FDG-PET-R-DICEP stratificato e R-Beam/ASCT per linfoma diffuso a grandi cellule B (PET-Chop)

CONTESTO E RAZIONALE:

Sebbene l'aggiunta della terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 con Rituximab alla chemioterapia CHOP standard (R-CHOP) determini un aumento del 15-20% del tasso assoluto di EFS rispetto alla sola CHOP per i pazienti con DLBCL, è probabile che il 40-50% dei pazienti con prognosi sfavorevole DLBCL non sarà curato da R-CHOP. È stato dimostrato che la chemioterapia ad alte dosi (HDCT) e il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) salvano una percentuale sostanziale di pazienti con DLBCL recidivante. Una meta-analisi di studi controllati randomizzati che confrontano la chemioterapia a dose standard (SDCT) da sola con SDCT seguita da HDCT/ASCT come trattamento iniziale per il DLBCL a prognosi infausta ha dimostrato un vantaggio significativo per HDCT rispetto a SDCT in termini di EFS e OS. A Calgary è stato condotto uno studio prospettico di fase II in un singolo centro per valutare la fattibilità, la tossicità e l'efficacia di due cicli di HDCT dopo un solo ciclo di terapia di induzione CHOP per pazienti di età inferiore a 65 anni a cui era stato diagnosticato un linfoma istologico aggressivo e 2-3 Fattori di rischio dell'indice prognostico internazionale aggiustato per età (AAIPI). Lo studio è stato condotto prima dell'uso diffuso di Rituximab più CHOP (R-CHOP). Il protocollo di trattamento prevedeva un ciclo di CHOP a dose standard seguito da un ciclo di ciclofosfamide a dosaggio intensivo 5,25 g/m2, etoposide 1,05 g/m2, cisplatino 105 mg/m2 (DICEP), quindi raccolta di cellule staminali del sangue autologhe, seguito da un ciclo di BCNU ad alte dosi 300 mg/m2, etoposide 800 mg/m2, Ara-C 1600 mg/m2, melfalan 140 mg/m2 (BEAM) e trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT) e radioterapia prima del bulk. Con un follow-up mediano di 49 mesi, i tassi di sopravvivenza libera da eventi (EFS) e globale (OS) a 4 anni per i 55 pazienti arruolati nello studio sono stati del 72% (95% CI=60-84%) e del 79% (95% CI=69-90%), rispettivamente.

I due principali progressi nella gestione del linfoma che si sono verificati dalla progettazione del nostro studio di fase II CHOP-DICEP-BEAM/ASCT sono l'aggiunta della terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 Rituximab alla chemioterapia (come descritto sopra) e l'uso di FDG- Imaging funzionale PET/valutazione della risposta. Diversi studi hanno riportato la forte correlazione della valutazione della risposta precoce utilizzando FDG-PET con PFS e OS dopo chemioterapia standard per NHL aggressivo. In uno degli studi più ampi e meglio progettati, la negatività alla PET dopo 2 cicli di RCHOP è stata associata a stime di EFS a 2 anni più elevate (82% vs 43%, p < 0,001) e OS (90% vs 61%, p = 0,006). L'incorporazione di Rituximab e HDCT/ASCT guidati da PET nel nostro protocollo di chemioterapia intensiva può portare a ulteriori miglioramenti nell'EFS riducendo al contempo la necessità complessiva di HDCT/ASCT mirando a quei pazienti destinati a fallire R-CHOP mediante valutazione precoce della risposta basata su PET.

OBIETTIVI DI STUDIO:

1. Determinare se l'imaging FDG-PET negativo dopo 2 cicli di chemioterapia R-CHOP è in grado di identificare un gruppo di pazienti con prognosi eccellente (80% EFS a 3 anni) dopo 6 cicli standard di sola chemioterapia R-CHOP.
2. Determinare se un gruppo di pazienti con imaging FDG-PET positivo dopo 2 cicli di chemioterapia R-CHOP è in grado di ottenere risultati eccellenti (80% EFS a 3 anni) dopo chemioterapia intensiva con R-DICEP e R-BEAM/ASCT.
3. Determinare se R-DICEP e R-BEAM/ASCT guidati da PET sono fattibili e associati a tassi di tossicità accettabili in uno studio multicentrico.

PROGETTAZIONE DI STUDIO:

CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Fornire il consenso informato scritto
2. Età 18-65 anni

3. Diagnosi istologica di linfoma diffuso a grandi cellule B, tra cui:

   1. Diffusa a grandi cellule B
   2. Cellule B immunoblastiche
   3. Mediastinico primario diffuso a grandi cellule B
   4. Linfociti T ricchi, diffusi a grandi linfociti B
   5. Grande cellula B anaplastica
   6. Diffusa a grandi cellule B con aree di linfoma follicolare nella stessa biopsia
4. Nessun coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma
5. Non più di 1 ciclo precedente di chemioterapia R-CHOP

6. Almeno 1 fattore sfavorevole dell'indice prognostico internazionale alla diagnosi:

   UN. Età > 60 anni b. Performance status ECOG 2-4 c. Livello sierico elevato di LDH d. Più di 1 sede extranodale interessata dal linfoma e. Fase 3 o 4

7. Adeguata funzione degli organi:

   1. Cardiaco: FEVS >45%
   2. Polmonare: FVC, FEV1 e DLCO >50% del predetto
   3. Renale: creatinina <120µmol/L a meno che non sia causata da ostruzione ureterale da linfoma

   4. Fegato: ALT, AlkP, bilirubina <3 x limite superiore della norma a meno che non siano causati da ostruzione delle vie biliari da linfoma

      CRITERI DI ESCLUSIONE:

      1. Diagnosi istologica diversa dal linfoma diffuso a grandi cellule B 2. Donne in gravidanza o in allattamento 3. Uso concomitante di altre terapie antitumorali 4. Altre gravi patologie concomitanti che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio. 5. Precedenti tumori maligni a meno che non siano tumori cutanei non melanoma, carcinoma in situ della cervice (CIN) o della mammella o tumori maligni trattati più di 5 anni prima senza evidenza di malattia ricorrente dal trattamento iniziale.

