou HDCT/ASCT jako počáteční léčbou špatné prognózy DLBCL prokázala významný přínos HDCT oproti SDCT z hlediska EFS a OS. Prospektivní studie fáze II v jediném centru byla provedena v Calgary s cílem posoudit proveditelnost, toxicitu a účinnost dvou cyklů HDCT po pouze jednom cyklu indukční terapie CHOP u pacientů mladších 65 let, u kterých byl diagnostikován agresivní histologický lymfom a 2-3 Rizikové faktory Mezinárodního prognostického indexu upraveného podle věku (AAIPI). Studie byla provedena před rozšířeným používáním Rituximabu plus CHOP (R-CHOP). Léčebný protokol zahrnoval jeden cyklus standardní dávky CHOP následovaný jedním cyklem dávkově intenzivního cyklofosfamidu 5,25 g/m2, etoposidu 1,05 g/m2, cisplatiny 105 mg/m2 (DICEP), poté odběru autologních krevních kmenových buněk a následně jednoho cyklu vysoké dávky BCNU 300 mg/m2, etoposidu 800 mg/m2, Ara-C 1600 mg/m2, melfalanu 140 mg/m2 (BEAM) a autologní transplantace kmenových buněk (ASCT) a radioterapie k předchozímu objemu. S mediánem sledování 49 měsíců byla míra 4letého bez příhod (EFS) a celkového přežití (OS) u 55 pacientů zařazených do studie 72 % (95% CI=60–84 %) a 79 % (95 % CI = 69-90 %).

Dva hlavní pokroky v léčbě lymfomů, ke kterým došlo od návrhu naší studie fáze II CHOP-DICEP-BEAM/ASCT, jsou přidání terapie monoklonálními protilátkami proti CD20 Rituximab k chemoterapii (jak je popsáno výše) a použití FDG- Funkční zobrazení PET/hodnocení odezvy. Několik studií uvádí silnou korelaci hodnocení časné odpovědi pomocí FDG-PET s PFS a OS po standardní chemoterapii pro agresivní NHL. V jedné z největších, nejlépe navržených studií byla PET negativita po 2 cyklech RCHOP spojena s vyššími 2letými odhady EFS (82 % vs. 43 %, p < 0,001) a OS (90 % vs. 61 %, p = 0,006). Začlenění rituximabu a HDCT/ASCT řízeného PET do našeho protokolu intenzivní chemoterapie může vést k dalšímu zlepšení EFS a zároveň snížit celkovou potřebu HDCT/ASCT zacílením na pacienty, u kterých selže R-CHOP, včasným hodnocením odpovědi na základě PET.

STUDIJNÍ CÍLE:

1. Zjistit, zda negativní FDG-PET zobrazení po 2 cyklech chemoterapie R-CHOP je schopno identifikovat skupinu pacientů s vynikající prognózou (80 % 3letý EFS) po standardních 6 cyklech samotné chemoterapie R-CHOP.
2. Zjistit, zda skupina pacientů s pozitivním zobrazením FDG-PET po 2 cyklech chemoterapie R-CHOP je schopna dosáhnout vynikajících výsledků (80 % 3letý EFS) po intenzivní chemoterapii pomocí R-DICEP a R-BEAM/ASCT.
3. V multicentrické studii určit, zda je R-DICEP a R-BEAM/ASCT řízený PET proveditelný a spojený s přijatelnou mírou toxicity.

STUDOVAT DESIGN:

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Poskytněte písemný informovaný souhlas
2. Věk 18-65 let

3. Histologická diagnostika difuzního velkobuněčného B-lymfomu včetně:

   1. Difuzní velký B-buňka
   2. Imunoblastická B-buňka
   3. Primární mediastinální difúzní velký B-buňka
   4. Bohaté na T-buňky, difúzní velké B-buňky
   5. Anaplastické velké B-buňky
   6. Difuzní velký B-buňka s oblastmi folikulárního lymfomu ve stejné biopsii
4. Žádné postižení centrálního nervového systému lymfomem
5. Ne více než 1 předchozí cyklus chemoterapie R-CHOP

6. Alespoň 1 nepříznivý faktor mezinárodního prognostického indexu při diagnóze:

   A. Věk > 60 let b. Stav výkonu ECOG 2-4 c. d. zvýšená hladina LDH v séru. Více než 1 extranodální místo postižené lymfomem e. Fáze 3 nebo 4

7. Přiměřená funkce orgánů:

   1. Srdce: LVEF > 45 %
   2. Plicní: FVC, FEV1 a DLCO > 50 % předpovězeno
   3. Renální: kreatinin <120 µmol/l, pokud není způsoben obstrukcí ureteru lymfomem

   4. Játra: ALT, AlkP, Bilirubin <3 x horní hranice normy, pokud není způsobeno obstrukcí žlučových cest lymfomem

      KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

      1. Histologická diagnóza jiná než difuzní velkobuněčný B-lymfom 2. Těhotné nebo kojící ženy 3. Současné užívání jiných protirakovinných terapií 4. Jiné závažné komorbidní onemocnění, které by ohrozilo účast ve studii. 5. Předchozí malignita s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, karcinomu in situ děložního čípku (CIN) nebo prsu nebo malignity léčené před více než 5 lety bez známek recidivy onemocnění od počáteční léčby.