      6. Più di 1 ciclo precedente di Rituximab, ciclofosfamide o doxorubicina. 7. Precedente HDCT/ASCT o precedente radioterapia.

      ENDPOINT DI STUDIO

      Primario:

      • 3 anni di EFS per i pazienti che ricevono 6 cicli di R-CHOP (risposta PET-negativa) e per i pazienti che ricevono RCHOP x2 seguito da R-DICEP quindi R-BEAM/ASCT (risposta PET-positiva)

      Secondario:

      • Tassi di risposta completa e parziale

      • Tassi di risposta PET/TC dopo RCHOP x 2 cicli

      • Sopravvivenza globale

      • Sicurezza (tipo, frequenza, gravità e relazione tra eventi avversi e trattamento in studio)

      DURATA DELLO STUDIO: Tre anni DIMENSIONE TOTALE DEL CAMPIONE: 70-80 pazienti

      REGIME(I) DI DOSAGGIO:

1. Induzione: chemioterapia R-CHOP standard ogni 21 giorni x 2 cicli

   R-CHOP x 2 cicli ogni 21 giorni:

   Rituximab 375 mg/ m2 IV giorno 1 Ciclofosfamide 750 mg/ m2 IV giorno 1 Adriamicina 50 mg/ m2 IV giorno 1 Vincristina 1,4 mg/ m2 (max 2 mg) IV giorno 1 Prednisone 100 mg PO giorni 1-5

2. Imaging FDG-PET/CT tra i giorni 10-15 dopo il ciclo R-CHOP n.

I siti della malattia saranno valutati per intensità in base alla seguente scala:

1. Assente
2. Minimo (basso grado ma maggiore che nei linfonodi regionali di dimensioni simili o nei tessuti interstiziali circostanti)
3. Basso (facilmente visibile ma meno del fegato)
4. Medio (paragonabile al fegato)

5. Alto (superiore al fegato)

   Le scansioni intermedie post terapia saranno considerate negative (che mostrano una risposta favorevole) se non più di un sito mostra un punteggio di intensità superiore a 3.

   Il protocollo di trattamento sarà dettato dal risultato della scansione FDG-PET/TC ad interim dopo 2 cicli di chemioterapia R-CHOP come segue:

   1. Se scansione FDG-PET negativa: altri 4 cicli R-CHOP (totale 6 cicli R-CHOP)

   2. Se la scansione FDG-PET è positiva: un ciclo di R-DICEP, quindi entro 5-8 settimane somministrare R-BEAM e trapianto autologo di cellule staminali del sangue come descritto di seguito:

      3) SOLO per pazienti PET positivi:

   CHEMIOTERAPIA R-DICEP (iniziare 3-5 settimane dopo il giorno 1 CHOP #2).

   ½NS+20meq KCL/L EV a 150 ml/h iniziare alle 19:00 giorno 1 poi diminuire a 75 ml/h alle 08:00 giorno 2, continuare fino al giorno 5 Rituximab 375 mg/m2 EV giorno 1 e 8 (giorno 1 di mercoledì) Ciclofosfamide 1,75 g/ m2 d2,3,4 in 500 ml D5W in 2 ore Etoposide 350 mg/ m2 d2,3,4 in 1 L in 2 ore al giorno Cisplatino 35 mg/m2 d2,3,4 in 500 ml N/S +25 g mannitolo in 2 ore Mesna 1,75 g/m2 d2,3,4 per infusione continua in 24 ore G-CSF 300 (<70 kg), 480 (70-100 kg) o 600 mcg/d (>100 kg) SC dal giorno 15 fino all'aferesi completato

   PRELIEVO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI DEL SANGUE:

   Aferesi approssimativamente al giorno 20-22 di R-DICEP, dopo ANC>5 x 109/L, aumento delle piastrine >50 x109/L e conta dei CD34 nel sangue periferico >20 x106/L (se la misurazione è disponibile). L'aferesi deve procedere secondo gli standard stabiliti in ciascun centro di studio fino a quando non sono state raccolte almeno 3x106 cellule CD34+/kg (preferibilmente >5x106 cellule CD34+/kg).

   R-BEAM + trapianto di cellule staminali autologhe (5-8 settimane post-d1 R-DICEP)

   Giorno - 6 Rituximab 375 mg/m2 IV BCNU 300 mg/m2 IV Giorno da -5 a -2 Etoposide 100 mg/m2 IV ogni 12 ore x 8 dosi Ara-C 200 mg/m2 IV ogni 12 ore x 8 dosi Giorno -1 Melfalan 140 mg/m2 IV Giorno 0 Stem Infusione cellulare Giorno 14 Rituximab 375 mg/m2 IV