      6. Více než 1 předchozí cyklus rituximabu, cyklofosfamidu nebo doxorubicinu. 7. Předchozí HDCT/ASCT nebo předchozí radioterapie.

      CÍLOVÉ BODY STUDIE

      Hlavní:

      • 3letý EFS pro pacienty, kteří dostávali 6 cyklů R-CHOP (PET-negativní odpověď) a pro pacienty, kteří dostávali RCHOP x2 následovaný R-DICEP a poté R-BEAM/ASCT (PET-pozitivní odpověď)

      Sekundární:

      • Míra kompletní a částečné odezvy

      • Míra odezvy PET/CT po 2 cyklech RCHOP

      • Celkové přežití

      • Bezpečnost (typ, frekvence, závažnost a vztah nežádoucích účinků ke studijní léčbě)

      DÉLKA STUDIE: Tři roky CELKOVÁ VELIKOST VZORKU: 70–80 pacientů

      REŽIM DÁVKOVÁNÍ:

1. Indukce: Standardní chemoterapie R-CHOP q21 dní x 2 cykly

   R-CHOP x 2 cykly po 21 dnech:

   Rituximab 375 mg/m2 IV den 1 Cyklofosfamid 750 mg/m2 IV den 1 Adriamycin 50 mg/m2 IV den 1 Vinkristin 1,4 mg/m2 (max 2 mg) IV den 1 Prednison 100 mg po dny 1-5

2. FDG-PET/CT zobrazení mezi dny 10-15 po cyklu R-CHOP #2.

Místa onemocnění budou hodnocena podle intenzity na základě následující stupnice:

1. Chybí
2. Minimální (nízký stupeň, ale větší než v regionálních lymfatických uzlinách podobné velikosti nebo v okolních intersticiálních tkáních)
3. Nízká (snadno viditelná, ale méně než játra)
4. Střední (srovnatelné s játry)

5. Vysoká (větší než játra)

   Prozatímní skeny po terapii budou považovány za negativní (vykazující příznivou odpověď), pokud ne více než jedno místo vykazuje skóre intenzity vyšší než 3.

   Léčebný protokol bude dán výsledkem prozatímního FDG-PET/CT skenu po 2 cyklech chemoterapie R-CHOP takto:

   1. Pokud je FDG-PET sken negativní: 4 další cykly R-CHOP (celkem 6 cyklů R-CHOP)

   2. Pokud je FDG-PET sken pozitivní: jeden cyklus R-DICEP, pak během 5-8 týdnů podejte R-BEAM a autologní transplantaci krevních kmenových buněk, jak je uvedeno níže:

      3) POUZE pro PET-pozitivní pacienty:

   R-DICEP CHEMOTERAPIE (začněte 3-5 týdnů po dni 1 CHOP #2).

   ½NS+20meq KCL/L IV při 150 ml/h začátek 19:00 den 1, poté snížení na 75 ml/h v 08:00 den 2, pokračujte do dne 5 Rituximab 375 mg/m2 IV den 1 a 8 (den 1 ve středu) Cyklofosfamid 1,75 g/m2 d2,3,4 v 500 ml D5W během 2 hodin Etoposid 350 mg/m2 d2,3,4 v 1 l během 2 hodin denně Cisplatina 35 mg/m2 d2,3,4 v 500 ml N/S +25g mannitol po dobu 2 hodin Mesna 1,75 g/m2 d2,3,4 kontinuální infuzí po dobu 24 hodin G-CSF 300 (<70 kg), 480 (70-100 kg) nebo 600 mcg/d (>100 kg) SC od 15. dne do aferézy dokončeno

   AUTOLOGNÍ ODBĚR KREVNÍCH KMENOVÝCH BUNĚK:

   Aferéza přibližně 20. až 22. den R-DICEP, po ANC>5 x 109/l, zvýšení krevních destiček >50 x109/l a počet CD34 v periferní krvi >20 x106/l (pokud je měření k dispozici). Aferéza bude probíhat podle standardů stanovených v každém studijním centru, dokud nebude odebráno alespoň 3x106 CD34+ buněk/kg (výhodně >5x106 CD34+ buněk/kg).

   R-BEAM + autologní transplantace kmenových buněk (5–8 týdnů po 1. dni R-DICEP)

   Den - 6 Rituximab 375 mg/m2 IV BCNU 300 mg/m2 IV Den -5 až -2 Etoposid 100 mg/m2 IV q12h x 8 dávek Ara-C 200mg/m2 IV q12h x 8 dávek Den -1 Melglan/m2 IV 140m Buněčná infuze Den 14 Rituximab 375 mg/m2 IV